賈昆 郭會月 周冰潔 劉小姣 楊麗

2015年視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病診斷標準臨床應用評估

賈昆 郭會月 周冰潔 劉小姣 楊麗

目的 評估2015年視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorder, NMOSD)診斷標準的臨床應用。方法 回顧性分析作者醫(yī)院2008-3—2016-8收治的605例中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病患者臨床資料，并分別采用2015年NMOSD診斷標準及2006年NMO診斷標準對其進行診斷分析。結(jié)果 共有176例患者符合2015年NMOSD診斷標準，其中108例(61.4%)符合2006年NMO診斷標準。AQP4-IgG陽性患者139例(79.0%)。當假設(shè)該139例患者AQP4-IgG水平未知時，共有91例(65.5%)符合2015年NMOSD診斷標準，而僅有55例(39.6%)滿足2006年NMO診斷標準(P<0.05)。176例患者中有39例同時滿足2006年NMO診斷標準和2015年NMOSD診斷標準且以臨床孤立病灶起病，在疾病早期通過2006年NMO診斷標準尚不能與多發(fā)性硬化相鑒別，但已符合2015年NMOSD診斷標準。在核心癥狀方面，NMOSD患者中以急性脊髓炎(50.6%)和視神經(jīng)炎(31.8%)起病者所占比例最高，其次為最后區(qū)綜合征(5.7%)。結(jié)論 2015年NMOSD診斷標準較2006診斷標準擴大了疾病的診斷范圍，且在AQP4-IgG水平未知的情況下仍具有更高的診斷敏感性，對于疾病早期與多發(fā)性硬化的鑒別中具有重要作用，且更加強調(diào)了疾病的核心癥狀。

脫髓鞘疾?。灰暽窠?jīng)脊髓炎譜系疾?。辉\斷標準；水通道蛋白4抗體

視神經(jīng)脊髓炎(neuromyelitis optica, NMO),又稱Devic病，由Eugène Devic于1894年首次描述。傳統(tǒng)的NMO表現(xiàn)為雙側(cè)視神經(jīng)炎和急性脊髓炎同時或在短時間(發(fā)作間隔≤1個月)內(nèi)相繼發(fā)生的單時相疾病，被認為是多發(fā)性硬化(multiple sclerosis, MS)的一種亞型[1]。2004年NMO患者體內(nèi)水通道蛋白4特異性抗體(aquaporin 4-immunoglobulin G，AQP4-IgG)的發(fā)現(xiàn)確認了NMO是一種不同于MS的獨立疾病[2]。之后大量圍繞該抗體的研究表明，在部分長節(jié)段橫貫性脊髓炎及復發(fā)性視神經(jīng)炎等患者體內(nèi)同樣存在AQP4-IgG，且其臨床表現(xiàn)、影像學特點以及免疫病理機制與NMO十分相似，視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorder, NMOSD)的概念由此被提出[3]。然而，隨著人們對NMOSD認識的逐步深入，現(xiàn)有的NMO診斷標準已不能滿足臨床工作的需要[4]。因此，國際NMO診斷小組(International Panel for NMO Diagnosis，IPND)在查閱大量臨床資料及分析NMOSD患者臨床特點的基礎(chǔ)上，于2015年提出了NMOSD診斷標準。該標準對疾病的診斷提出了更加全面和精確的要求[5]，具有較高的敏感性[6]。但同其他標準一樣，2015年NMOSD標準的診斷效果仍需要長時間的大量臨床研究加以證實。該研究以作者醫(yī)院收治的605例中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病患者為研究對象，分別采用2015年NMOSD診斷標準和2006年NMO診斷標準進行診斷，旨在評估2015年NMOSD診斷標準的臨床應用效果。

