林志娟+駱宜茗

[摘要]目的 探討小劑量沙利度胺聯(lián)合VED化療方案治療老年初發(fā)多發(fā)性骨髓瘤的臨床效果。方法 選取2011年7月～2016年6月我院收治的82例老年初發(fā)多發(fā)性骨髓瘤患者作為研究對(duì)象，隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，各41例。對(duì)照組采用標(biāo)準(zhǔn)VED方案實(shí)施化療，試驗(yàn)組采用小劑量沙利度胺聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)劑量VED化療方案治療，比較兩組的治療總有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率以及治療后的Karnofsky評(píng)分、血紅蛋白指數(shù)、骨髓漿細(xì)胞數(shù)、血M蛋白情況。結(jié)果 試驗(yàn)組的總有效率為85.37%，顯著高于對(duì)照組的63.41%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。試驗(yàn)組治療后的骨髓漿細(xì)胞數(shù)量和血清M蛋白顯著低于對(duì)照組，Karnofsky分?jǐn)?shù)和血紅蛋白顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。試驗(yàn)組的便秘和輕度嗜睡發(fā)生率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；其余的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。經(jīng)治療后，患者的輕度嗜睡與便秘癥狀得到顯著緩解，未對(duì)治療造成影響。結(jié)論 對(duì)于老年初治多發(fā)性骨髓瘤患者，使用小劑量沙利度胺聯(lián)合化療方案的治療方案安全有效，患者耐受性佳，具有很好的臨床可行性，值得進(jìn)一步推廣應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞]多發(fā)性骨髓瘤；藥物治療；化療；沙利度胺；效果比較

[中圖分類(lèi)號(hào)] R738.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2016）12（c）-0063-04

Clinical effect of low dose Thalidomide combined with VED chemotherapy in the treatment of elderly patients with newly diagnosed multiple myeloma

LIN Zhi-juan LUO Yi-ming

Department of Hematology，the First Affiliated Hospital of Xiamen University，Xiamen 361003，China

[Abstract]Objective To explore the clinical effect of low dose Thalidomide combined with VED chemotherapy in the treatment of elderly patients with newly diagnosed multiple myeloma.Methods 82 elderly patients with newly multiple myeloma in our hospital from July 2011 to June 2016 were selected and randomly divided into the experimental group and the control group，41 cases in each group.The control group was treated with standard VED regimen chemotherapy，the experimental group was treated with low-dose Thalidomide combined with standard dose chemotherapy of VED.The total effective rate，the incidence rate of adverse reaction，Karnofsky score after treatment，hemoglobin index，bone marrow plasma cell count，and serum M protein were compared between the two groups.Results The total effective rate of the experimental group was 85.37%，which was higher than 63.41% of the control group，with significant difference （P<0.05）.The number of bone marrow plasma cells and serum M protein after treatment in the experimental group was lower than that in the control group，the Karnofsky score and hemoglobin after treatment in the experimental group was higher than that in the control group，with significant difference （P<0.05）.The incidence rate of constipation and mild sleepiness in the experimental group was higher than that in the control group，with significant difference （P<0.05）.There was no significant difference in the incidence rate of the rest adverse reactions between the two groups （P>0.05）.After treatment，the patient′s symptoms of mild sleepiness and constipation were significantly alleviated，which did not affect the treatment.Conclusion For elderly patients with newly diagnosed multiple myeloma，the application of low dose Thalidomide combined with chemotherapy is safe and effective，were well tolerated，with good clinical feasibility，it is worthy of further promotion and application.

[Key words]Multiple myeloma；Drug therapy；Chemotherapy；Thalidomide；Effect comparison

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）為常見(jiàn)的漿細(xì)胞異常增生惡性腫瘤。在20世紀(jì)60年代，臨床上使用環(huán)磷酰胺以及美法侖等藥物治療MM，取得了相對(duì)顯著的效果。隨著我國(guó)醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)展，聯(lián)合化療術(shù)最大程度地延長(zhǎng)了MM患者的生存期間，但值得說(shuō)明的是，此法難以達(dá)到完全治愈的效果。沙利度胺在治療MM方面與化學(xué)治療機(jī)制不同，其在治療該疾病方面有一定效果。對(duì)于MM患者，使用小劑量沙利度胺聯(lián)合VED化療方案加以治療，可取得滿意效果。為了證實(shí)該理論的公允性，結(jié)合實(shí)際情況，本研究選擇我院收治的老年初治MM患者作為研究對(duì)象，聯(lián)合使用沙利度胺進(jìn)行治療，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2011年7月～2016年6月我院收治的82例老年初治MM患者作為研究對(duì)象，均符合中國(guó)MM診治指南（2015年修訂）的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。采用SEBIA HYDRASYS PN1210電泳儀行行免疫蛋白電泳明確骨髓瘤分型檢查，對(duì)MM患者進(jìn)行分型分類(lèi)，其中IgG型52例，IgA型24例，輕鏈型6例。通過(guò)Durie-Salmon分期將入選患者進(jìn)行臨床分期，其中ⅡA期8例，ⅡB期7例，ⅢA期53例，ⅢB期14例。

