陳珊珊，李華敏，陳建壽，李材忠

·藥物與臨床·

大劑量N-乙酰半胱氨酸聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療慢性阻塞性肺疾病并肺間質(zhì)纖維化的臨床療效

陳珊珊1，李華敏2，陳建壽1，李材忠1

目的 觀察大劑量N-乙酰半胱氨酸聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療慢性阻塞性肺疾病(COPD)并肺間質(zhì)纖維化(PIF)的臨床療效。方法 選取海南省儋州市人民醫(yī)院2014年3月—2016年9月收治的COPD并PIF患者78例，隨機(jī)分為對照組與觀察組，每組39例。對照組患者給予糖皮質(zhì)激素治療，觀察組患者在對照組基礎(chǔ)上給予乙酰半胱氨酸顆粒600 mg/次治療；兩組患者均連續(xù)治療3個月。比較兩組患者治療前后肺功能指標(biāo)〔第1秒用力呼氣容積占預(yù)計值百分比(FEV1%)、肺活量占預(yù)計值百分比(VC%)、單位肺泡容積的一氧化碳彌散量占預(yù)計值百分比(DLCO/VA%)〕及血清轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)水平，臨床療效，并觀察兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 兩組患者治療前FEV1%、VC%、DLCO/VA%比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后觀察組患者FEV1%、VC%、DLCO/VA%均高于對照組(P<0.05)。兩組患者治療前血清TGF-β、VEGF水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后觀察組患者血清TGF-β、VEGF水平低于對照組(P<0.05)。觀察組患者臨床療效優(yōu)于對照組(P<0.05)。治療期間對照組患者出現(xiàn)肺部感染2例，觀察組患者未出現(xiàn)不良反應(yīng)。結(jié)論 大劑量N-乙酰半胱氨酸聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療COPD并PIF的臨床療效確切，可有效改善患者肺功能，降低血清TGF-β、VEGF水平，且安全性較高。

肺疾病，慢性阻塞性；肺纖維化；N-乙酰半胱氨酸；糖皮質(zhì)激素類；治療結(jié)果

陳珊珊，李華敏，陳建壽，等.大劑量N-乙酰半胱氨酸聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療慢性阻塞性肺疾病并肺間質(zhì)纖維化的臨床療效[J].實用心腦肺血管病雜志，2017，25(3)：97-100.[www.syxnf.net]

CHEN S S，LI H M，CHEN J S,et al.Clinical effect of large-dose N-acetylcysteine combined with glucocorticoid in treating COPD patients complicated with pulmonary interstitial fibrosis[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2017，25(3)：97-100.

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是臨床常見的呼吸系統(tǒng)疾病之一，以不完全可逆氣流受限為主要特征，具有致殘率、致死率較高等特點。隨著病情進(jìn)展，COPD患者會發(fā)生肺間質(zhì)纖維化(PIF)并逐步取代肺氣腫，PIF是COPD發(fā)展的必然趨勢之一[1]。COPD患者PIF的發(fā)病具有隱匿性，但患者病情呈進(jìn)行性加重，可導(dǎo)致呼吸衰竭等，進(jìn)而對臨床治療及患者預(yù)后等造成不利影響。目前，臨床上常采用糖皮質(zhì)激素、戒煙禁酒、低流量吸氧及N-乙酰半胱氨酸等治療COPD，均具有一定臨床療效[2]。近年研究表明，N-乙酰半胱氨酸聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療COPD的臨床療效確切，但關(guān)于N-乙酰半胱氨酸聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療COPD并PIF臨床療效的研究報道較少[3]。本研究旨在觀察大劑量N-乙酰半胱氨酸聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療COPD并PIF的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取海南省儋州市人民醫(yī)院2014年3月—2016年9月收治的COPD并PIF患者78例，均符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2007年修訂版)》[4]中的COPD及PIF診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)呼氣性呼吸困難向混合型呼吸困難轉(zhuǎn)變，呈加重趨勢；(2)肺部可聞及Velcro啰音；(3)胸部X線檢查結(jié)果示彌漫點狀或結(jié)節(jié)狀陰影；(4)存在混合型或阻塞性通氣功能障礙；(5)胸部CT檢查結(jié)果提示肺氣腫及PIF。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)特發(fā)性PIF；(2)因職業(yè)、工作環(huán)境因素所致PIF；(3)合并高血壓、心臟病者；(4)合并支氣管擴(kuò)張、肺結(jié)核者；(5)對本研究所用藥物過敏者；(6)因個人原因不能完成研究者。將所有患者隨機(jī)分為對照組與觀察組，每組39例。兩組患者性別、年齡、COPD病程比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，見表1)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)，患者及其家屬均知情同意并簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料比較

