王蘇

[摘要]目的 研究依達(dá)拉奉治療早、晚期帕金森?。≒D）的臨床效果。方法 選擇2015年4月～2016年4月在我院治療的36例PD患者，將患者按病程分為早期PD組（≤3.5年）和晚期PD組（≥4年）。在常規(guī)PD治療的基礎(chǔ)上，給予依達(dá)拉奉30 mg，加入250 ml 0.9%氯化鈉溶液中靜脈滴注，2次/d，連續(xù)應(yīng)用2周。應(yīng)用PD統(tǒng)一評(píng)分量表（UPDRS）評(píng)價(jià)治療效果，并觀察不良反應(yīng)發(fā)生情況，同時(shí)檢測(cè)與比較兩組治療前后的血清Aβ1-42、BDNF。結(jié)果 治療后，早期PD組在日常生活活動(dòng)，精神活動(dòng)、行為和精神，運(yùn)動(dòng)檢查三個(gè)方面的UPDRS評(píng)分均較治療前顯著降低（P<0.05）；晚期PD組治療前后上述指標(biāo)評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。早期PD組治療后的血清Aβ1-42、BDNF則高于晚期PD組（P<0.05）。36例患者中，有3例（8.33%）出現(xiàn)肝功能異常、皮疹等不良反應(yīng)，但均較輕微，對(duì)癥治療后恢復(fù)正常。結(jié)論 依達(dá)拉奉對(duì)改善早期PD患者的病情具有明顯效果，但對(duì)晚期PD的效果不明顯。

[關(guān)鍵詞] 依達(dá)拉奉；帕金森??；療效

[中圖分類號(hào)] R742.5 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2016）12（a）-0130-03

Curative effect observation of Edaravone in Parkinson disease

WANG Su

Department of the First Internal Medicine，General Hospital of Armed Police Frontier Forces in Shenzhen City of Guangdong Province，Shenzhen 518029，China

[Abstract]Objective To study the clinical effect of Edaravone treating Parkinson disease （PD） of early and late stage.Methods 36 patients with treated by our hospital from April 2015 to April 2016 were selected，and they were divided into PD of early stage group （≤3.5 years） and PD of late stage group （≥4 years）.Patients were treated by Edaravone of 30 mg added into 250 ml of 0.9% sodium chloride solution to intravenously drip for 2 times every day on the basis of the routine PD treatment，and drugs were used for 2 weeks.The unified rating scale of PD （UPDRS） was used to evaluate the curative effect after treatment，incidence of complications was observed，and serum Aβ1-42 and BDNF between two groups before and after treatment were detected and compared.Results After treatment，mental activity，behavior and mind，daily living activity and motor examination of the UPDRS score in PD of early stage group were significantly decreased compared with before treatment （P<0.05），while there was no significant differences of above-mentioned indexes in PD of late stage group before and after treatment （P>0.05）.The serum Aβ1-42 and BDNF of PD of early stage group after treatment were higher than those of PD of late stage group （P<0.05）.In 36 cases，3 cases （8.33%） had abnormal liver function，rash and other adverse reactions，but all were mild，and recovered to normal after symptomatic treatment.Conclusion Edaravone has obvious effect to improve the condition of patients with PD in early stage，but the effect is not obvious in patients with PD in late stage.

