黃琳惠，黃奕江，敬攀，冀延春

（1.海南省人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，海南?？?70311；2.浙江省寧波市康寧醫(yī)院心身科，浙江寧波315201；3.浙江大學(xué)遺傳學(xué)研究所，浙江杭州310058）

新進(jìn)展研究·論著

哌拉西林他唑巴坦在重癥患者的肺組織滲透性

黃琳惠1，黃奕江1，敬攀2，冀延春3

（1.海南省人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，海南?？?70311；2.浙江省寧波市康寧醫(yī)院心身科，浙江寧波315201；3.浙江大學(xué)遺傳學(xué)研究所，浙江杭州310058）

目的研究重癥患者哌拉西林和他唑巴坦的肺通透性，并分析影響藥物滲透性的相關(guān)因素。方法對重癥患者使用標(biāo)準(zhǔn)劑量哌拉西林他唑巴坦后血漿和肺組織內(nèi)的藥代動力學(xué)（PK）進(jìn)行研究。建立群體藥動學(xué)模型分析血漿和肺內(nèi)哌拉西林、他唑巴坦的濃度，主要分析哌拉西林達(dá)到藥效學(xué)評估指標(biāo)的比例，以及肺通透性對哌拉西林和他唑巴坦肺組織滲透性的影響。結(jié)果哌拉西林和他唑巴坦的平均肺組織滲透率分別為49.3%和121.2%。肺內(nèi)哌拉西林和他唑巴坦的濃度不足，與肺通透性呈負(fù)相關(guān)。結(jié)論目前哌拉西林他唑巴坦用于治療敏感菌感染的重癥患者時可能療效不足。

哌拉西林；他唑巴坦；群體藥代動力學(xué)；重癥；肺炎

重癥患者中肺部感染的發(fā)病率高，重癥監(jiān)護(hù)室（intensive care unit，ICU）中約有16%的患者伴隨肺部感染。使用有針對性地抗菌治療可改善患者的預(yù)后，但部分重癥患者的藥物代謝動力學(xué)（pharma cokinetic，PK）可能受疾病導(dǎo)致的生理因素影響，導(dǎo)致很高比例的患者使用固定抗菌方案時藥物暴露未達(dá)最佳[1-3]。

哌拉西林-他唑巴坦是由超廣譜β-內(nèi)酰胺類抗生素（β-lactams）（哌拉西林）和β內(nèi)酰胺酶抑制劑（β-lactamadeinhibitors）（他唑巴坦）組成的復(fù)方制劑。重癥患者肺部感染針對性用藥或經(jīng)驗(yàn)用藥時普遍選擇哌拉西林他唑巴坦。對哌拉西林抗菌濃度影響最大的藥效學(xué)參數(shù)是通過給藥間隔，使哌拉西林的藥物濃度高于最低抑菌濃度（minimum inhibitory concentration，MIC）的時間。當(dāng)游離哌拉西林的藥物濃度大于MIC的維持時間超過給藥間隔時間的50%（50%fT靶組織游離藥物濃度（free drug concentration of target tissve）＞MIC）可發(fā)揮近最大抗菌效果，但是對重癥患者而言需達(dá)到100% fT＞MIC。近期曾開展使用中空纖維感染模型研究哌拉西林他唑巴坦抗綠膿假單胞菌感染，研究證明最低血漿濃度與MIC的比值在3～10間可防止出現(xiàn)細(xì)菌耐藥[4]。因此，通過對哌拉西林他唑巴坦的研究要使其既能有效達(dá)到藥效學(xué)參數(shù)，又可防止出現(xiàn)細(xì)菌耐藥，不僅能提高臨床療效，也能增加該藥的臨床使用壽命。

有效的抗菌活性需要適當(dāng)?shù)乃幬餄舛萚5]。健康志愿者中的數(shù)據(jù)顯示，哌拉西林他唑巴坦在肺泡上皮細(xì)胞襯液（epithelial lining fluid，ELF）內(nèi)的藥時曲線下面積[area under(the plasma concentration time) curve，AUC]約為25%，血漿AUC約為50%。但是目前缺乏重癥患者ELF滲透性的相關(guān)研究資料。