1 對象和方法

1.1 研究對象 收集2008-3—2016-8天津醫(yī)科大學總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的605例中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘患者。其中NMOSD 176例，男∶女為1∶5.3，起病平均年齡(42.8±15.5)歲，診斷符合2015年NMOSD診斷標準；MS 91例，男∶女為1∶2.2，起病平均年齡(36.7±11.9)歲；視神經(jīng)炎28例，男∶女為1∶2.5，起病平均年齡(44.8±11.8)歲；長節(jié)段脊髓炎(脊髓病灶≥3個節(jié)段)151例，男∶女為1∶1.8，起病平均年齡(50.1±17.1)歲；短節(jié)段脊髓炎(脊髓病灶<3個節(jié)段)102例，男∶女為1∶1.6，起病平均年齡(45.5±15.8)歲；急性播散性腦脊髓炎23例，男∶女為1∶1.6，起病平均年齡(35.4±16.8)歲；顱內(nèi)孤立脫髓鞘21例，男∶女為1∶1.9，起病平均年齡(41.3±14.6)歲；其他系統(tǒng)疾病所致脫髓鞘13例，男∶女為1∶2.3，起病平均年齡(46.9±13.7)歲，包括白塞氏病 2例，結(jié)締組織病 2例，中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤 3例，副腫瘤綜合征 3例，橋本腦病 2例，脊髓動靜脈畸形 1例。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集：回顧性分析患者的臨床資料，包括性別、年齡、服藥史、疾病首發(fā)部位及目前全部受累病灶、核心臨床表現(xiàn)等。

1.2.2 血清AQP4-IgG水平檢測：血標本采集前6個月患者未接受過大劑量激素沖擊及其他免疫抑制劑治療。于患者發(fā)病急性期清晨空腹抽取靜脈血約5 mL，離心分離血清并于-80℃低溫保存，所有標本同一時間檢測。利用轉(zhuǎn)染人AQP4質(zhì)粒的HEK293細胞通過熒光免疫沉淀法(fluoroimmunoprecipitation assay, FIPA)測定血清AQP4-IgG水平，以FU值在健康對照組均值+3倍標準差以上為陽性判斷標準[7]。采集患者血標本和抗體檢測已取得患者及家屬知情同意，并通過天津醫(yī)科大學總醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2.3 診斷效果分析：分別采用2015年和2006年診斷標準對所有研究對象進行疾病診斷。分析兩種診斷標準在確診患者人數(shù)、AQP4-IgG未知情況下的診斷情況、疾病早期與MS鑒別等方面的差異，同時評估2015年診斷條件下核心癥狀表現(xiàn)情況。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 20.0軟件進行分析，計量資料以均數(shù)±標準差表示，計數(shù)資料采用率表示，率的比較采用χ2檢驗。以P<0.05認為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 診斷效果 符合2015年NMOSD診斷標準的176例患者中，其中AQP4-IgG陽性患者139例(79.0%)，陰性37例(21.0%)；符合2006年NMO診斷標準者108(61.4%)例，其中AQP4-IgG陽性84例，陰性24例。當假設(shè)139例AQP4-IgG陽性患者的AQP4-IgG未知時，91(65.5%)例患者符合2015年診斷標準，而僅有55(39.6%)例患者符合2006年NMO診斷要求(P<0.05)。結(jié)果見圖1。176例患者中有39例同時滿足2006年NMO和2015年NMOSD診斷標準且以臨床孤立病灶起病，其中38例為視神經(jīng)炎(97.4%)，1例(2.6%)為短節(jié)段脊髓炎，均為AQP4-IgG陽性，這些患者在疾病早期尚未滿足2006年診斷標準時，已達到2015年NMOSD診斷要求。

2.2 NMOSD臨床核心癥狀 176例患者中，以急性脊髓炎(50.6%)和視神經(jīng)炎(31.8%)為首發(fā)癥狀起病多見，其次為以≥2個核心癥狀起病(11.9%)，以最后區(qū)綜合征起病者占5.7%，未發(fā)現(xiàn)以腦干綜合征、間腦綜合征以及大腦綜合征起病者。主要臨床表現(xiàn)為急性脊髓炎(94.3%)、視神經(jīng)炎(73.3%)，其次為腦干綜合征(12.5%)、最后區(qū)綜合征(11.9%)、大腦綜合征(8.0%)、間腦綜合征(2.8%)，74.4%的患者出現(xiàn)上述兩組及以上癥狀。

注：NMOSD：視神經(jīng)脊髓炎譜系疾??；NMO：視神經(jīng)脊髓炎；AQP4-IgG：水通道蛋白4抗體 圖1 2015年NMOSD診斷標準和2006年NMO診斷標準的診斷效果比較