將入選患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組與對(duì)照組，各41例。對(duì)照組中，男性25例，女性16例；年齡為65.4～75.6歲，平均（67.9±3.8）歲；化療中位數(shù)療程為5.2次。觀察組中，男性23例，女性18例；年齡為67.2～76.3歲，平均（68.2±3.9）歲；化療中位數(shù)療程為5.3次。兩組的性別、臨床分期、接受化療療程數(shù)、M蛋白分型等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。所有入選患者均自愿接受檢查并簽署知情同意書(shū)。

1.2方法

兩組均使用巴德普通型號(hào)4FR的PICC導(dǎo)管完成靜脈注射。對(duì)照組采用標(biāo)準(zhǔn)VED化療方案，具體為：1～4 d靜脈滴注表阿霉素（浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H19990280），15 mg/（m2·d）；1～4 d靜脈注射長(zhǎng)春地辛（揚(yáng)州制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20045184），1 mg/d；在1～4、9～12 以及17～20 d口服地塞米松（蚌埠泰格藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H34021988），40 mg/d。以此為基準(zhǔn)，試驗(yàn)組加用沙利度胺（常州制藥廠有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H32026129）進(jìn)行治療，初始劑量為50 mg/d，在此之后每周增加50 mg，依照患者的疾病情況，最大劑量為150～200 mg/d，持續(xù)服用3～6個(gè)月。試驗(yàn)組同時(shí)口服拜阿司匹林100 mg，1次/d，以預(yù)防血栓風(fēng)險(xiǎn)。所有入選患者均將28 d視為1個(gè)療程，連續(xù)治療至少3個(gè)療程，治療結(jié)束時(shí)評(píng)價(jià)治療效果及整個(gè)治療過(guò)程中發(fā)生的所有不良反應(yīng)。

1.3觀察指標(biāo)

①記錄兩組的臨床治療效果。②比較兩組治療后的Karnofsky評(píng)分（其用于評(píng)價(jià)患者活動(dòng)狀態(tài)情況，若Karnofsky評(píng)分<40分，則證實(shí)不能耐受化療，分?jǐn)?shù)越高，說(shuō)明患者耐受化療程度越高）、血紅蛋白指數(shù)、骨髓漿細(xì)胞數(shù)（采用顯微鏡OLYMPUS CX31，在顯微鏡下明確骨髓漿細(xì)胞數(shù)目）、血M蛋白水平。③記錄兩組的不良反應(yīng)情況。

1.4療效判定標(biāo)準(zhǔn)

依照中國(guó)MM診治指南（2015年修訂）制訂的關(guān)于MM臨床治療標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)患者的臨床治療效果進(jìn)行評(píng)價(jià)[1]，詳細(xì)分為完全緩解（CR）[包括嚴(yán)格意義的CR（sCR）]、免疫表型CR（ICR）、分子學(xué)CR（MCR）、非常好的部分緩解（VGPR）、部分緩解（PR）、微小緩解（MR）、病情穩(wěn)定（SD）與疾病進(jìn)展（PD）。由于微小緩解患者的標(biāo)準(zhǔn)包含在病情穩(wěn)定標(biāo)準(zhǔn)中，故本研究將患者的臨床治療效果分為CR、VGPR、PR、SD及PD。定義本研究的臨床有效率（ORR）為（CR+VGPR+PR）/小組人數(shù)×100.00%。

不良反應(yīng)情況依照WHO抗癌藥物副作用情況，加以全面判定。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料以x±s表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組臨床治療效果的比較

試驗(yàn)組的總有效率為85.37%，顯著高于對(duì)照組的63.41%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表1）。