[Key words]Edaravone；Parkinson disease；Curative effiect

帕金森?。≒arkinson disease，PD）多在60歲以后發(fā)病，臨床表現(xiàn)為動(dòng)作緩慢，身體柔軟性差，手腳等部位震顫，是老年人群中位居第四的神經(jīng)變性性疾病，在65歲以上人群中的患病率為1%，50%～80%的PD起病隱襲。PD的發(fā)病機(jī)制目前仍不清楚，可能認(rèn)為是年齡老化、環(huán)境因素、家族遺傳性、遺傳易感性等多種因素綜合作用的結(jié)果。PD目前較公認(rèn)的學(xué)說為“多巴胺學(xué)說”和“氧化應(yīng)激說”[1]。依達(dá)拉奉是一種腦保護(hù)劑（自由基清除劑），抑制脂質(zhì)過氧化，從而抑制腦細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞的氧化損傷[2]。臨床適應(yīng)證是用于改善急性腦梗死患者的神經(jīng)癥狀、日常生活活動(dòng)能力和功能障礙。本研究觀察依達(dá)拉奉治療早、晚期PD的臨床效果及不良反應(yīng)發(fā)生情況，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選擇2015年4月～2016年4月在我院就診的PD患者36例，按病程分為早期PD組（≤3.5年）和晚期PD組（≥4年）。早期PD組20例，其中男12例，女8例；年齡56～76歲，平均（63.5±6.5）歲；平均病程（1.8±1.1）年；PD癥狀嚴(yán)重程度H-Y分級(jí)為1～2級(jí)。晚期PD組16例，其中男8例，女8例；年齡57～78歲，平均（65.5±5.5）歲；平均病程（5.8±3.8）年；PD癥狀嚴(yán)重程度H-Y分級(jí)為4～5級(jí)。兩組患者在年齡、性別等方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2方法

1.2.1治療方法 所有患者在常規(guī)口服美多芭（通用名：多巴絲肼片，上海羅氏制藥有限公司；規(guī)格：0.25 g×40片；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H10930198）、苯海索（湖南中南制藥有限責(zé)任公司；規(guī)格：2 mg×100片；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H43021062）的基礎(chǔ)上，給予依達(dá)拉奉（吉林省博大制藥有限責(zé)任公司；規(guī)格：10 ml∶15 mg；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20070051）30 mg加入250 ml 0.9%氯化鈉溶液中靜脈滴注，2次/d，連用2周。

1.2.2檢測(cè)方法 檢測(cè)與比較兩組治療前后的血清Aβ1-42及BDNF，主要為采集患者的空腹外周靜脈血，離心后將血清采用ELISA進(jìn)行檢測(cè)。

1.3療效評(píng)價(jià)

在治療前及治療后14、30、90 d的早晨用藥前分別用PD統(tǒng)一評(píng)分量表（united Parkinson disease rate scale，UPDRS）進(jìn)行評(píng)分，用藥后觀察藥物的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)采用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組治療前后UPDRS評(píng)分的比較

治療后，早期PD組在精神活動(dòng)、行為和精神，日常生活活動(dòng)，運(yùn)動(dòng)檢查三方面的UPDRS評(píng)分均較治療前顯著降低（P<0.05）；晚期PD組上述指標(biāo)評(píng)分治療前后比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表1）。

2.2兩組治療前后疾病相關(guān)血清指標(biāo)的比較

治療前，兩組患者的血清Aβ1-42及BDNF比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。早期PD組治療后的血清Aβ1-42及BDNF則高于晚期PD組（P<0.05）（表2）。

2.3不良反應(yīng)發(fā)生情況

36例患者中，有3例（8.33%）出現(xiàn)肝功能異常、皮疹等不良反應(yīng)，但均較輕微，經(jīng)對(duì)癥治療后恢復(fù)正常。未見其他嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

3討論

目前，多巴制劑仍是臨床上治療PD的常用藥物，但多巴制劑在體內(nèi)代謝過程中可引起身體多種不良反應(yīng)，如胸痛、心悸、心律失常（尤其用大劑量）、呼吸困難、全身軟弱無力感等。長(zhǎng)期應(yīng)用大劑量或小劑量用于外周血管病患者，出現(xiàn)的反應(yīng)有手足疼痛或手足發(fā)涼；外周血管長(zhǎng)時(shí)期收縮，可能導(dǎo)致局部壞死或壞疽；過量時(shí)可出現(xiàn)血壓升高，因此，尋找有效的神經(jīng)保護(hù)性治療方案成為目前的研究熱點(diǎn)[3]。

黑質(zhì)紋狀體通路多巴胺（DA）能神經(jīng)元的進(jìn)行性變性是PD的最顯著特征?！把趸瘧?yīng)激說”解釋了黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性的原因：PD患者DA氧化代謝過程中產(chǎn)生的大量過氧化氫和超氧陰離子在黑質(zhì)部位Fe2+催化下，進(jìn)一步生成毒性更大的羥自由基，而此時(shí)黑質(zhì)線粒體中的抗氧化物（如谷胱甘肽）消失，清除自由基的能力大大下降，自由基通過氧化神經(jīng)膜類脂、破壞DA神經(jīng)元膜功能或直接破壞細(xì)胞DNA，最終導(dǎo)致神經(jīng)元變性[4]。