3 討論

NMO/NMOSD是一種少見的累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎性脫髓鞘性自身免疫性疾病。本病在亞洲多發(fā)，是導致中青年人嚴重神經(jīng)功能障礙的主要原因之一，早期、準確的診斷及治療對于延緩疾病進展、減輕殘疾程度至關(guān)重要[8]。本研究采用2015年NMOSD診斷標準及2006年診斷標準對作者醫(yī)院近年收治的605例中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病例進行回顧性診斷分析，并同期進行AQP4-IgG的檢測。結(jié)果顯示，共有176例患者符合2015年NMOSD診斷標準，AQP4-IgG陽性率為79.0%，108例患者符合2006年診斷標準且該組患者均滿足2015年診斷要求。在2015年NMOSD診斷條件下68例患者被增加診斷為NMOSD，表明該診斷標準可擴大診斷范圍，使更多的NMOSD患者得到明確的診斷。同時，當假設(shè)患者AQP4-IgG抗體未知時，65.5%(91/139)的患者符合2015年診斷標準，而僅有39.6%(55/139)的患者符合2006年診斷標準，提示在某些無法或不能及時檢測AQP4-IgG的單位和地區(qū)采用2015年NMOSD診斷標準可提高診斷的敏感性。

而從另一方面講，盡管在AQP4-IgG水平未知時，2015年NMOSD診斷標準可對大部分NMOSD患者做出診斷，但AQP4-IgG作為疾病的特異性抗體，其重要作用不容忽視。多數(shù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病患者以單一病灶起病，在疾病早期很難判斷其未來的發(fā)展方向，特別是在NMOSD與MS的鑒別方面；另外，有研究結(jié)果顯示，部分治療MS的藥物會加重NMOSD患者的病情[9]，所以二者的早期鑒別對于改善患者疾病預后具有重要作用，其中AQP4-IgG在鑒別診斷中扮演著關(guān)鍵角色。本研究發(fā)現(xiàn)，176例NMOSD患者中有39例以臨床孤立病灶起病，且均為抗體陽性患者，其中38例為視神經(jīng)炎(97.4%)，1例(2.6%)為短節(jié)段脊髓炎，在疾病早期通過2006年NMO診斷標準無法使其與MS進行鑒別，而當采用2015年NMOSD診斷標準進行診斷時，這些患者可被診斷為NMOSD，這為疾病的早期鑒別及盡早啟動NMOSD相關(guān)治療提供了幫助。

2015年NMOSD診斷標準強調(diào)了疾病的六大核心癥狀。本研究結(jié)果表明，急性脊髓炎在NMOSD患者起病及病程中出現(xiàn)的比例最高，分別為50.6%和94.3%，次之為視神經(jīng)炎(31.8%，73.3%)，這與既往研究結(jié)果相一致[10]。少數(shù)患者以最后區(qū)癥狀首發(fā)，而急性間腦綜合征和大腦綜合征主要在疾病發(fā)展到一定程度時出現(xiàn)。值得注意的是，并不是所有NMOSD患者臨床表現(xiàn)均局限于上述6種癥狀，少數(shù)患者可有腦積水表現(xiàn)[11]，推測原因可能與AQP4損傷有關(guān)。此外，亦有關(guān)于AQP4-IgG陽性的圓錐損傷患者出現(xiàn)神經(jīng)根受累表現(xiàn)的報道[12]。

總之，對于NMOSD的早期、準確診斷仍面臨挑戰(zhàn)，2015年IPND提出的NMOSD診斷標準較2006年NMO診斷標準具有更高的敏感性、特異性和準確性，有利于NMOSD的早期診斷，但其在擴大診斷范圍的同時，是否會將類似NMOSD樣起病的疾病納入其中，是否存在過度診斷的問題，仍需要更多的臨床資料分析及循證醫(yī)學證據(jù)來檢驗和證明。

[1]Jarius S, Wildemann B. The history of neuromyelitis optica[J]. J Neuroinflammation, 2013,10(1):1-12.

[2]Lennon VA, Wingerchuk DM, Kryzer TJ, et al. A serum autoantibody marker of neuromyelitis optica: distinction from multiple sclerosis[J]. Lancet, 2004,364(9451):2106-2112.

[3]Wingerchuk DM, Lennon VA, Lucchinetti CF, et al. The spectrum of neuromyelitis optica[J]. Lancet Neurol, 2007,6(9):805-815.

