李 博，保 莉，張國(guó)慶，王 慧，張 艷，楊麗嶸，鄭亞莉

·論 著·

IgA腎病進(jìn)展的危險(xiǎn)因素研究

李 博1,2，保 莉1,2，張國(guó)慶1,2，王 慧1,2，張 艷2，楊麗嶸1,2，鄭亞莉1,2

目的 研究IgA腎病(IgAN)的臨床及病理特點(diǎn)，分析與其病情進(jìn)展的相關(guān)因素。方法 回顧性研究經(jīng)腎活檢病理診斷為IgA腎病并長(zhǎng)期隨訪患者113例的資料，以1年內(nèi)血肌酐是否升高到基礎(chǔ)值的50%分為2組，對(duì)腎活檢時(shí)各臨床及實(shí)驗(yàn)室病理指標(biāo)進(jìn)行單因素分析，單因素分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的進(jìn)行多因素分析，得出IgAN進(jìn)展的危險(xiǎn)因素。結(jié)果 影響IgAN患者腎功能進(jìn)展的指標(biāo)中，發(fā)病時(shí)的年齡、血紅蛋白、血尿程度、24 h尿蛋白定量、高血壓、肌酐、尿酸、同型半胱氨酸、牛津分型及新月體比例，2組患者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。多因素分析提示，年齡(OR=1.071)、24尿蛋白定量(OR=3.624)、高血壓(OR=5.618)、肌酐(OR=3.007)、尿酸(OR=1.008)、同型半胱氨酸(OR=1.056)為IgAN腎功能惡化的危險(xiǎn)因素。結(jié)論 研究提示IgAN進(jìn)展的危險(xiǎn)因素為發(fā)病時(shí)的年齡、血肌酐、尿酸、蛋白尿水平、高血壓及血同型半胱氨酸水平，臨床上可以對(duì)以上因素進(jìn)行早期干預(yù)，以延緩IgAN的進(jìn)展。

IgAN；危險(xiǎn)因素；牛津分型

IgA腎病(IgAN)是我國(guó)最常見(jiàn)的原發(fā)性腎小球腎炎，也是終末期腎臟病的常見(jiàn)原因[1]，國(guó)內(nèi) IgAN 占原發(fā)性腎小球疾病的45%[2]。而本病的明確診斷完全依靠腎穿刺活檢術(shù)，腎臟病理診斷雖是評(píng)價(jià)病變程度的一個(gè)直觀而有效手段，但由于其創(chuàng)傷性和風(fēng)險(xiǎn)性，以及反復(fù)穿刺的依從性很差，限制了其廣泛用于本病的長(zhǎng)期預(yù)后的評(píng)估。鑒于腎活檢不易重復(fù)性，積極尋找與IgAN發(fā)生發(fā)展相關(guān)的預(yù)后危險(xiǎn)因素及生物學(xué)標(biāo)志物也是非常緊要的工作，故對(duì)其危險(xiǎn)因素研究已經(jīng)成為熱點(diǎn)，但目前IgAN發(fā)病機(jī)制尚不完全明確。盡管有許多關(guān)于IgAN的隨機(jī)化對(duì)照臨床研究，但治療結(jié)果有許多相互矛盾的地方，其原因與我們對(duì)本病發(fā)病機(jī)制還沒(méi)有一個(gè)清楚的了解有關(guān)，對(duì)其影響進(jìn)展的預(yù)后不良因素亦缺乏完全統(tǒng)一認(rèn)識(shí)。故研究影響IgAN進(jìn)展的危險(xiǎn)因素，并積極對(duì)其危險(xiǎn)因素給予適當(dāng)干預(yù)，對(duì)延緩IgAN的進(jìn)展，減少慢性腎功能衰竭的發(fā)生具有重要意義。所以，本研究就是旨在IgAN進(jìn)展的危險(xiǎn)因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料：回顧性研究我院2011年6月-2015年6月年經(jīng)腎活檢病理診斷為原發(fā)性IgAN并門(mén)診長(zhǎng)期隨訪的患者113例。入選病例診斷標(biāo)準(zhǔn)：IgAN的診斷依據(jù)以免疫熒光系膜區(qū)IgA沉積為主，并排除系統(tǒng)性紅斑狼瘡、糖尿病、過(guò)敏性紫癜、慢性肝病、腎移植、薄基底膜腎病等繼發(fā)性及遺傳性腎臟疾病，剔除確診時(shí)血肌酐(Scr)> 445 μmol/L者。

1.2 方法：收集入選的IgAN患者腎活檢時(shí)的臨床資料及血清學(xué)指標(biāo)(年齡、性別、血尿程度、24 h尿蛋白定量、血肌酐、血白蛋白、血尿酸、高血壓史、血清IgA、補(bǔ)體C3、C反應(yīng)蛋白、同型半胱氨酸等)、病理特征及是否使用免疫抑制治療。

