于溪，于溪，張彬彬，楊碧潔，張哲，馬銘霞，鄒佳運(yùn)，趙明芳

（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)1.學(xué)報(bào)編輯 部，沈陽(yáng)110122；2.人民醫(yī)院腫瘤一科，沈陽(yáng)110016；3.附屬第一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，沈陽(yáng)110001）

乳酸脫氫酶和神經(jīng)元特異性烯醇化酶水平與廣泛期小細(xì)胞肺癌預(yù)后的關(guān)系

于溪1，于溪2，張彬彬3，楊碧潔3，張哲3，馬銘霞3，鄒佳運(yùn)3，趙明芳3

（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)1.學(xué)報(bào)編輯 部，沈陽(yáng)110122；2.人民醫(yī)院腫瘤一科，沈陽(yáng)110016；3.附屬第一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，沈陽(yáng)110001）

目的通過(guò)分析廣泛期小細(xì)胞肺癌（SCLC）患者治療前乳酸脫氫酶（LDH）和神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）與無(wú)進(jìn)展生存（PFS）和總生存（OS）的關(guān)系，探討其是否為影響廣泛期SCLC患者的療效預(yù)測(cè)和預(yù)后的因素。方法本研究回顧性地分析了2008年3月至2014年9月于中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科住院治療的廣泛期SCLC患者83例。用Kaplan-Meier方法和Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析患者治療前LDH和NSE與PFS和OS的關(guān)系，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果治療前LDH水平與患者PFS（P=0.001）及OS（P=0.036）均顯著相關(guān)，治療前NSE水平與患者PFS（P=0.007）及OS（P=0.013）也顯著相關(guān)。結(jié)論LDH和NSE是影響廣泛期SCLC患者療效的預(yù)測(cè)因素和影響生存的預(yù)后因素。

廣泛期；小細(xì)胞肺癌；乳酸脫氫酶；神經(jīng)元特異性烯醇化酶；預(yù)后

肺癌是威脅人類健康最大的惡性腫瘤之一。小細(xì)胞肺癌患者在診斷時(shí)大多已經(jīng)發(fā)展為廣泛期［1］。雖然隨著治療方法的不斷改進(jìn)，患者的生存得到很大改善，但是廣泛期小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后差仍然是需要進(jìn)一步解決的問(wèn)題。本研究特收集83例廣泛期小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）患者，分析其治療前乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）及神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）水平與無(wú)進(jìn)展生存（progression free survival，PFS）和總生存（overall survival，OS）的關(guān)系，判斷其是否能夠影響廣泛期SCLC患者的預(yù)后。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

收集2008年3月至2014年9月就診于中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科的83例經(jīng)病理組織或細(xì)胞學(xué)診斷確診為SCLC，參照美國(guó)退伍軍人醫(yī)院分期標(biāo)準(zhǔn)分期為廣泛期，且于中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院住院前未進(jìn)行抗腫瘤治療。其中，男67例，女29例；年齡28～74歲。美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（eastern cooperative oncology group，ECOG）評(píng)分0分3例，1分76例，2分3例，3分1例。

1.2 方法

收集資料包括研究患者性別、年齡、ECOG評(píng)分和治療前LDH、NSE?；颊叱踔稳朐簳r(shí)取清晨空腹靜脈血。分別定義LDH≤225 mmol/L和NSE≤67.63 ng/mL（中位值）為正常組?？偵娑x為從疾病確診第1天至死亡或者最后隨訪的時(shí)間。采取電話隨訪形式，隨訪的截止日期為2015年2月28日。存活時(shí)間以月為單位計(jì)算。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 15.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，定性資料用例數(shù)和構(gòu)成比表示，2組間的比較采用χ2檢驗(yàn)，ECOG的組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)；采用logrank檢驗(yàn)和Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析LDH和NSE對(duì)廣泛期SCLC預(yù)后的影響，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前患者LDH水平與預(yù)后

2.1.1 患者一般資料：對(duì)81例數(shù)據(jù)完整的患者進(jìn)行研究（2例患者治療前未化驗(yàn)LDH），根據(jù)治療前LDH的值將研究對(duì)象分為正常LDH組（≤225 mmol/L）31例，高LDH組（＞225 mmol/L）50例，2組研究對(duì)象的一般資料見表1。2組性別和年齡ECOG構(gòu)成差別均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但在ECOG分級(jí)構(gòu)成上略有差別，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=2.312，P=0.021）。

