劉 靜，劉曉鶯，祁軍安

·論著·

成纖維細(xì)胞生長因子21和尿微量白蛋白與2型糖尿病患者下肢大血管病變的關(guān)系研究

劉 靜1，劉曉鶯1，祁軍安2

目的 探討成纖維細(xì)胞生長因子21(FGF-21)和尿微量白蛋白(mAlb)與2型糖尿病(T2DM)患者下肢大血管病變的關(guān)系。方法 選取2015年5月—2016年5月榆林市第一醫(yī)院收治的T2DM患者127例，根據(jù)是否合并下肢大血管病變分為無病變組68例和病變組59例；另選取同期榆林市第一醫(yī)院收治的非糖尿病下肢大血管病變患者30例作為對照組。比較3組患者臨床資料和實驗室檢查指標(biāo)并進行Pearson相關(guān)性分析，T2DM患者下肢大血管病變的影響因素分析采用多因素Logistic回歸分析。結(jié)果 3組患者性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、舒張壓(DBP)和三酰甘油(TG)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；病變組患者糖尿病病程長于無病變組，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)低于無病變組，空腹血糖(FBG)高于對照組(P<0.05)；病變組患者收縮壓(SBP)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)、胱抑素C(Cys-C)、FGF-21及mAlb高于對照組和無病變組，腎小球濾過率估計值(eGFR)低于對照組和無病變組(P<0.05)；無病變組患者FBG及HbA1c高于對照組，TC低于對照組(P<0.05)。Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示，F(xiàn)GF-21與病變組患者糖尿病病程、HbA1c、TC、BUN、Scr、Cys-C及mAlb呈正相關(guān)(r值分別為0.317、0.269、0.356、0.407、0.392、0.337、0.504，P<0.05)，與eGFR呈負(fù)相關(guān)(r=-0.473，P<0.05)；mAlb與病變組患者糖尿病病程、HbA1c、TC、BUN、Scr及Cys-C呈正相關(guān)(r值分別為0.295、0.316、0.412、0.513、0.447、0.508，P<0.05)，與eGFR呈負(fù)相關(guān)(r=-0.531，P<0.05)。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，Cys-C〔OR=2.039，95%CI(1.185，3.496)〕、FGF-21〔OR=2.207，95%CI(1.126，4.331)〕、mAlb〔OR=2.308，95%CI(1.549，3.461)〕是T2DM患者下肢大血管病變的影響因素(P<0.05)。結(jié)論 FGF-21和mAlb是T2DM患者下肢大血管病變的影響因素。

糖尿病，2型；糖尿病血管病變；成纖維細(xì)胞生長因子；尿微量白蛋白；影響因素分析

劉靜，劉曉鶯，祁軍安.成纖維細(xì)胞生長因子21和尿微量白蛋白與2型糖尿病患者下肢大血管病變的關(guān)系研究[J].實用心腦肺血管病雜志，2017，25(3)：49-53.[www.syxnf.net]

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大血管病變?yōu)?型糖尿病(T2DM)的常見并發(fā)癥之一，是導(dǎo)致患者殘疾、死亡的主要原因，其中下肢大血管病變是大血管病變的主要類型，可引發(fā)糖尿病足，嚴(yán)重時甚至可導(dǎo)致下肢截肢[1]。下肢大血管病變的早期臨床癥狀不典型，且缺乏特異性，給疾病的早期診斷和治療造成困難[2]，故探討下肢大血管病變的早期診斷指標(biāo)已成為臨床研究重點之一。成纖維細(xì)胞生長因子21(FGF-21)是成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)家族的新成員。研究表明，F(xiàn)GF-21具有類胰島素功能，可抑制血糖素分泌、降低血脂、增加胰島敏感性，且其與血管內(nèi)皮細(xì)胞功能有關(guān)，在心血管疾病發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著重要作用[3-5]。尿微量白蛋白(mAlb)可作為評估早期腎功能損傷的指標(biāo)，也可反映動脈粥樣硬化程度，是心血管疾病的獨立危險因素[6]。本研究旨在探討FGF-21和mAlb與T2DM患者下肢大血管病變的關(guān)系，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年5月—2016年5月榆林市第一醫(yī)院收治的T2DM患者127例，符合1999年世界衛(wèi)生組織(WHO)制定的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中男58例，女69例；平均年齡(59.8±10.6)歲；平均體質(zhì)指數(shù)(BMI)(24.7±3.3)kg/m2。排除急慢性感染、自身免疫系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤、嚴(yán)重缺氧及應(yīng)激狀態(tài)患者。所有患者入院后行下肢血管彩色多普勒超聲檢查，并根據(jù)是否伴有下肢大血管病變分為無病變組68例和病變組59例。另選取同期榆林市第一醫(yī)院收治的非糖尿病下肢大血管病變患者30例作為對照組。本研究經(jīng)榆林市第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)，患者及其家屬均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料 收集所有患者臨床資料，包括性別、年齡、BMI、糖尿病病程、血壓〔收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)〕。采用江蘇魚躍醫(yī)療設(shè)備有限公司生產(chǎn)的水銀柱式血壓計測量血壓，測量前30 min內(nèi)禁止吸煙、食用刺激性食物，排空膀胱，安靜休息5 min，取站立位，待患者從臥位改為站立位2 min后測量，血壓計置于患者心臟水平位置，連續(xù)測量2次，每次間隔5 min，取平均值。

