邵鴻生，王團(tuán)勝，張積春，王丹丹，曾偉杰，柴文曉

（1.甘肅省康復(fù)中心醫(yī)院，甘肅蘭州730000；2.甘肅省瑪曲縣人民醫(yī)院，甘肅甘南747300；3.甘肅省蘭州蘭石醫(yī)院，甘肅蘭州730030；4.甘肅省人民醫(yī)院，甘肅蘭州730000）

醫(yī)用臭氧大劑量膝關(guān)節(jié)腔注射治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的療效研究

邵鴻生1，王團(tuán)勝2，張積春3，王丹丹1，曾偉杰1，柴文曉4

（1.甘肅省康復(fù)中心醫(yī)院，甘肅蘭州730000；2.甘肅省瑪曲縣人民醫(yī)院，甘肅甘南747300；3.甘肅省蘭州蘭石醫(yī)院，甘肅蘭州730030；4.甘肅省人民醫(yī)院，甘肅蘭州730000）

目的大劑量（60～80 mL）醫(yī)用臭氧關(guān)節(jié)腔注射治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)關(guān)炎的臨床療效觀察。方法采用WOMAC(the Western Ontario and McMaster)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)評(píng)分匹配分組的方法將184例患者膝關(guān)節(jié)分成臭氧組和對(duì)照組。大劑量臭氧組關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射醫(yī)用O3-O2混合氣體藥60～80 mL，小劑量臭氧組關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射醫(yī)用O3-O2混合氣體藥＜20 mL，對(duì)照組為封閉組。用1%利多卡因加曲安奈德注射液關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療。均治療1個(gè)療程(每周1個(gè)療程，5次為1個(gè)療程），最后1次治療完臨床觀察3個(gè)月采用WOMAC評(píng)分法評(píng)定臨床療效。結(jié)果治療后3個(gè)月WOMAC評(píng)分明顯降低，臨床療效評(píng)分升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。從結(jié)果來(lái)看，治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎臨床療效觀察，大劑量醫(yī)用臭氧＞小劑量醫(yī)用臭氧＞封閉。結(jié)論醫(yī)用臭氧大劑量關(guān)節(jié)腔注射治療膝骨性關(guān)節(jié)炎療效明顯優(yōu)于小劑量及封閉封閉治療，且微創(chuàng)無(wú)并發(fā)癥，值得臨床推廣。

膝關(guān)節(jié)；醫(yī)用臭氧；關(guān)節(jié)腔注射

隨著老齡化社會(huì)的到來(lái)，膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎發(fā)病總數(shù)不斷增加。膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎(knee osteoar thrit is，OA)病理特征以關(guān)節(jié)軟骨退行性改變、軟骨磨損、骨質(zhì)反應(yīng)性增生硬化及滑膜腫脹粘連為特征的慢性進(jìn)行性疾病，主要表現(xiàn)為不同程度的功能障礙和關(guān)節(jié)腫痛[1-2]。臨床常表現(xiàn)以膝關(guān)節(jié)疼痛（壓痛，靜息痛）活動(dòng)后明顯，關(guān)節(jié)腔積液、腫脹及關(guān)節(jié)畸形為特點(diǎn)，是致殘的首要原因。治療的主要目的是減輕或消除疼痛、矯正關(guān)節(jié)畸形、改善或恢復(fù)關(guān)節(jié)功能以及提高患者的生活質(zhì)量，治療方式主要包括保守治療[2-3]、手術(shù)治療[4]及組織工程和基因治療。如何根據(jù)患者的情況選擇適宜性O(shè)A治療方法，是目前骨科領(lǐng)域關(guān)注的焦點(diǎn)問(wèn)題之一。近十年來(lái)，多個(gè)專(zhuān)家學(xué)者臨床實(shí)踐及醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)報(bào)道醫(yī)用O3-O2混合氣體關(guān)節(jié)腔注射治療OA取得很好的效果，而且安全、微創(chuàng)、價(jià)格低廉值、容易普及，是值得推廣的適宜性新技術(shù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料收集2012年8月～2015年2月納入研究的膝關(guān)節(jié)骨性骨關(guān)節(jié)炎病例184例，采用WOMAC(theWestern Ontario and McMaster)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)評(píng)分匹配分組的的方法將275例患者膝關(guān)節(jié)分成臭氧大劑量組、臭氧小劑量組和對(duì)照組（封閉組）。3組患者性別比例、年齡及體質(zhì)量等比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性?；颊吲R床資料見(jiàn)表1。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)美國(guó)骨科醫(yī)學(xué)會(huì)2013年頒布的《膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎循證醫(yī)學(xué)指南》(第二版)[5]（1）近1個(gè)月內(nèi)反復(fù)膝關(guān)節(jié)疼痛。（2）線片(站立或負(fù)重位)示關(guān)節(jié)間隙變窄、軟骨下骨硬化和/或囊性變、關(guān)節(jié)緣骨贅形成。（3）關(guān)節(jié)液(至少2次)清亮、黏稠，WBC＜2 000個(gè)/mL。（4）中老年患者（≥40歲)。（5）晨僵≤3 min。活動(dòng)時(shí)有骨摩擦音(感)。綜合臨床、實(shí)驗(yàn)室及X線檢查，符合1+2條或1+3+5+6條或1+4+5+6條，以確定診斷。