2.2兩組治療后相關(guān)指標(biāo)的比較

試驗(yàn)組治療后的骨髓漿細(xì)胞數(shù)量和血清M蛋白顯著低于對(duì)照組，Karnofsky分?jǐn)?shù)和血紅蛋白顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表2）。

2.3兩組不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

試驗(yàn)組的便秘和輕度嗜睡發(fā)生率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。其余的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表3）。經(jīng)治療后，患者的輕度嗜睡與便秘癥狀得到顯著緩解，未對(duì)治療造成影響。本研究在試驗(yàn)組中加用拜阿司匹林無(wú)不良血栓事件，整個(gè)治療過(guò)程中，患者無(wú)深靜脈血栓事件發(fā)生。

3討論

MM為惡性漿細(xì)胞病的一種，其腫瘤細(xì)胞為骨髓中的單克隆漿細(xì)胞[2]。這些惡性漿細(xì)胞克隆性增生，可以破壞骨質(zhì)，導(dǎo)致單克隆免疫球蛋白增多及堵塞腎小管，進(jìn)而發(fā)生骨痛、貧血、高黏滯血癥、腎功能損傷及高鈣血癥等多樣的臨床表現(xiàn)[3]。由于單克隆免疫球蛋白增多，導(dǎo)致正常免疫球蛋白的生成受抑，因此易出現(xiàn)各種細(xì)菌性感染。MM的年發(fā)病率估計(jì)為（2～3）/10萬(wàn)，男女比例為1.6∶1[4]。MM多發(fā)于老年人，中位發(fā)病年齡為70歲，僅有<15%的MM患者在60歲前發(fā)病[5]，在40歲之前發(fā)病的患者僅有2%[6]。目前，我國(guó)已經(jīng)進(jìn)入老齡化社會(huì)，該疾病的發(fā)病率呈現(xiàn)出了逐年上升的趨勢(shì)[7]。MM為全身性疾病，采用包含環(huán)磷酰胺、蒽環(huán)類(lèi)藥物、激素等藥物的聯(lián)合化療方案，是目前臨床上治療老年MM患者的主要手段[8]。通過(guò)使用這種方式，近期有效率可以達(dá)到60%～70%[9]，但值得說(shuō)明的是，既往聯(lián)合治療法緩解率較低，患者極易出現(xiàn)耐藥復(fù)發(fā)[3]。硼替佐米、來(lái)那度胺等新型藥物的面世大大提高了本病的治療緩解率，但由于上述藥物費(fèi)用昂貴，結(jié)合中國(guó)國(guó)情相當(dāng)一部分患者尚無(wú)應(yīng)用上述新型藥物的經(jīng)濟(jì)基礎(chǔ)[10]。

沙利度胺是谷氨酸衍生物的一種，具有抑制新生血管生長(zhǎng)及調(diào)節(jié)免疫的作用[11]。20世紀(jì)末該藥物首次用于MM的治療中，取得了相對(duì)顯著的臨床效果，同時(shí)費(fèi)用經(jīng)濟(jì)[12]，這在一定程度上證實(shí)常規(guī)劑量使用沙利度胺在治療MM方面可以取得良好成效，同時(shí)能夠有效節(jié)約治療成本。從作用機(jī)制上來(lái)看，沙利度胺一方面可全面抑制血管新生，并對(duì)黏附分子的表達(dá)加以調(diào)整，提升患者的自身免疫力[13]；另一方面，沙利度胺可以降低CD4+T淋巴細(xì)胞的數(shù)目，同時(shí)刺激CD8+T淋巴細(xì)胞增殖，從而降低CD4細(xì)胞及CD8細(xì)胞比率，促進(jìn)CD8+T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別殺傷作用，抑制骨髓瘤細(xì)胞增殖。從本次試驗(yàn)的相關(guān)研究結(jié)果中可以看出，在化療基礎(chǔ)上小劑量使用該藥物，可以起到協(xié)同與降低不良反應(yīng)的效果[14]。迄今為止，醫(yī)學(xué)界對(duì)于沙利度胺治療MM的最佳劑量尚存在爭(zhēng)議。國(guó)際上通行的標(biāo)準(zhǔn)劑量為600～800 mg/d，但易出現(xiàn)神經(jīng)毒性、血栓事件等不良反應(yīng)[15]。由于本案例為老年患者，耐受性差，因此選擇小劑量沙利度胺聯(lián)合化療的治療方案，可是臨床有效率達(dá)到了85.37%。此外，患者的M蛋白和骨髓漿細(xì)胞數(shù)量也顯著下降，這在一定程度上證實(shí)，該藥物有著逆轉(zhuǎn)骨髓瘤細(xì)胞耐藥的效果。沙利度胺的不良反應(yīng)主要是深度靜脈血栓、嗜睡、便秘與周?chē)窠?jīng)病變等，且上述不良反應(yīng)的發(fā)生率與沙利度胺劑量呈正比。經(jīng)調(diào)整劑量后，試驗(yàn)組無(wú)明顯不良反應(yīng)，也未出現(xiàn)嚴(yán)重的骨髓抑制現(xiàn)象，與此同時(shí)其Karnofsky評(píng)分、血紅蛋白指數(shù)顯著上升，在一定程度上改善了患者生活質(zhì)量。