[4]Blum S, Wilson B, Prain K, et al. Aquaporin-4 antibody-positive cases beyond current diagnostic criteria for NMO spectrum disorders[J]. Neurology, 2014,82(4):372.

[5]Wingerchuk DM, Banwell B, Bennett JL, et al. International consensus diagnostic criteria for neuromyelitis optica spectrum disorders[J]. Neurology, 2015,85(2):177-189.

[6]Hyun JW, Jeong IH, Joung A, et al. Evaluation of the 2015 diagnostic criteria for neuromyelitis optica spectrum disorder[J]. Neurology, 2016,86(19):1772-1779.

[7]Wang J, Li X, Zhang DQ, et al. Quantitative analysis of aquaporin-4 antibody in longitudinally extensive transverse myelitis[J]. J Neuroimmunol, 2015,278:26-29.

[8]Nandhagopal R, Al-Asmi A, Gujjar AR. Neuromyelitis optica: an overview[J]. Postgrad Med J, 2010,86(1013):153-159.

[9]Kitley J, Evangelou N, Kuker W, et al. Catastrophic brain relapse in seronegative NMO after a single dose of natalizumab[J]. J Neurol Sci, 2014,339(1-2):223-225.

[10]Rosales D, Kister I. Common and rare manifestations of neuromyelitis optica spectrum disorder[J]. Curr Allergy Asthma Rep, 2016,16(6):42.

[11]Clardy SL, Lucchinetti CF, Krecke KN, et al. Hydrocephalus in neuromyelitis optica[J]. Neurology, 2014,82(20):1841-1843..

[12]Takai Y, Misu T, Nakashima I, et al. Two cases of lumbosacral myeloradiculitis with anti-aquaporin-4 antibody[J]. Neurology, 2012,79(17):1826-1828.

(本文編輯：時秋寬)

Clinical application evaluation of the 2015 diagnostic criteria for neuromyelitis optica spectrum disorder

JIAKun,GUOHuiyue,ZHOUBingjie,LIUXiaojiao,YANGLi*.

*DepartmentofNeurologyandTianjinNeurologicalInstitute,TianjinMedicalUniversityGeneralHospital,Tianjin300052,China

Corresponding author：YANG Li,Email: yangli2001@tmu.edu.cn

Objective To evaluate the clinical application of the 2015 diagnostic criteria for neuromyelitis optica spectrum disorder(NMOSD). Methods A retrospective analysis of the clinical data was performed in 605 cases with central nervous system demyelinating diseases in our hospital from March 2008 to August 2016. The 2015 NMOSD diagnostic criteria and 2006 NMO criteria were used respectively to analyze the cases.Results A total of 176 patients fulfilled the diagnostic criteria of 2015 criteria and 108 patients(61.4%)met the 2006 NMO criteria. AQP4-IgG positive patients were 139(79.0%). And when we assumed an unknown AQP4-IgG status of these cases, 91(65.5%) patients were diagnosed with NMOSD by 2015 diagnostic criteria, but only 55(39.6%) patents met the 2006 diagnostic criteria(P<0.05).In addition, 39 of 176 patients were diagnosed with NMOSD by 2015 criteria,before distinguished from multiple sclerosis using 2006 diagnostic criteria in the early stages of disease.In terms of the core clinical characteristics of all patients with NMOSD, acute myelitis(50.6%) and optic neuritis(31.8%) were the most common initial clinical manifestation, followed by area postrema syndrome(5.7%).Conclusions The 2015 diagnostic criteria for NMOSD extended the diagnostic scope of the spectrum disorder and had more sensitive effect of diagnosis even in patients without AQP4-IgG result, compared with the 2006 criteria. Furthermore, the criteria had considerable effect for early identification of disease and emphasized the core clinical characteristics clearly.

demyelinating diseases；neuromyelitis optica spectrum disorder;diagnostic criteria;aquaporin 4-IgG

10.3969/j.issn.1006-2963.2017.03.001

300052天津醫(yī)科大學總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 天津市神經(jīng)病學研究所

楊麗，Email: yangli2001@tmu.edu.cn

R744.5

A

1006-2963(2017)03-0153-04

2016-09-29)