1.2.1 數(shù)據(jù)分層處理方法：血尿程度以<15/HPF，15～30/HPF、≥30/HPF，分為3個(gè)層次；牛津分型，用MEST總分計(jì)算，以≤1分、2分、3分及≥4分，分為4個(gè)層次；高血壓以有無(wú)高血壓分2個(gè)層次；24 h尿蛋白定量以<1 g、1～3.5 g、≥3.5 g，分為3個(gè)層次；血肌酐以<88.4 μmol/L、176.8～265.2 μmol/L及≥265.2 μmol/L，分為3個(gè)層次。

1.2.2 腎活檢病理檢查：腎穿標(biāo)本要求有光鏡、免疫熒光及電鏡檢查，每份標(biāo)本均至少由2名病理醫(yī)生確診，保證病理診斷的準(zhǔn)確性。電鏡檢查由第三方檢驗(yàn)中心進(jìn)行。病理診斷采用牛津分型(早期未使用牛津分型的重新讀片診斷)，將MEST 4種積分相加得出牛津分型積分。新月體以無(wú)新月體、新月體比例<25%及≥25%，分為3個(gè)層次。

1.2.3 觀察終點(diǎn)及分組：觀察1年終點(diǎn)時(shí)腎功能，

以血肌酐較基礎(chǔ)值是否上升50%以上分為2組(腎功能進(jìn)展組39例及非進(jìn)展組74例)進(jìn)行單因素分析，單因素分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義指標(biāo)的進(jìn)入多因素分析，最后得出IgAN腎功能進(jìn)展的危險(xiǎn)因素。

2 結(jié)果

2.1 2組患者年齡、24尿蛋白定量(UTP)等臨床計(jì)量資料比較:其中進(jìn)展組年齡、UTP、肌酐、尿酸及HCY均高于非進(jìn)展組，而血紅蛋白低于進(jìn)展組(P<0.05)，見(jiàn)表1。

2.2 2組患者血尿程度、高血壓及激素治療情況比較:進(jìn)展組男性24例，女性15例；非進(jìn)展組男性46例，女性28例，2組性別比例差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.004，P>0.05)。2組患者血尿程度、高血壓及激素治療情況比較，見(jiàn)表2。

表1 2組患者臨床資料的比較±s)

表2 2組患者血尿程度、高血壓及激素治療情況比較[n(%)]

2.3 2組患者病理指標(biāo)比較:2組患者病理指標(biāo)與牛津分型積分及新月體比例比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示進(jìn)展組牛津分型積分及新月體比例均較高，病理改變更嚴(yán)重，見(jiàn)表3。

表3 2組患者病理指標(biāo)的比較[n(%)]

2.4 腎功能進(jìn)展的危險(xiǎn)因素Logistic回歸分析:自變量為以上分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量，Logistic回歸分析提示，年齡、UTP、高血壓、肌酐、尿酸及HCY為影響腎功能進(jìn)展的危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表4。

表4 Logistic回歸分析結(jié)果

3 討論

本研究提示隨著年齡增高IgAN進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)越大，分析原因：①年齡較高患者很多一部分發(fā)現(xiàn)時(shí)IgAN病程已經(jīng)較長(zhǎng)，多呈慢性化，病理表現(xiàn)較重，對(duì)治療反應(yīng)差；②老年患者多合并有高血壓、動(dòng)脈硬化等，腎臟血管病變較重[3-5]，使腎臟缺血病變明顯，病理類型相對(duì)較重。同時(shí)，研究提示蛋白尿嚴(yán)重程度為IgAN進(jìn)展的危險(xiǎn)因素之一，資料表明尿蛋白程度是較為公認(rèn)影響IgAN的預(yù)后的危險(xiǎn)因素[6-9]，日本一個(gè)大型機(jī)構(gòu)研究認(rèn)為，蛋白尿是慢性腎臟疾病進(jìn)展到ESRD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[10]。但對(duì)于蛋白尿程度的概念，各研究描述及對(duì)象并不盡相同，有以腎穿刺一個(gè)時(shí)間點(diǎn)蛋白尿程度，有以一段時(shí)間的平均蛋白尿水平為危險(xiǎn)因素，有些研究還證實(shí)，腎穿刺時(shí)間點(diǎn)的蛋白尿程度并不是影響IgAN的預(yù)后不良因素[11]。而本研究提示腎穿刺時(shí)蛋白定量與IgAN的預(yù)后相關(guān)。