本研究主要定量研究重癥患者哌拉西林和他唑巴坦的肺通透性，并分析影響藥物滲透性的相關(guān)因素。同時通過群體藥代動力學(xué)研究重癥患者血漿和ELF藥物濃度。使用蒙特卡羅模擬血漿和ELF哌拉西林藥物暴露的藥代動力學(xué)，得出理想的藥效學(xué)參數(shù)。

1 資料與方法

1.1 藥代動力學(xué)研究

本實(shí)驗(yàn)是一項潛在的非盲單臂藥代動力學(xué)研究。哌拉西林他唑巴坦以4 g/0.5 g的劑量，每8 h給藥1次，每次靜滴不少于30 min。當(dāng)肌酐清除率＜20 ml/min或者接受腎臟替代治療時，予相同劑量，每12 h給藥1次。所有患者簽署知情同意書，并記錄患者的人口統(tǒng)計學(xué)數(shù)據(jù)（包括年齡、性別、種族、身高及體重）、疾病嚴(yán)重程度急性生理評分、年齡評分及慢性健康評分Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluationⅡ，APACHE II）和序貫器官衰竭估計（sequential organ failure assessment，SOFA）評分，記錄腎功能、腎替代治療的情況和臨床預(yù)后。

首次給藥0.50、1.50、2.50、3.75、5.00及6.00 h后采集血漿樣本，達(dá)到穩(wěn)態(tài)給藥0.25、0.75、2.00、3.50及4.50 h后采集。所有血樣1 400 g離心12 min，置入-80℃冰箱冷凍保存待檢。

間接支氣管灌洗（non-directed bronchial lavage，NBL）可用于獲取肺內(nèi)樣本。達(dá)穩(wěn)態(tài)的給藥間隔內(nèi)每名患者采集2個肺內(nèi)樣本。給藥0.75和2.00 h或0.75和3.50h后采集樣本。當(dāng)患者有以下情況時不采樣：吸入氧濃度需＞80%；呼氣末正壓通氣需＞12cmH2O；需要?dú)夤軆?nèi)吸痰；嚴(yán)重的支氣管痙攣；未控制或持續(xù)的顱內(nèi)壓增高；嚴(yán)重的彌散性血管內(nèi)凝血。NBL樣本使用48 μm過濾器過濾，2 000 g離心10 min，置于-80℃冰箱冷凍保存待檢。

1.2 哌拉西林、他唑巴坦、尿素和蛋白檢驗(yàn)

血漿和灌洗液的哌拉西林、他唑巴坦?jié)舛仁褂靡合喽壻|(zhì)譜（LC/MS/MS）測定，哌拉西林、他唑巴坦血漿濃度線性范圍分別是0.02～10.00和0.02～5.00 mg/L，灌洗液濃度線性范圍為0.02～10.00 mg/L。咖啡因?yàn)閮?nèi)標(biāo)，流動相0.1 mg/L。哌拉西林的變異系數(shù)＜17.4%，他唑巴坦＜15.5%。血漿和灌洗液檢測限為0.02 mg/L。

使用比色法檢測尿素濃度。尿素濃度線性范圍為0～100 mg/dl。檢測前以1∶5的比例稀釋血漿。使用尿素稀釋法測定NBL樣本，用于表示ELF藥物濃度。假定血漿和ELF內(nèi)的尿素濃度相同，因此，通過比較血漿和灌洗液濃度可以估計灌洗液進(jìn)入肺的稀釋系數(shù)。ELF內(nèi)的哌拉西林和他唑巴坦?jié)舛裙饺缦耓6]：

肺通透性可通過血漿和ELF的蛋白濃度比值進(jìn)行估計。使用雙縮脲試劑比色測定血漿的肽鏈，總蛋白檢測限為0.5 g/dl，定量限為0.76 g/dl。檢測的變異系數(shù)≤3%。使用尿蛋白定量測試（urinary protein，UPro）檢驗(yàn)ELF，定量檢測限為6.75 mg/dl，變異系數(shù)≤7.8%。ELF蛋白濃度使用以上公式進(jìn)行校正。

