肖 華，宋同和

(1.山東金城醫(yī)藥化工有限公司，山東 淄博 255100；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東 濟(jì)南 250355)

呋喃肟酸(2-Methoxyimino-2-fruylacetic Acid)是合成頭孢抗菌素頭孢呋辛的重要中間體。目前主要的合成方法是利用乙酰呋喃作為起始原料，經(jīng)亞硝酸鈉酸性氧化、甲氧鹽酸鹽肟化合成及有機(jī)溶劑萃取、蒸餾而得。由于制備過(guò)程全部是在在水相中進(jìn)行的，因而從水相中用有機(jī)溶劑萃取顯得尤其重要。

1 呋喃肟酸合成液的萃取原理與分析

1.1 呋喃肟酸萃取概述

呋喃肟酸水溶液，經(jīng)脫色過(guò)濾后，加入工業(yè)鹽，再用無(wú)機(jī)酸調(diào)節(jié)pH值到規(guī)定值以下，然后用鹵代烴類(lèi)有機(jī)溶劑進(jìn)行萃取分離操作，將水溶液中的呋喃酮酸萃取到有機(jī)相中。具體的操作步驟如圖1所示。

圖1 呋喃肟酸萃取過(guò)程示意圖

將定量的二氯甲烷加入到事先調(diào)好pH值的合成液中，攪拌充分混合，溶質(zhì)(呋喃肟酸)通過(guò)相界面由水相轉(zhuǎn)向有機(jī)相中擴(kuò)散。萃取過(guò)程中，萃取劑與合成液中的有關(guān)組分不發(fā)生化學(xué)反應(yīng)而僅為物理傳遞過(guò)程，為物理萃取過(guò)程中兩相間的傳質(zhì)過(guò)程。在該萃取過(guò)程中，萃取劑在水相中由較小的溶解度(約為0.2%)，合成液中除了待分離組分外還含有少量其它副產(chǎn)物雜質(zhì)等；而水也少量的存在與二氯甲烷中(約為2.0%)。這樣兩相中將同時(shí)出現(xiàn)多個(gè)組分，致使過(guò)程的數(shù)學(xué)描述和計(jì)算較為復(fù)雜。由于本工藝中合成液內(nèi)待分離組分的含量很低(≤5%)，且為難揮發(fā)組分(水)，若采用其他方法需將大量原溶劑(水)汽化，能耗很大，并且合成液中所需分離出的物質(zhì)呋喃肟酸對(duì)高溫敏感，所以采用萃取分離是合適的選擇方案。

呋喃肟酸是有機(jī)酸，pH值對(duì)其分配系數(shù)有很大影響。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在較低pH值下有利于呋喃酮酸在有機(jī)相中的分配。當(dāng)pH值較大時(shí)，幾乎全部分配于水中。所以，選擇適當(dāng)?shù)膒H值，不僅有利于提高呋喃酮酸的收率，還可以根據(jù)共存雜質(zhì)和分配系數(shù)，提高呋喃酮酸萃取的選擇性。

在萃取過(guò)程中常加入溶于水相本身不被萃取也不與金屬離子絡(luò)合的無(wú)機(jī)鹽作鹽析劑。鹽析劑由于水合作用吸引了部分自由水分子，使水溶液中的自由水分子減少，因而被萃物在水中的濃度相應(yīng)地增加，有利于萃?。辉谳腿∵^(guò)程中，由于種種原因有機(jī)相和水相之間往往會(huì)形成乳化層或第三相，它的生成不僅會(huì)降低產(chǎn)品呋喃肟酸的萃取率和分相速度，而且會(huì)損失有機(jī)相，污染產(chǎn)品，降低產(chǎn)品質(zhì)量，增加后續(xù)精制工作的難度。

對(duì)于加鹽萃取而言，三元體系溶解度曲線和關(guān)聯(lián)方程能確定有機(jī)溶劑-水體系的最小加鹽量，對(duì)萃取過(guò)程中鹽的用量有一定的指導(dǎo)作用。另外根據(jù)系線MN還可以確定鹽的最大加入量。

有機(jī)化合物在鹽水溶液中溶解度的鹽效應(yīng)可用Setschenow 方程來(lái)加以描述：

(1)

將上述公式加以擴(kuò)展用來(lái)描述部分互溶液-液相平衡鹽效應(yīng)，擴(kuò)展的Setschenow 方程如下：

(2)

(3)

對(duì)于一個(gè)常規(guī)的萃取過(guò)程，當(dāng)攪拌停止后兩液相因密度差而分為兩層：下層以萃取劑為主，含有較多的呋喃肟酸，稱(chēng)為萃取相；上層以水為主，且含有未被萃取完的溶質(zhì)呋喃肟酸，稱(chēng)為萃余相。由此可見(jiàn)，一次的萃取操作并未能將反應(yīng)液中的溶質(zhì)呋喃肟酸完全分離提取出來(lái)，為提高產(chǎn)品收率，需經(jīng)多次萃取操作才能將合成液中的溶質(zhì)盡可能的分理出來(lái)。故此，小試采用4次萃取來(lái)實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)。