2.1.2 治療前LDH水平對(duì)PFS的影響：正常LDH組與高LDH組相比，可以明顯延緩疾病的進(jìn)展，經(jīng)logrank檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=10.357，P= 0.001）。見圖1。采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析顯示，在排除性別、年齡和ECOG等因素的影響后，高LDH組在治療期間發(fā)生疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)是正常LDH組的2.61（1.46～4.66）倍，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.001）。

表1 LDH組研究對(duì)象的一般資料Tab.1General characteristics of the LDH group

2.1.3 治療前LDH對(duì)OS的影響：正常LDH組（≤225 mmol/L）與高LDH組（＞225 mmol/L）相比，可以明顯延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，經(jīng)log-rank檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.377，P=0.036）。見圖2。采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析顯示，在排除性別、年齡和ECOG等因素的影響后，高LDH組在治療期間發(fā)生死亡風(fēng)險(xiǎn)是正常LDH組的1.89（0.99～3.61）倍，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.056）。

圖1 治療前LDH對(duì)PFS的影響Fig.1Relationship between LDH and PFS

2.2 治療前患者NSE水平與預(yù)后

圖2 治療前LDH對(duì)OS的影響Fig.2Relationship between LDH and OS

2.2.1 患者一般資料：根據(jù)治療前NSE的值將研究對(duì)象分為正常NSE組（≤67.63 ng/mL）42例，高NSE組（＞67.63 ng/mL）41例，2組研究對(duì)象的一般資料見表2。2組在年齡構(gòu)成差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），2組在性別和ECOG構(gòu)成差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.2.2 治療前NSE水平對(duì)PFS的影響：正常組（≤67.63 ng/mL）與高NSE組（＞67.63 ng/mL）相比，可以明顯延緩疾病的進(jìn)展，經(jīng)log-rank檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.185，P=0.007），見圖3。采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析顯示，在排除性別、年齡和ECOG等因素的影響后，高NSE組在治療期間發(fā)生疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)是正常NSE組的2.25（1.30～3.88）倍，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.004）。

表2 NSE組研究對(duì)象的一般資料Tab.2General characteristics of the NSE group

2.2.3 治療前NSE水平對(duì)OS的影響：正常NSE組（≤67.63 ng/mL）與高NSE組（＞67.63 ng/mL）相比，可以明顯延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，經(jīng)log-rank檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.216，P=0.013），見圖4。采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析顯示，在排除性別、年齡和ECOG等因素的影響后，高NSE組在治療期間發(fā)生死亡風(fēng)險(xiǎn)是正常NSE組的1.89（1.01～3.53）倍，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.045）。

3 討論

圖3 治療前NSE對(duì)PFS的影響Fig.3Relationship between NSE and PFS

圖4 治療前NSE對(duì)OS的影響Fig.4Relationship between NSE and OS

SCLC約占肺癌的20%，惡性程度高，轉(zhuǎn)移出現(xiàn)早且廣泛，雖然對(duì)化療、放療十分敏感，初治緩解率高，但很容易產(chǎn)生繼發(fā)性耐藥，易復(fù)發(fā)，目前治療以全身化療為主。既往研究［2-3］表明，LDH在小細(xì)胞肺癌的診斷和預(yù)后評(píng)估中有重要作用。肺癌病情的惡化程度，與血清中LDH水平的高低存在正相關(guān)。HERMES等［6］得出LDH是廣泛期小細(xì)胞肺癌的獨(dú)立預(yù)后因素（HR=1.001，P=0.002）。在本研究中，治療前LDH升高的患者達(dá)到61.7%。正常LDH組預(yù)后明顯好于高LDH組，雖然COX風(fēng)險(xiǎn)分析模型顯示在排除性別、年齡和ECOG等因素的影響后，高LDH組在治療期間發(fā)生死亡風(fēng)險(xiǎn)與正常LDH組的差距無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.056）。但考慮是因?yàn)闃颖玖啃?，同樣的?shù)據(jù)，只要樣本再擴(kuò)大一點(diǎn)，差異就會(huì)有意義。