所有數(shù)據(jù)使用非參數(shù)自適應(yīng)網(wǎng)格（nonparametric adaptive grid，NPAG）程序Pmetrics 1.1.3進(jìn)行群體藥代動力學(xué)學(xué)分析。哌拉西林和他唑巴坦的三室結(jié)構(gòu)數(shù)學(xué)模型[7]較適用于相關(guān)分析：

注：X1、X2、X3分別是中央室、外周和ELF哌拉西林濃度（mg）。R（1）代表哌拉西林的輸注量，Cl（L/h）代表清除率，Vc表示中央室的容積（L）。Kcp、Kpc、KcELF和KELFc分別代表中央室、外周室、中央室和ELF間的清除速率常數(shù)。

各室間的清除率和外周室容積根據(jù)以下公式估計：

Q表示清除率（L/h），VC、Vp表示中央室和外周室的容積，K12、k21表示清除速率常數(shù)。

2 結(jié)果

2.1 藥代動力學(xué)研究

研究納入2012年6月-2013年7月收治的18例重癥患者。平均56歲，其中，呼吸重癥患者10例，腦血管疾病重癥患者4例，腎疾病重癥患者4例。平均急性生理與慢性健康評分（acute physiology and chronic health evaluation-Ⅱ，APACHEⅡ）得分15分。其中1例腦血管疾病患者感染新型的冠狀病毒，考慮到生物研究安全性所以被排除?；颊咂骄盟巹┝繛?.8（范圍2～16）。其中4例患者接受腎臟替代治療。5例患者哌拉西林給藥時間超過5 min，12例患者給藥時間超過30 min?？偣灿?28個血樣和31個ELF樣本用于藥代動力學(xué)分析。其中3個哌拉西林血漿樣本、3個哌拉西林ELF樣本和14個他唑巴坦血漿樣本低于定量限。

由于患者需要較高的吸入氧濃度（FiO2），所以3例NBL樣本（2例來自同一患者）未采集。1例患者氧飽和度從95%降至88%，需要暫時提高FiO2。其余NBL采樣4 h后未見呼吸和心血管參數(shù)的改變。

2.2 群體藥代動力學(xué)分析

血漿哌拉西林和他唑巴坦預(yù)測值和測量值的線性關(guān)系為：哌拉西林C測量=0.884*C預(yù)測+2.01；r2=0.901；他巴唑坦C測量=0.880*C預(yù)測+0.165，r2=0.839。ELF哌拉西林和他唑巴坦預(yù)測值和測量值的線性關(guān)系為：哌拉西林C測量=0.790*C預(yù)測-1.65；r2=0.812；他唑巴坦C測量=0.827*C預(yù)測+1. 21；r2=0.878。血漿哌拉西林和他唑巴坦的標(biāo)準(zhǔn)差分別為-0.00999、0.0214。平均加權(quán)偏差分別為25.5和1.22。ELF哌拉西林和他唑巴坦的標(biāo)準(zhǔn)差分別為-0. 057及0.169。平均加權(quán)偏差分別為0.124和7.23。群體分析的參數(shù)見表2。中央室、外周室和中央室、ELF間隔哌拉西林的清除率分別為153.87和2.64 L/h。中央室、外周室和中央室、ELF間隔他唑巴坦的清除率分別144.15和6.45 L/h。哌拉西林和他唑巴坦外周室分布容積分別為7.65和6.78 L。

2.3 血漿哌拉西林/他唑巴坦?jié)舛群头瓮ㄍ感?/p>

圖1 哌拉西林（左）和他唑巴坦（右）的濃度-時間曲線

通過輸注4 g哌拉西林和0.5 g他唑巴坦的5個模擬濃度，每8 h輸注30 min，經(jīng)過模擬濃度-時間曲線，得出血漿和ELF第5、25、75和95百分位數(shù)藥物濃度（見圖1）。肺泡上皮細(xì)胞襯液內(nèi)的藥時曲線下面積（area under the concenfration-time curve in epithelial lining fluid）/AUC血漿滲透率為49.3%（范圍2.0%～515.9%），他唑巴坦為121.2%（范圍11.0%～391.3%）。

