任姝昕++袁州

摘 要：近年來(lái)，隨著人類(lèi)生產(chǎn)、生活活動(dòng)的迅速發(fā)展，工農(nóng)業(yè)排污的增加，各地水體富營(yíng)養(yǎng)化日益加劇，導(dǎo)致江河、湖泊中藻類(lèi)尤其是藍(lán)藻異常繁殖生長(zhǎng)而出現(xiàn)水華現(xiàn)象。當(dāng)藍(lán)藻水華嚴(yán)重時(shí)，水面形成厚厚的綠色湖靛，散發(fā)出難聞的氣味，不僅破壞了水生生態(tài)系統(tǒng)的平衡，而且因藻細(xì)胞破裂后釋放出多種藻毒素而對(duì)人和動(dòng)物的飲用水安全構(gòu)成了嚴(yán)重的威脅。文章從微囊藻毒素的理化性質(zhì)、一般毒性、毒理研究及作用機(jī)理方面來(lái)說(shuō)明當(dāng)前藻毒素研究進(jìn)展。

關(guān)鍵詞：微囊藻毒素； 毒理學(xué) ； 進(jìn)展

1.微囊藻毒素一般概況

微囊藻毒素（Mycrocystins，MC）是水體中藍(lán)藻爆性繁殖產(chǎn)生的二級(jí)毒性代謝物，是一種肝毒素，可在貽貝和扇貝的消化腺內(nèi)積累并沿食物鏈進(jìn)入到高營(yíng)養(yǎng)生物體內(nèi)，包括魚(yú)、鳥(niǎo)、哺乳動(dòng)物和人類(lèi)，引起野生動(dòng)物和家畜中毒，其癥狀包括虛弱、皮膚蒼白、過(guò)冷等，嚴(yán)重的可引起肝大出血及肝壞死，使動(dòng)物因呼吸阻塞而死亡。微囊藻毒素也可引起人類(lèi)疾病，甚至導(dǎo)致人類(lèi)死亡。

微囊藻毒素是由水體中藍(lán)綠藻如銅綠微囊藻、魚(yú)腥藻、顫藻等產(chǎn)生的具有生物活性的單環(huán)肽化合物，其結(jié)構(gòu)可表示為環(huán)D-丙氨酸-L-X-赤-β-甲基-D-異天冬氨酸-L-Z-Adda-D-異谷氨酸-N-甲基脫氫丙氨酸。X、Z為兩個(gè)可變的氨基酸殘基，這兩個(gè)可變的L-氨基酸的更替及其它氨基酸的去甲基化，衍生出眾多的毒素類(lèi)型，至今已發(fā)現(xiàn)MC有60多種異構(gòu)體。在這眾多異構(gòu)體中存在最普遍、含量較多、毒性較大、研究較詳細(xì)的是MC-LR、MC-RR和MC-YR，L、R、Y分別代表亮氨酸、精氨酸和酪氨酸。Adda是MC生物活性表達(dá)所必需的，研究發(fā)現(xiàn)去除Adda后藻毒素的毒性降低。

2.MC的理化性質(zhì)

MC性質(zhì)穩(wěn)定，具有水溶性和耐熱性。MC極易溶于水，在水中的溶解度>lg/L，不易沉淀或被吸附于沉淀物和懸浮顆粒物中。在實(shí)驗(yàn)室研究中發(fā)現(xiàn)MC在水體中的穩(wěn)定時(shí)間與水體的特征有關(guān)，水庫(kù)水中低濃度MC-LR（1O/μg/L）不到1個(gè)星期即發(fā)生初級(jí)降解，在去離子水中超過(guò)27天毒素依舊很穩(wěn)定。毒素在消毒的水庫(kù)中可保持穩(wěn)定l2天，在自然庫(kù)水中其不穩(wěn)定性是由于生物降解通過(guò)Adda旁鏈的修飾而滅活這一機(jī)制實(shí)現(xiàn)。在色素存在的情況下，MC卻被迅速降解，使其活性降低。此外，純化的MC在陽(yáng)光照射下依然保持其穩(wěn)定性，但當(dāng)毒素暴露在紫外線時(shí)即可被水解或發(fā)生化學(xué)異構(gòu)和化學(xué)鍵合反應(yīng)而使毒性喪失，其半衰期是l0天。當(dāng)紫外線波長(zhǎng)接近其吸收峰周?chē)?/p>

238～254nm），MC被迅速地降解。MC耐高溫，加熱煮沸（水浴100℃，30分鐘）后不失活，不揮發(fā)，抗pH變化，可溶于甲醇或丙酮，現(xiàn)行自來(lái)水處理工藝的混凝、沉淀、過(guò)濾、加氯均不能有效去除微囊藻。

3.致毒機(jī)理

一些研究發(fā)現(xiàn)微囊藻毒素是一個(gè)相對(duì)化學(xué)惰性的環(huán)七肽，不具有直接的誘癌能力，但有極強(qiáng)的肝毒性，所以即使是低濃度的MC，也可能使人類(lèi)患上慢性肝病。有研究認(rèn)為微囊藻毒素同Okadaicacid（OA）的作用類(lèi)似，但是OA的化學(xué)結(jié)構(gòu)與微囊藻毒素差別極大，所以很有可能它們作用于不同的受體，但通過(guò)同一GS受體途徑調(diào)節(jié)相同下游信使酶PP2A的活性。所以，目前諸多學(xué)者公認(rèn)，微囊藻毒素是蛋白磷酸酶1和2A的強(qiáng)烈抑制劑，通過(guò)抑制蛋白磷酸酶1和2A的活性，從而幫助解除對(duì)細(xì)胞增值的正常的制動(dòng)作用。另外，有些研究發(fā)現(xiàn)，微囊藻毒素肝毒作用與體內(nèi)活性氧（ROS）及其誘發(fā)的脂質(zhì)過(guò)氧化水平相關(guān)。所以，微囊藻毒素的肝毒性機(jī)制還不完全清楚，其致毒機(jī)理可能有化學(xué)、基因、細(xì)胞、受體毒性等多種情況。另外，微囊藻毒素還可導(dǎo)致細(xì)胞生化代謝、膜離子通道改變?？傊⒛以宥舅赜邢喈?dāng)多的生物毒性，尤其對(duì)肝臟的作用表現(xiàn)為作用形式的多樣性。