1.2.2 實驗室檢查指標(biāo) 患者空腹8～10 h，于次日晨起采集空腹靜脈血6 ml，采用日本日立7100型全自動生化分析儀及配套試劑檢測空腹血糖(FBG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、血脂指標(biāo)〔三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)〕、尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)、胱抑素C(Cys-C)；應(yīng)用腎臟病飲食改良(MDRD)簡化公式估算腎小球濾過率估計值(eGFR)，eGFR=186×Scr-1.154×年齡-0.203(×0.742女性)；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)檢測FGF-21，試劑由北京科瑞美科技有限公司提供；留取患者晨起尿液5 ml(留尿期間避免劇烈運動及高蛋白飲食)，3 500 r/min離心10 min，取上層尿液，采用免疫比濁法檢測mAlb，儀器為7100型全自動生化分析儀。

1.2.3 下肢血管彩色多普勒超聲檢查 采用德國西門子ACUSON S2000彩色多普勒超聲診斷儀檢查下肢血管，檢查時患者依次取平臥、側(cè)臥和俯臥位，分別檢查雙側(cè)股總動脈、股深動脈、股淺動脈、脛前動脈、脛后動脈、腘動脈、腓動脈、足背動脈，并檢測動脈內(nèi)膜厚度。彩色多普勒超聲檢查結(jié)果出現(xiàn)動脈內(nèi)膜增厚(>1 mm)、斑塊(單發(fā)、多發(fā)、彌漫性)及狹窄(>30%)中任意一項時診斷為下肢大血管病變[7]。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料和實驗室檢查指標(biāo) 3組患者性別、年齡、BMI、DBP和TG比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；3組患者SBP、FBG、HbA1c、TC、LDL-C、HDL-C、BUN、Scr、Cys-C、eGFR、FGF-21及mAlb比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；病變組患者糖尿病病程長于無病變組，HDL-C低于無病變組，F(xiàn)BG高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；病變組患者SBP、HbA1c、TC、LDL-C、BUN、Scr、Cys-C、FGF-21及mAlb高于對照組和無病變組，eGFR低于對照組和無病變組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；無病變組患者FBG及HbA1c高于對照組，TC低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表1)。

表1 3組患者臨床資料和實驗室檢查指標(biāo)比較

注：BMI=體質(zhì)指數(shù)，SBP=收縮壓，DBP=舒張壓，F(xiàn)BG=空腹血糖，HbA1c=糖化血紅蛋白，TG=三酰甘油，TC=總膽固醇，LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇，HDL-C=高密度脂蛋白膽固醇，BUN=尿素氮，Scr=血肌酐，Cys-C=胱抑素C，eGFR=腎小球濾過率估計值，F(xiàn)GF-21=成纖維細(xì)胞生長因子21，mAlb=尿微量白蛋白；1 mm Hg=0.133 kPa；“-”表示無相關(guān)數(shù)據(jù)；與對照組比較，aP<0.05；與無病變組比較，bP<0.05；c為χ2值，d為F值，e為t值

2.2 相關(guān)性分析 Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示，F(xiàn)GF-21與病變組患者糖尿病病程、HbA1c、TC、BUN、Scr、Cys-C、mAlb呈正相關(guān)(r值分別為0.317、0.269、0.356、0.407、0.392、0.337、0.504，P<0.05)，與eGFR呈負(fù)相關(guān)(r=-0.473，P<0.05)；mAlb與病變組患者糖尿病病程和HbA1c、TC、BUN、Scr、Cys-C呈正相關(guān)(r值分別為0.295、0.316、0.412、0.513、0.447、0.508，P<0.05)，與eGFR呈負(fù)相關(guān)(r=-0.531，P<0.05)。