模擬每個患者的血漿和ELF藥物暴露（使用Bayesian參數(shù)估計），并評估從血漿至ELF的藥物滲透性和兩藥之間的內(nèi)在關(guān)系。結(jié)果顯示，ELF哌拉西林AUCELF和血漿哌拉西林AUC血漿無相關(guān)性（r= 0.369，P=0.159）。同樣，ELF他唑巴坦AUCELF和血漿他唑巴坦AUC血漿無相關(guān)性（r=0.306，P=0.248）。血漿他唑巴坦藥物暴露量與血漿哌拉西林藥物暴露量間呈正相關(guān)（r=0.864，P＜0.001）（見圖2）。同樣，ELF內(nèi)兩藥的暴露量也有相關(guān)性（r=0.604，P=0.013）（見圖3）。

圖2 血漿中的哌拉西林他唑巴坦暴露值比較

平均肺通透性根據(jù)ELF總蛋白與血漿總蛋白濃度的比值估計，結(jié)果顯示為0.1226（中位數(shù)=0.0795，SD=0.1155）。哌拉西林滲透性比值（AUCELF/AUC血漿）和肺通透性間呈負(fù)相關(guān)（r=-0.593，P=0.016）。（見圖3）。相反，他唑巴坦?jié)B透性比值（AUCELF/AUC血漿）與肺通透性間無相關(guān)性（r=0.064，P=0.815）（見圖3）。

2.4 達(dá)標(biāo)的可能性分析

圖3 哌拉西林和他唑巴坦血漿/ELF比值與肺通透性的關(guān)系

蒙特卡羅模擬用于估計實(shí)現(xiàn)既定藥效學(xué)目標(biāo)的可能性。哌拉西林的可能性分析結(jié)果見圖4。使用哌拉西林4 g，每日3次，30 min輸注完治療微生物感染，MIC為1 mg/L。結(jié)果顯示，有96%、77%及64%的患者分別達(dá)到藥效學(xué)目標(biāo)：50%fT＞MIC、100%fT＞MIC和最小濃度（minimum concentration，Cmin）/最小抑菌濃度（minimal inhibitory concentration，MIC）＞3.4。治療另一種MIC 16 mg/L的微生物（如目前銅綠色假單胞菌的CLSI、EUCAST藥敏標(biāo)準(zhǔn)[8-9]），結(jié)果顯示54%、20%及6%的患者分別達(dá)到藥效學(xué)目標(biāo)：50%fT＞MIC、100%fT＞MIC和Cmin/MIC＞3.4。

根據(jù)哌拉西林敏感菌的頻數(shù)分布，可以估計重癥患者呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的總有效率（見圖4）。經(jīng)驗(yàn)性使用哌拉西林（如MIC未知），80%的VAP患者可達(dá)血漿50%fT＞MIC，77%患者可達(dá)ELF 50%fT＞MIC。相反，如果用哌拉西林治療敏感菌（如MIC≤16 mg/L）導(dǎo)致VAP，86%患者可達(dá)血漿50%fT＞MIC，82%的患者可達(dá)ELF 50%fT＞MIC。從防止出現(xiàn)耐藥菌株的角度，經(jīng)驗(yàn)用藥后，38%的VAP重癥患者血漿Cmin/MIC＞3.4，41%的患者ELF Cmin/MIC＞3.4。若哌拉西林用于敏感菌導(dǎo)致的感染，則42%的患者血漿Cmin/MIC＞3.4，45%的患者ELF Cmin/MIC＞3.4。

圖4 蒙特卡羅模擬結(jié)果

3 討論

哌拉西林和他唑巴坦的濃度-時間曲線可看出重癥患者的藥代動力學(xué)差異有統(tǒng)計學(xué)意義。與血漿比較，藥代動力學(xué)差異在肺組織內(nèi)更明顯。中央室清除率和容積與已發(fā)表的文獻(xiàn)數(shù)值一致[3，10]。見圖1。