4.MC的一般毒性

藍(lán)綠藻毒素引起的人類(lèi)疾病有3種，即胃腸炎及其相關(guān)疾病、變應(yīng)性和刺激性反應(yīng)以及肝臟疾病，MC也是腫瘤促進(jìn)物。1878年在南澳大利亞的Alexandrina湖首次發(fā)現(xiàn)因泡末節(jié)球藻水華污染飲水導(dǎo)致家畜及禽類(lèi)死亡。此后有許多關(guān)于鳥(niǎo)類(lèi)、魚(yú)和其它動(dòng)物藍(lán)綠藻中毒的報(bào)道，其中亦包括了MC。近年來(lái)，隨著人類(lèi)生產(chǎn)、生活活動(dòng)的迅速發(fā)展，工農(nóng)業(yè)排污的增加，使得水中富營(yíng)養(yǎng)化元素如硝酸鹽和磷酸鹽不斷增加，導(dǎo)致了藍(lán)藻水華接連不斷的發(fā)生。至此藍(lán)藻水華引發(fā)嚴(yán)重的水污染和公共健康問(wèn)題已引起人們的關(guān)注，由此展開(kāi)了一系列MC分子結(jié)構(gòu)和毒理學(xué)的研究。結(jié)果顯示MC的致毒機(jī)理是通過(guò)與蛋白磷酸酶中的絲氨酸/蘇氨酸亞基結(jié)合，抑制其活性，從而誘發(fā)細(xì)胞角蛋白高度磷酸化，使哺乳動(dòng)物肝細(xì)胞微絲分解、破裂和出血，導(dǎo)致肝充血，動(dòng)物失血休克而死亡。隨著有關(guān)MC毒性的深入研究，發(fā)現(xiàn)MC具有多器官毒性、遺傳性和致癌性。有研究表明MC具有腎毒性，表現(xiàn)為：腎小球內(nèi)紅細(xì)胞減少，周?chē)t細(xì)胞增多，管腔直徑增大，且存在劑量-反應(yīng)關(guān)系。近端小管上皮壞死，遠(yuǎn)端小管蛋白質(zhì)表膜物質(zhì)出現(xiàn)。MC對(duì)脾臟亦有一定的毒性，可導(dǎo)致脾臟腫大，有些亞型的MC也可能有神經(jīng)毒性或免疫抑制與刺激作用。此外還有報(bào)道指出MC是心源性心臟病的潛在的致病因素，它可引起心臟輸出量下降、血管擴(kuò)張、血壓降低、心率下降以及多巴胺和異丙腎上腺素分泌等血液動(dòng)力學(xué)改變及其引起的激素分泌。許多研究均表明MC是一種腫瘤促進(jìn)物。長(zhǎng)期飲用有MC污染的水是引起肝癌的最主要危險(xiǎn)因素之一；飲用河水、池塘水等淺表水是大腸癌的危險(xiǎn)因素之一，其中MC的含量與大腸癌的發(fā)病率呈正相關(guān)。兩者研究均表明飲用水中微量MC的存在與人群中原發(fā)性肝癌、大腸癌的發(fā)病率有很大的相關(guān)性，由此表明MC具有潛在的促癌性。

5.MC的肝毒性

MC具有明顯的嗜肝性，經(jīng)口、腹腔注射后主要作用于肝臟引起肝臟病變，肝灌流染毒和原代肝細(xì)胞培養(yǎng)染毒表現(xiàn)出與在體實(shí)驗(yàn)相似的結(jié)果。參照前人所做急性毒性實(shí)驗(yàn)：大、小鼠經(jīng)腹腔或靜脈接觸MC，LD50在36～122/μg/kg，經(jīng)口、呼吸道染毒大鼠時(shí)，其分別為10.9mg/kg、43/μg/kg。急性中毒對(duì)肝臟的損傷在組織病理學(xué)上主要表現(xiàn)為肝臟大面積出血、壞死、腫脹、瘀血，肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)破壞。血清酶學(xué)表現(xiàn)為乳酸脫氫酶（LHD）滲漏，γ-谷?；D(zhuǎn)移酶（γ-GT）和堿性磷酯酸合成酶（AKP）升高，蛋白磷酸酯酶1（PP1）和蛋白磷酸酯酶2A（PP2A）受抑制。光鏡下Diss間隙微絨毛消失，肝竇狀血管破壞、血竇內(nèi)皮損傷、細(xì)胞間隙增大、PAS染色部位可見(jiàn)大面積糖原缺乏區(qū)。電鏡下肝細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)發(fā)生折疊、線粒體脊膜擴(kuò)張、胞質(zhì)空泡樣變、漿膜反折、細(xì)胞內(nèi)器重新分布，有時(shí)可見(jiàn)核崩解，有些肝細(xì)胞索微管壓縮，細(xì)胞骨架破壞，肝細(xì)胞壞死融合成帶，出現(xiàn)橋接樣壞死。