表1 3組患者一般資料比較（x±s）

1.3 排除非骨關(guān)節(jié)病排除以下原因所致的關(guān)節(jié)炎，如創(chuàng)傷性骨關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)強(qiáng)直。骨腫瘤、感染性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕和類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等。病歷資料排除方面：依從性差、治療出現(xiàn)不良發(fā)應(yīng)、在觀察期間合并其他疾病用藥可能影響療效的觀察者或失訪的患者。

1.4 禁忌證嚴(yán)重的心肝腎功能不全?；顒?dòng)性胃腸道疾病，急性炎癥，甲亢患者（包括未控制的甲狀腺功能亢進(jìn)）。妊娠期及哺乳期患者。臭氧過(guò)敏，6-磷酸葡萄糖脫氫酶（G-6-PD）缺乏也就是(蠶豆病）。

1.5 治療方法患者或家屬簽訂治療知情同意書(shū)。經(jīng)過(guò)專(zhuān)業(yè)培訓(xùn)的副主任醫(yī)師進(jìn)行治療?；颊哐雠P位，膝關(guān)節(jié)屈曲70°～90°，在膝眼（髕骨外側(cè)緣與下緣的交叉點(diǎn)）處龍膽紫標(biāo)記且消毒3遍，鋪洞巾，在嚴(yán)格無(wú)菌條件下戴手術(shù)手套用7號(hào)針頭10 mL注射器抽1%利多卡因1 mL，從標(biāo)記處向內(nèi)下穿刺有突破感抽吸無(wú)阻力提示穿刺成功，若有積液先抽完積液。向關(guān)節(jié)腔內(nèi)緩慢脈沖注射醫(yī)用O3-O2混合氣體30μg/mL，60～80 mL，臭氧治療儀（中國(guó)山東淄博前沿醫(yī)療器械公司，型號(hào)：ZAMT-100型），在數(shù)字化透視X光機(jī)（型號(hào)：TOSHIBAEX）監(jiān)視下見(jiàn)氣體于關(guān)節(jié)腔內(nèi)彌散均勻（見(jiàn)圖a-d），拔針貼創(chuàng)可貼。用繃帶上下緊中間松的方法包扎膝關(guān)節(jié)周?chē)?，被?dòng)屈伸活動(dòng)3～5次。每周1次，5次為1個(gè)療程。對(duì)照組用同樣的方法穿刺成功后關(guān)節(jié)腔注射2%利多卡因3 mL+2 mL曲安奈德注射液（生產(chǎn)地：浙江仙居制藥有限公司，規(guī)格：5 mL:50 mg）+8 mL生理鹽水，關(guān)節(jié)腔注射。每周1次，5次為1個(gè)療程。治療期間停止其它藥物及物理治療。

圖（a-d）：患者F65Y,雙膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎，O3-O2注入關(guān)節(jié)腔內(nèi)彌散均勻