哌拉西林和他唑巴坦的血漿、ELF藥物暴露呈正相關(guān)，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可能與納入實(shí)驗(yàn)的患者數(shù)較少有關(guān)。實(shí)驗(yàn)中使用ELF與血漿內(nèi)所有蛋白的比值作為肺通透性的測量指標(biāo)，但是實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)哌拉西林滲透性比值（AUCELF/AUC血漿）和肺通透性間呈顯著負(fù)相關(guān)（見圖3）。隨著肺通透性增加，哌拉西林滲透進(jìn)入肺的比例減少。他唑巴坦?jié)B透性比值（AUCELF/AUC血漿）與肺通透性間無相關(guān)性。有許多方式可用于解釋哌拉西林滲透性和肺通透性間的關(guān)系。方法學(xué)角度，本實(shí)驗(yàn)是一個小樣本量的實(shí)驗(yàn)，所以顯示極端的藥代動力學(xué)差異性。通過稀釋的方式（血漿、肺內(nèi)樣本的尿素濃度比較）配置不同濃度的肺內(nèi)樣本，可能導(dǎo)致肺內(nèi)藥物濃度與血漿藥物濃度的巨大差異。此外，一種生物學(xué)角度的解釋是由于肺通透性增加，形成較大的ELF容積，肺內(nèi)哌拉西林被稀釋。另一種是因?yàn)棣?內(nèi)酰胺類抗生素在其他器官（如腎臟）是有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體的底物[11]，重癥患者由于肺損傷表現(xiàn)為對蛋白的通透性增加，但肺組織的主動運(yùn)輸被抑制。也有可能是因?yàn)榉谓M織對蛋白的通透性增加首先影響哌拉西林和他唑巴坦在肺組織的擴(kuò)散，因此，肺組織蛋白通透性低，哌拉西林進(jìn)入肺組織的擴(kuò)散速度更快。當(dāng)肺組織蛋白通透性提高，則哌拉西林的擴(kuò)散與前相反。進(jìn)一步明確肺組織哌拉西林滲透性與肺通透性的負(fù)相關(guān)性，需要類似的臨床隊列研究。

本實(shí)驗(yàn)采用NBL，是一種對重癥患者也安全有效的采樣及定量測定ELF藥物濃度的方式。NBL相較支氣管鏡和支氣管肺泡灌洗創(chuàng)傷更小，可在給藥間隔時間內(nèi)采集更多樣本。僅有一例患者行NBL出現(xiàn)輕微的不良反應(yīng)。

既往實(shí)驗(yàn)證實(shí)，哌拉西林谷濃度與MIC的比值＞3.4可以防止出現(xiàn)耐藥性（Cmin/MIC＞3.4）[12]。根據(jù)達(dá)標(biāo)的可能性分析（見圖4）發(fā)現(xiàn)予以哌拉西林4 g，每日3次，靜脈滴注30 min，50%fT＞MIC達(dá)標(biāo)約80%，50%ELF T＞MIC達(dá)標(biāo)約77%。當(dāng)MIC已知且MIC≤16 mg/L時，血漿和ELF達(dá)標(biāo)的可能性各增加至86%和82%。因此，14%～18%的敏感菌導(dǎo)致的感染并未達(dá)到最佳藥物暴露。以上分析說明：首先，哌拉西林4 g每日3次，靜滴30 min不能充分有效地治療大部分重癥患者，并防止耐藥性發(fā)生，尤其是治療非敏感菌導(dǎo)致的肺炎。其次，血漿和ELF達(dá)標(biāo)（fT＞MIC、Cmin/MIC）的可能性相似，血漿哌拉西林濃度并不能準(zhǔn)確預(yù)測ELF內(nèi)藥物濃度。結(jié)果，一些患者的血漿哌拉西林藥物暴露量足夠，但可能ELF內(nèi)藥物濃度不足，反之亦然。ELF內(nèi)藥物暴露相較血漿更能預(yù)測抗菌藥物的療效[13]。實(shí)驗(yàn)中未從17例患者中分離出致病菌，難以研究哌拉西林血漿、ELF藥代動力學(xué)、藥效學(xué)（fT＞MIC、Cmin/MIC）與臨床預(yù)后間的聯(lián)系。需要進(jìn)一步臨床研究驗(yàn)證血漿或ELF藥物暴露量，哪個更能預(yù)測臨床預(yù)后。