注：COPD=慢性阻塞性肺疾病；a為χ2值

1.2 治療方法 對照組患者給予糖皮質(zhì)激素治療，即注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉(Pfizer Manufacturing Belgium NV生產(chǎn)，注冊證號：H20130301)靜脈推注，80 mg/次，1次/d；治療2周后根據(jù)患者情況改為口服甲潑尼龍片(輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)，注冊證號：H20100730)20 mg/次，1次/d，維持治療。觀察組患者在對照組基礎(chǔ)上給予乙酰半胱氨酸顆粒(廣東百澳藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20030732)沖服，600 mg/次，3次/d。兩組患者均連續(xù)治療3個月。

1.3 觀察指標(biāo) (1)比較兩組患者治療前后肺功能指標(biāo)，包括第1秒用力呼氣容積占預(yù)計值百分比(FEV1%)、肺活量占預(yù)計值百分比(VC%)、單位肺泡容積的一氧化碳彌散量占預(yù)計值百分比(DLCO/VA%)。(2)比較兩組患者治療前后血清轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)及血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)水平：分別于治療前后采集患者清晨空腹外周靜脈血2 ml，采用南寧市佳業(yè)醫(yī)療責(zé)任有限公司生產(chǎn)的全自動凝血功能檢測儀(CS-2200i)、雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)檢測血清TGF-β、VEGF水平，試劑盒均購自深圳芬德生物技術(shù)有限公司，嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。(3)臨床療效：參照《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2007年修訂版)》[4]中的臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)，以治療后患者咳嗽次數(shù)<10次/d、肺部吸氣性爆裂音及氣促均消失、影像學(xué)檢查結(jié)果示PIF面積吸收>50%、肺一氧化碳彌散量(DLCO)增加>15%為顯效，以治療后患者咳嗽次數(shù)為10～20次/d、輕度體力勞動后存在氣促、深呼吸時伴有吸氣性爆裂音、影像學(xué)檢查結(jié)果示PIF面積吸收20%～50%、DLCO增加6%～15%為有效，以治療后未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)為無效。(4)觀察兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 肺功能指標(biāo) 兩組患者治療前FEV1%、VC%、DLCO/VA%比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后觀察組患者FEV1%、VC%、DLCO/VA%均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表2)。

2.2 血清TGF-β、VEGF水平 兩組患者治療前血清TGF-β、VEGF水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后觀察組患者血清TGF-β、VEGF水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表3)。

2.3 臨床療效 觀察組患者臨床療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(u=4.523，P=0.033，見表4)。

2.4 不良反應(yīng) 治療期間對照組患者出現(xiàn)肺部感染2例，觀察組患者未出現(xiàn)不良反應(yīng)。

表2 兩組患者治療前后肺功能指標(biāo)比較±s，%)

注：FEV1%=第1秒用力呼氣容積占預(yù)計值百分比，VC%=肺活量占預(yù)計值百分比，DLCO/VA%=單位肺泡容積的一氧化碳彌散量占預(yù)計值百分比

Table3ComparisonofserumlevelsofTGF-βandVEGFbetweenthetwogroupsbeforeandaftertreatment

組別例數(shù)TGF-βVEGF治療前治療后治療前治療后對照組390.51±0.080.45±0.06423.22±49.32349.36±40.31觀察組390.51±0.070.33±0.05421.03±51.13273.52±34.01t值0.2102.1120.1452.026P值0.8340.0380.8850.046

注：TGF-β=轉(zhuǎn)化生長因子β，VEGF=血管內(nèi)皮生長因子

表4 兩組患者臨床療效比較(例)

3 討論

PIF是COPD發(fā)生發(fā)展過程中常見的病理學(xué)改變之一，PIF嚴(yán)重時可引發(fā)呼吸衰竭及低氧血癥等，會對患者生命安全構(gòu)成嚴(yán)重威脅[5]。臨床治療COPD并PIF患者時需在治療原發(fā)病基礎(chǔ)上采取有針對性的措施，以盡可能地逆轉(zhuǎn)PIF、有效控制病情發(fā)展、改善患者預(yù)后及生活質(zhì)量[6-7]。

糖皮質(zhì)激素具有良好的抗炎作用，可控制多種原因引起的炎性反應(yīng)，進(jìn)而改善COPD患者肺功能[8]。N-乙酰半胱氨酸具有較強(qiáng)的抗氧化作用，可通過抑制肺臟及支氣管炎性反應(yīng)而減輕氣道持續(xù)性損傷，從而改善患者肺通氣功能[9]；此外，其還能有效軟化、稀釋痰液并加速痰液排出，有效抑制白介素釋放，進(jìn)而降低肺部感染發(fā)生率。研究表明，N-乙酰半胱氨酸聯(lián)合糖皮質(zhì)激素可有效控制COPD并PIF患者病情發(fā)展[10]；N-乙酰半胱氨酸治療COPD的推薦劑量為200 mg/次，其可通過抑制機(jī)體分泌TGF-β而減輕PIF，進(jìn)而改善患者肺功能[11]。本研究中N-乙酰半胱氨酸劑量為600 mg/次，結(jié)果顯示，觀察組患者臨床療效優(yōu)于對照組，提示大劑量N-乙酰半胱氨酸聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療COPD并PIF的臨床療效確切。