1.6 膝關(guān)節(jié)功能和療效評(píng)定采用WOMAC（the Western Ontario and McMaster）評(píng)分法評(píng)定臨床療效。測(cè)量工具WOMAC骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)是評(píng)估疼痛、僵硬和身體功能障礙的一個(gè)多維的疾病特異性自我評(píng)估問(wèn)卷調(diào)查量表[6-7]。陳蔚等解放軍總醫(yī)院科技創(chuàng)新基金(09K M M 22)課題,研究調(diào)查西安大略和麥克馬斯特大學(xué)(WOMAC)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)，結(jié)果[8]各評(píng)分部分和總分的組內(nèi)相關(guān)系數(shù)分別是0.937、0.914、0.856、0.921。結(jié)論WOMAC骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)具有極好的信度。該量表包括5個(gè)評(píng)價(jià)疼痛項(xiàng)目、2個(gè)評(píng)價(jià)僵硬項(xiàng)目和17個(gè)涉及日?；顒?dòng)完成困難程度的功能項(xiàng)目。24個(gè)項(xiàng)目都采用疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分法（Visual Analogue,VAS）評(píng)定治療前后各時(shí)期的疼痛程度。用100 mm的VAS評(píng)分尺，范圍從0mm(沒(méi)有疼痛、僵硬或困難)到100 mm(極端疼痛、僵硬或困難)。輕度疼痛（0～4分），中度疼痛（5～6分），重度疼痛（7～10分）。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法本研究數(shù)據(jù)均用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件處理，計(jì)量資料采用“±s”表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)；P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后組間視覺(jué)模擬評(píng)分值VAS變化兩組患者VAS評(píng)分治療前差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，第5次治療1周后VAS評(píng)分降低，臨床療效評(píng)分升高，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。治療結(jié)束后3個(gè)月評(píng)分明顯降低，臨床療效評(píng)分升高，組間比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表2。

表2 治療前后組間視覺(jué)模擬評(píng)分值VAS變化（x±s）

2.2 骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)評(píng)分比較WOMAC骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)評(píng)分治療前后分別為臭氧大劑量組（142.03±4.97）分，臭氧小劑量組（141.12±6.78）分，封閉組（142.57±5.65）分。治療1個(gè)療程后臭氧大劑量組評(píng)分為（76.32±4.12）分，臭氧小劑量組評(píng)分為（84.06±4.37）分。封閉組評(píng)分為（93.24±5.71）分。治療結(jié)束3個(gè)月WOMAC臭氧大劑量組評(píng)分為（48.63± 5.38）分，臭氧小劑量組評(píng)分為（56.72±3.86）分，封閉組評(píng)分為（63.53±4.79）分。差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

見(jiàn)表3。

表3 (WOMAC)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)評(píng)分比較（±s）

表3 (WOMAC)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)評(píng)分比較（±s）

注：與治療前比較，P＜0.05；兩組臭氧組與封閉組間比較，P＜0.05

封閉組（n=96）141.12±6.78 112.52±5.06 93.24±5.71 63.53±4.79組別治療前第3次治療后第5次治療后隨訪3個(gè)月大劑量組（n=87）140.03±4.97 94.46±4.16 76.32±4.12 48.63±5.38小劑量組（n=92）142.57±5.65 104.5±15.23 84.06±4.37 56.72±3.86

3 討論

OA病理生理變化以關(guān)節(jié)軟骨膠原纖維斷裂、蛋白多糖進(jìn)行性耗損為特征，其發(fā)病涉及到軟骨細(xì)胞和軟骨基質(zhì)兩方面，關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞的損傷是OA發(fā)病的主要原因，OA的病理改變過(guò)程中，軟骨細(xì)胞的代謝異常在關(guān)節(jié)軟骨的變性、破壞及周?chē)浗M織的炎癥改變中占有十分重要的地位[9]。

該病治療的目的為緩解疼痛，改善關(guān)節(jié)功能，保護(hù)關(guān)節(jié)，主要是物理治療及藥物治療，嚴(yán)重者以人工膝關(guān)節(jié)治療為主，是中老年致殘的首要原因。