由于工業(yè)生產(chǎn)中合成液的體積較大，需要消耗大量的萃取劑，為節(jié)省其用量，提高產(chǎn)品收率，生產(chǎn)中采用向合成液中加入部分工業(yè)鹽的方式，進(jìn)行鹽析萃取進(jìn)而達(dá)到上述目的。

1.2 呋喃肟酸萃取分離物系的類(lèi)型

利用二氯甲烷作萃取劑從合成液中萃取呋喃肟酸屬于溶質(zhì)A可完全溶于水及萃取劑，水與溶劑萃取劑部分互溶的情況，為第Ⅰ類(lèi)物系。此類(lèi)物系的溶解度曲線如圖2所示。

圖2 溶解度曲線

圖中的溶解度曲線將三角形相圖分為兩個(gè)區(qū)域：曲線以?xún)?nèi)的區(qū)域?yàn)閮上鄥^(qū)，以外的區(qū)域?yàn)榫鄥^(qū)。位于兩相區(qū)內(nèi)的混合物分成兩個(gè)互相平衡的液相，稱(chēng)為共軛相，萃取操作就在兩相區(qū)內(nèi)進(jìn)行。

1.3 分配系數(shù)和分配曲線

1.3.1 分配系數(shù)

一定溫度下，某組分在互相平衡的萃取相(E相)和萃余相(R相)中的組成之比稱(chēng)為該組分的分配系數(shù)，以k表示，即：

溶質(zhì)A kA=yA/xA

(4)

原溶劑B kB=yB/xB

(5)

式中，yA，yB—萃取劑E中組分A、B的質(zhì)量分?jǐn)?shù)，

xA，xB—萃余相R中組分A、B的質(zhì)量分?jǐn)?shù)。

分配系數(shù)kA表達(dá)了溶質(zhì)在兩個(gè)平衡液相中的分配關(guān)系。顯然，kA值越大，萃取分離效果越好。同一物系，其kA值隨溫度和組成而變。對(duì)于呋喃肟酸水溶液物系，kA值隨溫度的升高或溶質(zhì)組成的增大而降低。一定溫度下，本工藝中溶質(zhì)組成變化不大，因而kA值可視為常數(shù)。

1.3.2 分配曲線

由相律可知，溫度、壓力一定時(shí)，三組分體系兩液相成平衡時(shí)，自由度為1。故只要記住任一平衡液相中的任一組分的組成，則其它組分的組成及其共軛相的組成就為定值。換言之，溫度、壓力一定時(shí)，溶質(zhì)呋喃肟酸在兩平衡液相間的平衡關(guān)系可表示為

yA=f(xA)

(6)

式中：yA—萃取相E(二氯甲烷)中組分A(呋喃肟酸)的質(zhì)量分?jǐn)?shù)；

xA—萃余相R(水)中組分A(呋喃肟酸)的質(zhì)量分?jǐn)?shù)。

此即分配曲線的數(shù)學(xué)表達(dá)式。

分配曲線表達(dá)了溶質(zhì)A(呋喃肟酸)在互成平衡的E(二氯甲烷)相和R(水)相中的分配關(guān)系。若已知某液相的組成，則可由分配曲線求出其共軛相的組成。若在分層區(qū)組成范圍內(nèi)y均大于x，即分配系數(shù)kA>1，則分配曲線位于y=x線上側(cè)，曲線形狀如圖3所示。

圖3 一對(duì)部分互溶時(shí)的分配曲線

1.4 溫度對(duì)相平衡關(guān)系的影響

圖4 溫度對(duì)互溶度的影響

通常物系的溫度升高，溶質(zhì)在溶劑中的溶解度增大，反之減小。因此，溫度明顯的影響著溶解度曲線的形狀、聯(lián)結(jié)線的斜率和兩相區(qū)的面積，從而也影響到分配曲線的形狀。圖4示出了溫度對(duì)第Ⅰ類(lèi)物系溶解度曲線和聯(lián)結(jié)線的影響，顯而易見(jiàn)，溫度升高，呋喃肟酸產(chǎn)品的分層區(qū)面積減小。

1.5 萃取劑的選擇性和選擇性系數(shù)

萃取劑的選擇性是指萃取劑S(二氯甲烷)對(duì)原料液中兩個(gè)組分溶解能力的差異。溶劑的選擇性可用選擇性系數(shù)β表示，其定義是為：

(7)