2.3 多因素Logistic回歸分析 將T2DM患者下肢大血管病變作為因變量，將3組患者臨床資料和實驗室檢查指標(biāo)中有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)作為自變量(變量賦值見表2)進行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，Cys-C、FGF-21、mAlb是T2DM患者下肢大血管病變的影響因素(P<0.05，見表3)。

表2 變量賦值

表3 T2DM患者下肢大血管病變影響因素的多因素Logistic回歸分析

Table 3 Multivariate Logistic regression analysis on influencing factors of lower extremity macroangiopathy in patients with T2DM

變量βSEWaldχ2值P值OR(95%CI)糖尿病病程0.0340.0510.4390.5081.034(0.936,1.044)SBP0.0210.0270.6280.4281.042(0.941,3.316)FBG0.0290.2900.0100.9201.029(0.581,1.821)HbA1c0.2170.1432.2880.1301.241(0.882,1.456)TC0.4690.2882.6540.1031.596(0.910,2.809)LDL-C0.0400.2460.0270.8691.038(0.645,1.667)HDL-C-0.2600.2541.0460.3060.769(0.471,1.270)BUN0.3140.1972.5540.1101.371(0.921,2.111)Scr-0.0140.0850.0280.8660.990(0.827,1.106)Cys-C0.7150.2776.6510.0102.039(1.185,3.496)eGFR0.2780.3980.1890.4851.318(0.607,2.884)FGF-120.7910.3145.2890.0212.207(1.126,4.331)mAlb0.8390.20516.832<0.0012.308(1.549,3.461)

3 討論

T2DM患者下肢大血管病變的發(fā)生機制較復(fù)雜，其病理學(xué)基礎(chǔ)為動脈粥樣硬化[8-9]。研究表明，動脈粥樣硬化與氧化應(yīng)激反應(yīng)、炎性反應(yīng)、糖脂代謝紊亂、胰島素抵抗、凝血功能異常有關(guān)[10]。T2DM患者的典型臨床癥狀為“三多一少”，人群患病率約為10%[11]。T2DM患者下肢大血管病變發(fā)生率約為20.2%[12]，高于一般人群。下肢大血管病變是導(dǎo)致T2DM患者下肢截肢，尤其是高位截肢及再次截肢的主要原因，目前尚無特效療法[13]。

FGF-21是FGF超家族成員，可促進脂肪細(xì)胞攝取葡萄糖，抑制胰腺分泌腸高血糖素及脂肪分解，進而改善脂代謝，其具有抗內(nèi)皮細(xì)胞功能損傷、延緩心血管病變進程等作用，是T2DM的影響因素之一[14-16]。mAlb作為一種可通過腎小球濾過膜的最小蛋白，正常情況下人體腎小球基底膜孔徑屏障和電荷屏障可有效阻止血漿中帶有負(fù)電荷的蛋白通過，而尿液中mAlb含量極低，當(dāng)其超過一定范圍時則提示腎臟濾過蛋白質(zhì)功能異常，可作為反映腎臟疾病的有效指標(biāo)[17]。Cys-C作為半胱氨酸蛋白酶抑制劑超家族成員，是反映早期腎小球濾過功能損傷的敏感指標(biāo)[18]。另外，BUN、Scr、eGFR亦是反映腎功能的指標(biāo)。

本研究結(jié)果顯示，病變組患者糖尿病病程長于無病變組，HDL-C低于無病變組，F(xiàn)BG高于對照組，SBP和HbA1c、TC、LDL-C、BUN、Scr、Cys-C、FGF-21、mAlb高于對照組與無病變組，eGFR低于對照組與無病變組；無病變組患者FBG、HbA1c高于對照組，TC低于對照組；Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，F(xiàn)GF-21與病變組患者糖尿病病程、HbA1c、TC、BUN、Scr、Cys-C、mAlb呈正相關(guān)，與eGFR呈負(fù)相關(guān)；mAlb與病變組患者糖尿病病程、HbA1c、TC、BUN、Scr、Cys-C呈正相關(guān)，與eGFR呈負(fù)相關(guān)。提示下肢大血管病變會導(dǎo)致T2DM患者糖脂代謝紊亂，F(xiàn)GF-21、mAlb可能是T2DM患者下肢大血管病變的影響因素。分析原因為FGF-21與糖尿病糖脂代謝紊亂有關(guān)，當(dāng)血糖、血脂升高且血管內(nèi)皮細(xì)胞功能損傷時，F(xiàn)GF-21升高[19]，同時長期高血糖可導(dǎo)致各種組織慢性損傷及功能障礙，其中糖尿病腎病是最常見的微血管并發(fā)癥，可導(dǎo)致mAlb升高[20]。故糖脂代謝紊亂、氧化應(yīng)激反應(yīng)、炎性反應(yīng)、血管內(nèi)皮功能紊亂可能是導(dǎo)致下肢大血管病變的主要原因[21]。本研究多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，Cys-C、FGF-21、mAlb是T2DM患者下肢大血管病變的影響因素。