他唑巴坦可加強(qiáng)β-內(nèi)酰胺類抗生素對產(chǎn)β內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌的殺菌作用，如對腸桿菌科、金黃色葡萄球菌、流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌[14]。復(fù)合制劑哌拉西林他唑巴坦（8∶1）已得到體外研究的驗(yàn)證。但是，反映β內(nèi)酰胺酶抑制劑療效的藥效學(xué)指標(biāo)尚不明確。β內(nèi)酰胺酶抑制劑大于臨界值的時間占給藥間隔的比例（T＞臨界值）和β內(nèi)酰胺酶抑制劑濃度-時間曲線下面積都被作為相關(guān)的藥效學(xué)指標(biāo)[15]。他唑巴坦在大部分重癥患者中可進(jìn)入肺臟，但是差異較大。因此，有部分患者肺內(nèi)他唑巴坦的濃度不足，不能有效抑制β內(nèi)酰胺酶，最終盡管哌拉西林的藥物暴露量充足，可會導(dǎo)致哌拉西林水解并影響臨床預(yù)后。一項腦膜炎體內(nèi)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ妥C實(shí)增加他唑巴坦的劑量（同時維持哌拉西林的劑量）可能可以抑制β內(nèi)酰胺酶。血漿他唑巴坦的暴露量不能反映ELF內(nèi)的藥物暴露量，所以難以識別他唑巴坦肺滲透性較差的患者，需要肺組織直接取樣進(jìn)行驗(yàn)證。

綜上所述，本實(shí)驗(yàn)主要是發(fā)現(xiàn)并驗(yàn)證重癥患者血漿和肺組織內(nèi)哌拉西林他唑巴坦的濃度的數(shù)學(xué)模型。此外，研究意外發(fā)現(xiàn)肺通透性增加，反而哌拉西林的肺滲透性降低。同時證實(shí)使用血漿藥物暴露量反應(yīng)肺內(nèi)藥物濃度并不可靠。仍需進(jìn)一步臨床研究說明血漿和肺組織藥物暴露量間的關(guān)系，并發(fā)現(xiàn)肺組織藥物暴露量對臨床預(yù)后的影響。另一方面，需要更多臨床前和臨床研究驗(yàn)證肺炎患者肺滲透性的機(jī)制。為優(yōu)化肺內(nèi)藥物濃度，可以配制新的哌拉西林他唑巴坦復(fù)合制劑，單一的配制方案并不適用于每個患者。如果ELF暴露量可以預(yù)測臨床預(yù)后，并有較高的準(zhǔn)確性，同時反映肺組織藥物滲透性的變量無法確定，那么可以直接測量肺內(nèi)的藥物濃度，并針對個體調(diào)整用藥方案。

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Pulmonary penetration in critically ill patients with piperacillin and tazobactam

Lin-hui Huang1,Yi-jiang Huang1,Pan Jing2,Yan-chun Ji3
(1.Department of Respiratory Medicine,Hainan People's Hospital,Haikou,Hainan 570311, China;2.Department of Psychosomatic Medicine,Kangning Hospital in Ningbo,Ningbo, Zhejiang 315201,China;3.Genetics research institute,Zhejiang University, Hangzhou,Zhejiang 310058,China)

ObjectiveTo quantify the pulmonary penetration of piperacillin and tazobactam in critically ill patients and to investigate factors that may influence the penetration of drug into the lung.MethodsThe plasma and intrapulmonary pharmacokinetics(PK)of piperacillin-tazobactam in critically ill patients administered standard piperacillin-tazobactam regimens were studied.A population PK model was developed to describe plasma and intrapulmonary piperacillin and tazobactam concentrations.The probability of piperacillin exposures reaching pharmacodynamic end points and the impact of pulmonary permeability on piperacillin and tazobactam pulmonary penetration were explored.ResultsThe median piperacillin and tazobactam pulmonary penetration ratios were 49.3 and 121.2%,respectively.Pulmonary piperacillin and tazobactam concentrations were unpredictable and negatively correlated with pulmonary permeability.ConclusionsCurrent piperacillin-tazobactam regimens may be insufficient to treat pneumonia caused bypiperacillin-tazobactam-susceptible organisms in some critically ill patients.

piperacillin;tazobactam;population pharmacokinetics;severe case;pneumonia

R969.1

A

10.3969/j.issn.1005-8982.2017.08.013

1005-8982（2017）08-0059-07

2016-08-23