臭氧是三個(gè)氧原子組成的活性氧，是一種強(qiáng)氧化劑，分子質(zhì)量為48。具有強(qiáng)烈刺激性氣味的不穩(wěn)定氣體，易溶于水，在標(biāo)準(zhǔn)大氣壓下溶解度是O2的13倍，空氣的25倍。不利的一面，臭氧濃度大于6.25×10-6mol/L時(shí)，對(duì)鼻腔、眼睛、喉管有刺激性。同時(shí)也是非常安全的氣體藥，當(dāng)濃度增加時(shí)，人體就會(huì)嗅到刺激氣味而采取必要防護(hù)措施而免受其害。世界使用臭氧已有一百多年歷史，世界上沒(méi)有報(bào)道因臭氧中毒而導(dǎo)致死亡的病例報(bào)道[9]。

2000年，南方醫(yī)院何曉峰教授[10]把臭氧療法作為新興治療方法引進(jìn)中國(guó)，臭氧療法因療效肯定已在全國(guó)一千多家醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)用，范圍涉及疼痛、骨關(guān)節(jié)炎、婦科炎癥、潰瘍、竇道、病毒性肝炎、腦梗塞，并取得豐碩的成果。臭氧在關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射作為治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的新方法因療效肯定迅速在中國(guó)大地興起。臭氧具有免疫激活、生物調(diào)節(jié)作用、激活抗氧化酶和清除自由基作用，并通過(guò)與滑膜及軟骨組織的接觸能夠氧化組織內(nèi)的蛋白多糖導(dǎo)致水分子的脫失，從而減輕滑膜水腫和炎癥反應(yīng)、起到快速止痛的作用及促進(jìn)軟骨修復(fù)的作用。

臭氧對(duì)組織微環(huán)境的影響多位學(xué)者研究課題，余斌等[11]研究顯示35μg/L濃度的臭氧對(duì)大鼠關(guān)節(jié)軟骨有保護(hù)作用，減輕軟骨對(duì)炎癥的損傷，并顯示關(guān)節(jié)灌洗液中SOD（超氧化物歧化酶）水平上升，MDA水平下降（丙二醛）。王清洋等研究40μg/L濃度臭氧可減輕炎癥對(duì)兔對(duì)膝關(guān)節(jié)軟骨的損傷，明顯降低關(guān)節(jié)液中蛋白多糖含量。劉甬民等研究顯示30μg/L濃度的臭氧可使中晚期關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)軟骨中的聚蛋白多糖酶1（Agase-1）水平上升，基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子3（TIMP-3）水平下降。李丹楓、張文超研究分別以30μg/L、35μg/L濃度的臭氧治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎，研究顯示關(guān)節(jié)液中基質(zhì)金屬酶MMP-1、MMP-9含量明顯降低。臭氧對(duì)細(xì)胞炎癥因子的影響，張文超[12]，李丹楓等[13]的臨床治療實(shí)驗(yàn)顯示30μg/L和35μg/L臭氧氣體可使膝關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)液內(nèi)TNF-α、1L-6、NO水平明顯降低。

臭氧治療骨性關(guān)節(jié)炎的主要機(jī)理總結(jié)如下：（1）刺激抗氧化酶的過(guò)度表達(dá)中和炎癥反應(yīng)中過(guò)量的反應(yīng)性氧化產(chǎn)物。（2）刺激拮抗炎癥反應(yīng)的細(xì)胞因子和/或免疫抑制細(xì)胞因子釋放，如1L-10（白介素10）、TFGβ1等。（3）刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放NO及PDGF等引起血管擴(kuò)張，從而達(dá)到促進(jìn)炎癥吸收的作用。（4）直接作用于神經(jīng)末梢，刺激抑制性中間神經(jīng)元釋放腦啡肽物質(zhì)，并直接破壞5-羥色胺、緩激肽等致痛物質(zhì)，達(dá)到鎮(zhèn)痛作用。（5）刺激軟骨細(xì)胞增殖且重新排列，修復(fù)關(guān)節(jié)面。改變關(guān)節(jié)內(nèi)環(huán)境，促使關(guān)節(jié)液中SOD含量上升，MOD水平下降，使軟骨免受損傷，延緩關(guān)節(jié)退行速度。（6）本研究證實(shí)關(guān)節(jié)腔大劑量注射臭氧（＞60 mL）可使滑膜黏連分離，恢復(fù)關(guān)節(jié)功能和緩解因關(guān)節(jié)黏連而導(dǎo)致的疼痛。