綜上所述，F(xiàn)GF-21、mAlb是T2DM患者下肢大血管病變的影響因素，加強T2DM患者FGF-21和mAlb的監(jiān)測有利于早期采取有效措施治療下肢大血管病變，改善患者預(yù)后。但本研究為單中心研究，樣本量較小、缺乏長期隨訪，且T2DM患者下肢大血管病變發(fā)生機制較為復(fù)雜，需設(shè)計前瞻性、大樣本量隨機對照研究進一步證實FGF-21、mAlb在T2DM患者下肢大血管病變中的作用。

作者貢獻(xiàn)：劉靜進行試驗設(shè)計與實施、資料收集整理、撰寫論文、成文并對文章負(fù)責(zé)；劉曉鶯進行試驗實施、評估、資料收集；祁軍安進行質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：李潔晨)

Relationship between Fibroblast Growth Factor-21，Urinary Microalbumin and Lower Extremity Macroangiopathy in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus

LIUJing1，LIUXiao-ying1，QIJun-an2

1.DepartmentofClinicalLaboratory，theFirstHospitalofYulin，Yulin719000，China2.TheCentralHospitalofBaoji，Baoji721000，China

Objective To explore the relationship between fibroblast growth factor-21(FGF-21)，urinary microalbumin(mAlb)and lower extremity macroangiopathy in patients with type 2 diabetes mellitus(T2DM).Methods From May 2015 to May 2016 in the First Hospital of Yulin，a total of 127 patients with T2DM were selected and divided into A group(with lower extremity macroangiopathy，n=59)and B group(without lower extremity macroangiopathy，n=68)according to the incidence of lower extremity macroangiopathy，meanwhile a total of 30 lower extremity macroangiopathy patients without diabetes were selected as control group.Clinical data and laboratory examination results were compared among the three groups and the correlations were analyzed by Pearson correlation analysis，and influencing factors of lower extremity macroangiopathy in patients with T2DM were analyzed by multivariate Logistic regression analysis.Results No statistically significant differences of gender，age，BMI，DBP or TG was found among the three groups(P>0.05)；diabetes course of A group was statistically significantly longer than that of B group，HDL-C of A group was statistically significantly lower than that of B group，while FBG of A group was statistically significantly higher than that of control group(P<0.05)；SBP，HbA1c，TC，LDL-C，BUN，Scr，Cys-C，F(xiàn)GF-21 and mAlb of A group were statistically significantly higher than those of B group and control group，while eGFR of A group was statistically significantly lower than that of B group and control group，respectively(P<0.05)；FBG and HbA1cof B group were statistically significantly higher than those of control group，while TC of B group was statistically significantly lower than that of control group(P<0.05).Pearson correlation analysis results showed that，F(xiàn)GF-21 was positively correlated with diabetes course(r=0.317)，HbA1c(r=0.269)，TC(r=0.356)，BUN(r=0.407)，Scr(r=0.392)，Cys-C(r=0.337)and mAlb(r=0.504)of T2DM patients complicated with lower extremity macroangiopathy，respectively(P<0.05)，was negatively correlated with eGFR(r=-0.473，P<0.05)；mAlb was positively correlated with diabetes course(r=0.295)，HbA1c(r=0.316)，TC(r=0.412)，BUN(r=0.513)，Scr(r=0.447)and Cys-C(r=0.508)of T2DM patients complicated with lower extremity macroangiopathy，respectively(P<0.05)，was negatively correlated with eGFR(r=-0.531，P<0.05).Multivariate Logistic regression analysis results showed that，Cys-C〔OR=2.039，95%CI(1.185，3.496)〕，F(xiàn)GF-21〔OR=2.207，95%CI(1.126，4.331)〕and mAlb〔OR=2.308，95%CI(1.549，3.461)〕were influencing factors of lower extremity macroangiopathy in patients with T2DM(P<0.05).Conclusion FGF-21 and mAlb are influencing factors of lower extremity macroangiopathy in patients with T2DM.

Diabetes mellitus，type 2；Diabetic angiopathies；Fibroblast growth factors；Urinary albumin；Root cause analysis

陜西省科技研究發(fā)展計劃項目(2011K12-67)

R 587.1

A

10.3969/j.issn.1008-5971.2017.03.012

2017-01-08；

2017-03-21)

1.719000陜西省榆林市第一醫(yī)院檢驗科

2.721000陜西省寶雞市中心醫(yī)院