研究表明，TGF-β在人體正常組織內(nèi)過表達(dá)會導(dǎo)致纖維細(xì)胞分泌纖維黏連蛋白及膠原，TGF-β水平與PIF的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，高水平TGF-β可通過刺激纖維細(xì)胞分泌而促進(jìn)膠原產(chǎn)生及纖維化[12-13]。VEGF屬于血管通透因子，在血管內(nèi)皮細(xì)胞中分布較廣泛，可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、提高血管通透性，VEGF水平升高可導(dǎo)致肺氣腫的發(fā)生風(fēng)險升高[14]；此外，VEGF還可有效維持肺組織正常結(jié)構(gòu)，VEGF減少可導(dǎo)致肺泡結(jié)構(gòu)改變，繼而引發(fā)肺纖維化及肺氣腫等[15]。近年研究表明，N-乙酰半胱氨酸聯(lián)合糖皮質(zhì)激素可有效降低COPD并PIF患者血清TGF-β、VEGF水平，有利于重塑氣道并改善患者肺功能[16]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者FEV1%、VC%、DLCO/VA%高于對照組，血清TGF-β、VEGF水平低于對照組，表明大劑量N-乙酰半胱氨酸聯(lián)合糖皮質(zhì)激素能有效改善COPD并PIF患者肺功能，降低患者血清TGF-β和VEGF水平，有利于延緩PIF進(jìn)展。本研究結(jié)果還顯示，治療期間觀察組患者未出現(xiàn)不良反應(yīng)，提示大劑量N-乙酰半胱氨酸聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療COPD并PIF的安全性較高。

綜上所述，大劑量N-乙酰半胱氨酸聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療COPD并PIF的臨床療效確切，可有效改善患者肺功能，降低血清TGF-β、VEGF水平，且安全性較高。但本研究樣本量較小，研究結(jié)果可能存在一定局限性，有待今后進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行證實。

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(本文編輯：李偉)

Clinical Effect of Large-dose N-acetylcysteine Combined with Glucocorticoid in Treating COPD Patients Complicated with Pulmonary Interstitial Fibrosis

CHENShan-shan1，LIHua-min2，CHENJian-shou1，LICai-zhong1

1.DepartmentofPharmacy，thePeople′sHospitalofDanzhou，Danzhou571700，China2.DepartmentofPharmacy，theWesternCentralHospitalofHainan，Danzhou571700，China

Objective To explore the clinical effect of large-dose N-acetylcysteine combined with glucocorticoid in treating COPD patients complicated with pulmonary interstitial fibrosis(PIF).Methods A total of 78 COPD patients complicated with PIF were selected in the People′s Hospital of Danzhou from March 2014 to September 2016，and they were randomly divided into control group and observation group，each of 39 cases.Patients of control group received glucocorticoid，while patients of observation group received N-acetylcysteine 600 mg per time combined with glucocorticoid；both groups continuously treated for 3 months.Index of pulmonary function(including FEV1%，VC% and DLCO/VA%)，serum levels of TGF-β and VEGF before and after treatment，and clinical effect were compared between the two groups，meanwhile incidence of adverse reactions during the treatment was observed.Results No statistically significant differences of FEV1%，VC% or DLCO/VA% was found between the two groups before treatment(P>0.05)，while FEV1%，VC% and DLCO/VA% of observation group were statistically significantly higher than those of control group after treatment(P<0.05).No statistically significant differences of serum level of TGF-β or VEGF was found between the two groups before treatment(P>0.05)，while serum levels of TGF-β and VEGF of observation group were statistically significantly lower than those of control group after treatment(P<0.05).Clinical effect of observation group was statistically significantly better than that of control group(P<0.05).During the treatment，2 cases of control group occurred lung infection，while no one of observation group occurred any adverse reactions.Conclusion Large-dose N-acetylcysteine combined with glucocorticoid has certain clinical effect in treating COPD patients complicated with PIF，can effectively improve the pulmonary function，reduce the serum levels of TGF-β and VEGF，with relatively high safety.

Pulmonary disease，chronic obstructive；Pulmonary fibrosis；N-acetylcysteine；Glucocorticoids；Treatment outcome

R 563.9

B

10.3969/j.issn.1008-5971.2017.03.025

2016-11-15；

2017-02-15)

1.571700海南省儋州市人民醫(yī)院藥劑科

2.571700海南省儋州市，海南西部中心醫(yī)院藥劑科