綜上所述，對(duì)于老年初治MM患者，使用小劑量沙利度胺聯(lián)合VED化療方案加以治療，不良反應(yīng)小，臨床效果好，患者耐受性佳，費(fèi)用經(jīng)濟(jì)，值得臨床推廣應(yīng)用。

[參考文獻(xiàn)]

[1]中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診治指南（2015年修訂）[J]中華內(nèi)科雜志，2015，54（12）：1066-1070.

[2]周志剛，陳亞峰，張?jiān)破?，?低劑量沙利度胺聯(lián)合化療治療老年多發(fā)性骨髓瘤的療效觀察[J].中華腫瘤防治雜志，2015，22（11）：197-198.

[3]劉宇，武操，史克倩.四種治療多發(fā)性骨髓瘤方案的療效評(píng)價(jià)[J].中國(guó)新藥與臨床雜志，2014，33（10）：756-759.

[4]王貴鋒.沙利度胺聯(lián)合MP及VAD方案治療多發(fā)性骨髓瘤42例[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2010，7（28）：59-60.

[5]周章軍，陳建才，王新珠，等.沙利度胺聯(lián)合化療治療多發(fā)性骨髓瘤療效觀察[J].中國(guó)醫(yī)師進(jìn)修雜志，2007，30（19）：54-55.

[6]趙偉鵬，于泳，張翼鷟.多發(fā)性骨髓瘤化療后維持治療藥物的應(yīng)用進(jìn)展[J].山東醫(yī)藥，2015，55（7）：90-92.

[7]王洪真.沙利度胺聯(lián)合VAD化療方案對(duì)多發(fā)性骨髓瘤臨床療效的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2012，9（30）：41-44.

[8]吳燕明，丁剛，丁厚明.沙利度胺聯(lián)合化療治療多發(fā)性骨髓瘤的臨床觀察[J].蚌埠醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2006，31（5）：497-498.

[9]叢琳，肖靜，張文娟，等.沙利度胺、帕米膦酸二鈉聯(lián)合化療治療多發(fā)性骨髓瘤的療效觀察[J].世界臨床藥物，2009， 30（9）：542-545.

[10]何群，陳曙平，祝焱，等.沙利度胺聯(lián)合化療治療難治性多發(fā)性骨髓瘤16例[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2007，23（8）：1234-1235.

[11]翟欣輝，王一，連小贇，等.小劑量沙利度胺治療多發(fā)性骨髓瘤臨床觀察及對(duì)VEGF及MVD的影響[J].陜西醫(yī)學(xué)雜志，2012，41（2）：216-218.

[12]丁曉慶，趙鵬，孫海燕，等.中藥、化療配合沙利度胺治療多發(fā)性骨髓瘤回顧性療效分析[J].國(guó)際中醫(yī)中藥雜志，2011，33（4）：297-300.

[13]劉俊茹，李娟，趙瑩，等.含沙利度胺的聯(lián)合化療方案與沙利度胺單藥對(duì)復(fù)發(fā)難治多發(fā)性骨髓瘤的療效比較[J].中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志，2009，29（12）：1115-1117.

[14]陳莉莉，王友群，江文華，等.沙利度胺聯(lián)合化療治療多發(fā)性骨髓瘤的臨床觀察[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2005，25（8）：755-756.

[15]劉傳才，陳文習(xí).沙利度胺聯(lián)合化療治療多發(fā)性骨髓瘤的臨床觀察[J].醫(yī)學(xué)綜述，2014，20（17）：3226-3227.