式中：β—選擇性系數(shù)，無(wú)因次；

yA，yB—萃取相中A、B組分的質(zhì)量分?jǐn)?shù)；

xA，xB—萃余相R中組分A、B的質(zhì)量分?jǐn)?shù)；

kA、kB—組分A、B的分配系數(shù)。

若β>1，說(shuō)明組分A(呋喃肟酸 )在萃取相中的相對(duì)含量比萃余相中的高，即組分A、B得到了一定程度的分離，如圖5所示。顯然，萃取劑的選擇性越高，則完成一定的分離任務(wù)所需萃取劑的用量也就越少，相應(yīng)的用于回收溶劑操作的能耗也就越低。因而選擇合適的萃取劑是保證萃取操作能夠正常進(jìn)行且經(jīng)濟(jì)合理的關(guān)鍵。

由式(7)可知，當(dāng)原溶劑B(水)與萃取劑S(二氯甲烷)完全不互溶時(shí)，yB=0,則選擇性系數(shù)趨于無(wú)窮大，顯然這是選擇性的最理想狀態(tài)。但實(shí)際操作當(dāng)中，原溶劑與萃取劑之間多少會(huì)有部分的互溶度，圖5示出了在一定溫度下，同一種二元原料液與不同萃取劑S1、S2所構(gòu)成的平衡關(guān)系圖。由圖可見(jiàn)，萃取劑S1與組分B的互溶度較小。研究表明：互溶度越小，可能得到的溶質(zhì)的組成y′max便越高，也就越有利于萃取分離。由圖5可以看出，選擇與組分B具有較小互溶度的萃取劑S1更有利于溶質(zhì)A的萃取分離。

圖5 互溶度對(duì)萃取操作的影響

2 呋喃肟酸萃取分離過(guò)程中工業(yè)鹽用量的影響

如前所述，萃取操作的關(guān)鍵是選擇合適的萃取劑。當(dāng)萃取劑確定以后，如何使用最少量的萃取劑達(dá)到預(yù)期的萃取效果便成為問(wèn)題的關(guān)鍵。從原理上分析，加入部分的工業(yè)鹽只是起到部分的輔助作用，工業(yè)鹽的加入量并非決定因素。因而適當(dāng)減少工業(yè)鹽的用量應(yīng)該是可能的。通過(guò)下面幾批實(shí)驗(yàn)結(jié)果的研究可以發(fā)現(xiàn)其中的規(guī)律。從理論上分析，加入工業(yè)鹽以后，鹽全部溶于水溶液中，使水的溶解度接近飽和，從而更加有利于二氯有機(jī)溶劑的萃取，節(jié)省二氯溶劑的用量。但萃取劑的選則是第一位的因素，在用二氯萃取合成液中呋喃肟酸的過(guò)程中，二氯甲烷的選擇性系數(shù)較大，鹽的用量在一定程度上降低了對(duì)該過(guò)程的影響，從近期為濃縮的甲氧銨鹽吸收液2700 kg不經(jīng)濃縮直接用于合成工序的應(yīng)用情況，所的粗品的收率，與原來(lái)1800 kg左右濃縮液的情況未見(jiàn)變化。盡管合成釜體系內(nèi)增加了900 kg的水溶劑(這還不包括因甲氧銨鹽水量而增加的中和用液堿帶入的水量)。此步過(guò)程中工業(yè)鹽的用量只是增加了40 kg(由原來(lái)的660 kg增加到700 kg)。依此反推，若體系減少900 kg以上的水分后，再繼續(xù)減少工業(yè)鹽的重量應(yīng)當(dāng)也是可行的。據(jù)此假設(shè)進(jìn)行如下實(shí)驗(yàn)研究，所的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)如表1所示。

表1 工業(yè)鹽用量對(duì)產(chǎn)品收率的影響

3 結(jié)論

(1)萃取操作影響因素較多，一次萃取操作并未能將反應(yīng)液中的溶質(zhì)呋喃肟酸完全分離提取出來(lái)，本試驗(yàn)確定采用4次萃取可將產(chǎn)品萃取完全；

(2)工業(yè)生產(chǎn)中合成液的體積較大，需要消耗大量的萃取劑，為節(jié)省其用量，生產(chǎn)中采用向合成液中加入部分工業(yè)鹽的方式，進(jìn)行鹽析萃取進(jìn)而達(dá)到上述目的；

(3)呋喃肟酸是有機(jī)酸，pH值對(duì)其分配系數(shù)有很大影響，在較低pH值下有利于呋喃酮酸在有機(jī)相中的分配；

(4)在本萃取體系中，加入適量的工業(yè)鹽，可以防止過(guò)多雜質(zhì)進(jìn)入有機(jī)相中，提高分離的純度，適當(dāng)減少工業(yè)鹽用量，對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量和收率基本沒(méi)有影響。

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