大量研究［5-7］中均提及NSE對(duì)其敏感性和特異性較高，具有獨(dú)立預(yù)后價(jià)值，在疾病的診斷、療效評(píng)價(jià)及生存率預(yù)測(cè)均有重要意義。HATZATIS等［8］的研究顯示，NSE每升高5 μg/L，患者的生存期就會(huì)縮短10%。LOU等［9］關(guān)于NSE等腫瘤標(biāo)志物的研究中，雖然沒(méi)有得到NSE對(duì)預(yù)后的判斷有預(yù)測(cè)作用的結(jié)果，但是提到NSE可以幫助區(qū)別腫瘤類型（OR 4.8，95%CI：2.6～8.8，P＜0.001）。本研究將NSE以中位值為界，得到與以往研究相似的結(jié)果，結(jié)果顯示高NSE組相比正常NSE組，更容易發(fā)生疾病進(jìn)展，且總生存相對(duì)較短。

鑒于廣泛期小細(xì)胞肺癌患者的病情進(jìn)展迅速，預(yù)后相對(duì)較差，通過(guò)研究治療前患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)與病情進(jìn)展及預(yù)后的關(guān)系，可以為臨床醫(yī)師在治療前判斷患者的療效評(píng)價(jià)及預(yù)后提供依據(jù)，便于針對(duì)不同的患者，采取個(gè)性化診療方案，進(jìn)而延緩疾病進(jìn)展，提高患者生活質(zhì)量，盡量延長(zhǎng)患者的總生存時(shí)間。

［1］邵亞娟，王毓洲，孟長(zhǎng)婷，等.小細(xì)胞肺癌77例治療及預(yù)后分析［J］.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào)，2010，32（4）：394-397.

［2］劉艷華.肺癌患者血清乳酸脫氫酶檢測(cè)的臨床探討［J］.當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2013，19（8）：71-72.DOI：10.3969/j.issn.1009-4393.2013.8. 052.

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［4］HERMES A，GATZEMEIER U，WASCHKI B，et al.Lactate dehydrogenase as prognostic factor in limited and extensive disease stage small cell lung cancer-a retrospective single institution analysis［J］.Respir Med，2010，104（12）：1937-1942.DOI：10.1016/j. rmed.2010.07.013.

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（編輯 陳姜）

Correlation of Lactate Dehydrogenase and Neuron-specific Enolase with Prognosis of Extensive Small Cell Lung Cancer

YU Xi1，YU Xi2，ZHANG Binbin3，YANG Bijie3，ZHANG Zhe3，MA Mingxia3，ZOU Jiayun3，ZHAO Mingfang3
（1.Editorial Board of Journal of China Medical University，China Medical University，Shenyang 110122，China；2.Department of Oncology，The People’s Hospital of China Medical University，Shenyang 110016，China；3.Department of Oncology，The First Hospital，China Medical University，Shenyang 110001，China）

ObjectiveTo determine whether neuron-specific enolase（NSE）affects the prognosis of extensive small cell lung cancer by analyzing the association between NSE before treatment and disease progression and overall survival of patients.MethodsThis study retrospectively analyzed 83 inpatients in the medical oncology department of the First Affiliated Hospital of China Medical University from March 2008 to September 2014.The Kaplan-Meier method and Cox proportional hazards models were used to analyze relevant factors affecting the prognosis of extensive small cell lung cancer；statistical significance was determined for aPvalue less than 0.05.ResultsThe lactate dehydrogenase（LDH）level before treatment was significantly associated with the progression-free survival（PFS）（P=0.001）and overall survival（OS）（P=0.036）.The NSE level before treatment was also significantly associated with the PFS（P=0.007）and OS（P=0.013）.ConclusionLDH and NSE affect prognosis and survival of patients with extensive small cell lung cancer.

extensive stage；small cell lung cancer；lactate dehydrogenase；neuron-specific enolase；prognosis

R734.2

A

0258-4646（2017）05-0425-04

10.12007/j.issn.0258-4646.2017.05.011

遼寧省科學(xué)技術(shù)計(jì)劃（2014226033）；吳階平醫(yī)學(xué)基金會(huì)臨床科研專項(xiàng)資助基金（320.6750.14287）

于溪（1988-），女，初級(jí)，碩士.

趙明芳，E-mail：zhaomf618@126.com

2016-11-15

網(wǎng)絡(luò)出版時(shí)間：