IgAN發(fā)病時(shí)的腎功能情況是影響預(yù)后的重要因素[3,12-13]，此時(shí)的病理改變較重，很多患者不但有嚴(yán)重腎小球病變，也有明顯的間質(zhì)纖維化及小管萎縮，因此，病程進(jìn)展多呈慢性化，對(duì)治療反應(yīng)差。本研究無(wú)論是在單因素還是在多因素研究中都證實(shí)了這一點(diǎn)。而同型半胱氨酸(HCY)是血管損傷的一種標(biāo)志性氨基酸，可以造成血管的內(nèi)皮損傷和功能障礙，而血管內(nèi)皮損傷是很多疾病的重要原因，在IgAN中血管損傷也有同樣的致病機(jī)制，能夠引起IgAN患者腎臟微血管內(nèi)皮細(xì)胞脂質(zhì)異常氧化，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，造成血管損傷等一系列腎臟損害[14]；同樣，CRP等炎性指標(biāo)也可能是腎臟疾病進(jìn)展的危險(xiǎn)因素，但在本研究中并未顯示出差異。高尿酸血癥是影響IgAN進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[15]，高尿酸血癥作為代謝綜合征，胰島素抵抗的典型表現(xiàn)。近年來(lái)同時(shí)被認(rèn)為與血管內(nèi)皮細(xì)胞的氧化應(yīng)激有關(guān)，損傷血管，加重IgAN的進(jìn)展，同時(shí)，腎臟疾病進(jìn)展，血尿酸的濾過(guò)減少，也是血尿酸升高的原因，兩者互相促進(jìn)，形成惡性循環(huán)，使疾病進(jìn)展迅速，需要引起我們的足夠重視。

高血壓在本研究中也是影響腎功能的危險(xiǎn)因素，高血壓在多數(shù)研究中證實(shí)與IgAN進(jìn)展有關(guān)，高血壓可隨著腎臟疾病惡化而加重，同時(shí)又可加速I(mǎi)gAN進(jìn)展。成年IgAN患者高血壓發(fā)生率為20%，隨著病情進(jìn)展高血壓的發(fā)生率逐漸增高，有高血壓的IgAN患者腎活檢多有彌漫性小動(dòng)脈內(nèi)膜增厚及玻璃樣變等病理表現(xiàn)。腎血管病變多繼發(fā)于腎小球疾病，常與廣泛的腎小球病變平行，反過(guò)來(lái)，嚴(yán)重的腎血管病變又加重腎小球的缺血，導(dǎo)致腎小球硬化、纖維化[16]。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)高血壓是患者進(jìn)展為ESRD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并且血壓≥130/80 mmHg患者是血壓<130/80 mmHg的患者進(jìn)入ESRD風(fēng)險(xiǎn)的2.5倍[12]。我們既往病例回顧還發(fā)現(xiàn)，IgAN發(fā)生惡性高血壓的比例較高，多為青年男性，而惡性高血壓與IgAN預(yù)后的關(guān)系目前還少有報(bào)道。

血尿幾乎是所有IgAN患者的臨床表現(xiàn)，血尿程度與肉眼血尿?qū)gAN預(yù)后的影響問(wèn)題有較大爭(zhēng)議。有研究證實(shí)血尿程度影響IgAN預(yù)后，但亦有相反結(jié)論的研究。本研究單因素分析提示，血尿的嚴(yán)重程度是腎功能進(jìn)展的危險(xiǎn)因素而多因素分析時(shí)被剔除，故仍需大樣本的前瞻性研究證實(shí)這一點(diǎn)。本項(xiàng)目此前有關(guān)新月體腎炎與血尿的相關(guān)研究，證實(shí)血尿的輕重程度與新月體相關(guān)，而新月體又是腎臟預(yù)后差的危險(xiǎn)因素，故血尿嚴(yán)重程度為腎臟病進(jìn)展的危險(xiǎn)因素[17]。有研究證實(shí)，尿高倍視野下的紅細(xì)胞個(gè)數(shù)每增加10倍，患者腎功能下降50% 或者進(jìn)入ESRD風(fēng)險(xiǎn)增加2.1倍[12]。肉眼血尿IgAN患者有相當(dāng)大一部分病理顯示嚴(yán)重的新月體腎炎，而不是單純較輕的病理改變[18]，這些都是值得我們?cè)谂R床工作中重視和注意。