α-synuclein、Parkin、PARK3等基因變異通過影響蛋白質(zhì)的聚集、降解等導(dǎo)致家族性PD的發(fā)生，變異型α-synuclein可能通過影響溶酶體膜上的相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，導(dǎo)致α-synuclein降解障礙而致病。1997年，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的學(xué)者們?cè)谘芯恳獯罄c希臘出現(xiàn)家族遺傳性PD的患者的α-synuclein蛋白質(zhì)基因中，找到一種自體顯性基因突變。α-synuclein 基因制造的蛋白質(zhì)只含有144個(gè)與細(xì)胞間信號(hào)溝通有關(guān)的氨基酸。果蠅、線蟲與小鼠等的相關(guān)研究顯示，如果有較高的α-synuclein突變，突變的α-synuclein無法正常折疊，而是堆積在路易體，造成DA細(xì)胞退化與運(yùn)動(dòng)缺失。突變的α-synuclein也會(huì)抑制泛素-蛋白分解體系統(tǒng)，因而不會(huì)被蛋白分解體分解[5-6]。

Parkin基因所產(chǎn)生的蛋白質(zhì)稱為帕金蛋白，Parkin基因在遺傳性和散發(fā)性PD發(fā)病中均起重要作用，它參與Lewy體的形成，抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，介導(dǎo)泛素蛋白酶體降解，從而發(fā)揮對(duì)神經(jīng)的保護(hù)作用。在某些Parkin 突變的PD患者，并沒有發(fā)現(xiàn)黑質(zhì)神經(jīng)元有Lewy體，提示除非泛素接到蛋白質(zhì)的過程正常運(yùn)作，蛋白質(zhì)可能不會(huì)聚在一起，有害蛋白質(zhì)沒有聚集在Lewy體時(shí)，會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[7-8]。

雖然迄今還不能治愈PD，但PD臨床治療手段主要包括3個(gè)方面：對(duì)癥治療即改善臨床癥狀和延緩疾病進(jìn)展；神經(jīng)保護(hù)治療即改善疾病自然病程，防止疾病進(jìn)一步發(fā)展；神經(jīng)修復(fù)治療即恢復(fù)腦內(nèi)已經(jīng)變性的神經(jīng)元（基因治療）[9-11]。PD的治療是一項(xiàng)微調(diào)抗PD藥物劑量的過程，要做到：明確診斷；選擇合適的時(shí)間開始治療；合理選擇藥物治療；治療方案應(yīng)個(gè)體化。有資料指出，所有抗PD藥物均采用劑量滴定法加量以避免藥物近期副作用的發(fā)生；當(dāng)達(dá)到顯效后以此劑量維持尚佳的功能狀態(tài)或較滿意的生活質(zhì)量，做到細(xì)水長(zhǎng)流；盡量維持藥物的長(zhǎng)久作用，維持DA能持續(xù)刺激的理論[12-14]。

依達(dá)拉奉可清除自由基，抑制脂質(zhì)過氧化，從而抑制腦細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞的氧化損傷。本研究結(jié)果顯示，應(yīng)用依達(dá)拉奉后，早期PD組在精神活動(dòng)、行為和精神，日常生活活動(dòng)，運(yùn)動(dòng)檢查三方面的UPDRS評(píng)分均較治療前顯著降低（P<0.05）；晚期PD組上述指標(biāo)評(píng)分治療前后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。同時(shí)可明顯提高患者的Aβ1-42及BDNF，說明其對(duì)于神經(jīng)元的修復(fù)及代謝有積極的改善作用。依達(dá)拉奉改善早期PD患者病情的具體機(jī)制可能與下列因素有關(guān)：依達(dá)拉奉能發(fā)揮其自由基清除劑的作用，抑制細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化，保護(hù)膠質(zhì)細(xì)胞；增加腦血流量，抑制誘導(dǎo)型一氧化氮酶的表達(dá)；通過Bax/Bcl-2依賴的途徑抑制細(xì)胞凋亡[15]。

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