單因素分析中病理上牛津分型總積分及新月體比例均為IgAN進(jìn)展的危險(xiǎn)因素，而在多因素模型中被剔除，考慮原因?yàn)楸纠醒◆?、尿蛋白等臨床指標(biāo)與病理嚴(yán)重程度的指標(biāo)有較強(qiáng)的相關(guān)性，故在統(tǒng)計(jì)學(xué)方法中剔除。牛津分型是對(duì)腎小球系膜細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、節(jié)段硬化及小管間質(zhì)病變的整體評(píng)估，本研究將其積分相加便于統(tǒng)計(jì)定量評(píng)估，同樣能夠反映病理表現(xiàn)的輕重程度，但此方法的合理性仍需研究證實(shí)。腎臟病理能夠直接反映腎臟組織的病變情況，是影響預(yù)后的主要危險(xiǎn)因素。但是IgAN腎臟病理表現(xiàn)多種多樣，幾乎涵蓋所有病理類型，所以腎小球各種病變(系膜病變，內(nèi)皮病變，新月體形成，硬化性病變等)，小管間質(zhì)及血管病變中，具體哪些是主要影響疾病進(jìn)展的因素沒(méi)有完全清楚。目前，較為公認(rèn)的有新月體形成、腎小球硬化、腎間質(zhì)纖維化程度為預(yù)后不良因素[19]。而本研究新月體的比例在單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在多因素中差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。考慮原因：①納入病例的新月體比例相對(duì)較少，病理類型相對(duì)較輕;②新月體與牛津分型積分一樣與某些臨床資料有較強(qiáng)的相關(guān)性，故在多因素分析中被當(dāng)作混雜因素，而被統(tǒng)計(jì)方法所剔除，所以并不能說(shuō)明新月體與預(yù)后不相關(guān)。

IgAN是一類與自身免疫異常有關(guān)的疾病，激素及免疫抑制劑是治療IgAN的一種重要手段，但目前治療的指征、時(shí)機(jī)及有效性問(wèn)題仍有較大爭(zhēng)議。本研究2組患者治療后無(wú)差異并不能完全說(shuō)明免疫抑制治療效果差，原因是本資料是按照預(yù)后分組的，導(dǎo)致2組患者發(fā)病時(shí)的病情輕重程度有顯著差異，因此，治療方面仍需設(shè)計(jì)大規(guī)模的前瞻性的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)來(lái)證實(shí)免疫抑制治療的有效性。

綜上所述，IgAN是一個(gè)進(jìn)展性腎臟疾病，發(fā)病率高，對(duì)其預(yù)后不良因素的研究極為重要。本研究證實(shí)IgAN進(jìn)展的危險(xiǎn)因素為發(fā)病時(shí)的年齡、血肌酐、尿酸、蛋白尿水平、高血壓及血同型半胱氨酸水平，臨床上可以對(duì)預(yù)后不良因素進(jìn)行早期干預(yù)，以延緩IgAN的進(jìn)展。

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The Analysis of the risk factors on IgA nephropathy progression

LIBo1,BAOLi1,ZHANGGuoqing1,WANGHhui1,ZHANGYan2,YANGLirong1,ZHENGYali1，2.

1.DepartmentofNephrology,NingxiaPeople’sHospital,Yinchuan750002,China；2.TheFirstClinicalMedicalCollegeofNorthwestUniversityforNationalities,Yinchuan750002,China

ZHENGYali,Email: 424570556@qq.com

Objective To analyze the risk factors of IgA nephropathy and the clinical and pathological characteristics of IgA nephropathy (IgAN)and to study the factors related to the progression of IgA nephropathy.Methods A retrospective study,113 patients were conducted with primary IgA nephropathy and followed-up.The patients were divided into two groups according to whether the serum creatinine increased to 50% of the baseline value within one year.The clinical,laboratory,and pathological indexes in two groups were analyzed by univariate analysis and single factor analysis.The risk factors which affect IgA nephropathy progression were obtained by multivariate analysis.Results There were statistically significant differences between two groups in following indexes: age (P<0.05),hemoglobin (P<0.05),degree of hematuria (P<0.05) and 24-urinary protein (P<0.05) in IgA nephropathy (P<0.05),uric acid (P<0.05),homocysteine (P<0.05),Oxford classification (P<0.05) and crescents (P<0.05).Multivariate analysis showed that age (OR=1.071),urinary protein (OR=3.624),hypertension (OR=5.618),creatinine (OR=3.007),uric acid (OR=1.008),and homocysteine (OR=1.056) were risk factors for renal function deterioration in IgA nephropathy.Conclusion The risk factors for progression of IgA nephropathy are age of onset,the level of serum creatinine,and uric acid,the progression of IgA nephropathy.

IgAnephropathy;Riskfactors;Oxfordclassification

10.13621/j.1001-5949.2017.03.0229

寧夏自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(NZ15191)；寧夏重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃科技惠民項(xiàng)目(2016KJHM84)；寧夏重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃科技惠民項(xiàng)目(2016KJHM87)

1.寧夏人民醫(yī)院腎臟內(nèi)科，寧夏，銀川 750002 2.西北民族大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，寧夏，銀川 750002

李博(1981-)，男，遼寧籍，碩士學(xué)位，主治醫(yī)師，從事腎臟病臨床與科研工作

鄭亞莉，Email：424570556@qq.com

http://kns.cnki.net/kcms/detail/64.1008.R.20170313.0935.028.html

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A

2016-09-24 [責(zé)任編輯]王凱榮