3組病例對(duì)比結(jié)果：3組治療過(guò)程中及治療后3個(gè)月后患者疼痛明顯減輕，僵硬及關(guān)節(jié)功能顯著改善。以上治療充分證明：大劑量O3-O2治療膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)病能有效改善疼痛和功能，且損傷小，無(wú)并發(fā)癥及后遺癥，為膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的有效方法，且明顯優(yōu)于小劑量O3-O2及封閉治療，值得臨床推廣應(yīng)用。

目前醫(yī)用臭氧治療效果肯定，共識(shí)：濃度與治療作用和細(xì)胞毒性關(guān)系，高濃度O3-O2可致組織結(jié)構(gòu)破壞，中等濃度O3-O2發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，低濃度O3-O2可增加組織局部氧含量。還存在不足之處：臭氧濃度控制欠精準(zhǔn)，劑量適應(yīng)性選擇，基礎(chǔ)研究和詢證醫(yī)學(xué)研究不足。建議在醫(yī)療實(shí)踐中不斷探索醫(yī)用O3-O2在不同疾病應(yīng)用的濃度和劑量，不斷推廣綠色療法。

[1]何志勇，吳海山，吳宇黎，等.關(guān)節(jié)鏡下有限與廣泛清理術(shù)治療膝骨性關(guān)節(jié)炎的臨床比較[J].中國(guó)矯形外科雜志，2004,12 (5):1130-1132.

[2]于開(kāi)璽.膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的保守治療[J].河北醫(yī)學(xué)，2004, 24(6):555-556.

[3]田明波，李欽宗，汪青春，等.三種保守療法治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的療效評(píng)價(jià)[J].中國(guó)中醫(yī)骨傷科雜志，2006,14(4):30-32.

[4]陳為堅(jiān)，靳安民，陳奕雄，等.關(guān)節(jié)鏡下清理與鉆孔減壓術(shù)治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎[J]中國(guó)矯形外科雜志，2011,19(3):1995-1998.

[5]Amer ican Academy of Or thopaedic Sur tgeons.Treatment of Osteoarthri tis of the Kncc:Evidence-Based Guideline,2nd Edition[J].Journal of theAmer ican Academy of Or thopaedic Surgeons,2013,21(9):571-576.

[6]Bel lamy N,Buchanan WW,Goldsmith CH,et al.Val idation study of WOMAC heal th status inst rument for measur ing c linical ly i rm portant patient relevant outcomes to antirheumat ic drug therapy in patients with osteoar thrit is of the hip or the kneed[J].J Rheumatol,1988,15:1833-1840.

[7]Bel lamy N,Buchanan WW，Goldmi th CH,et al.Val idation study of W OM AC:a heal th status inst rument for measur ing clinical ly-impor-tant patient relevant out comes fol lowing total hip or knee ar throplas ty in osteo}rthri tis[J].J Orthop Rheumatol,1988,1:95-108.

[8]陳蔚，郭燕梅，李曉英.西安大略和麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)的重測(cè)信度[J].中國(guó)康復(fù)與理論實(shí)踐：2012，16（1）.23-24.

[9]樊榮，等醫(yī)用臭氧對(duì)骨關(guān)節(jié)炎病理過(guò)程中軟骨細(xì)胞的影響[J].山東大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2013,56（1）：30.

[10]何曉峰.臭氧治療的臨床應(yīng)用[M].北京：科技出版社，2011，12-13.

[11]余斌，朱權(quán)，胡巖君，等.關(guān)節(jié)內(nèi)注射醫(yī)用臭氧對(duì)大鼠膝退行性關(guān)節(jié)炎的影響[J]中國(guó)矯形外科雜志,2008，11：29.

[12]張文超.臭氧注射治療對(duì)膝骨性關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)滑液中NO和MMP-9含量的影響[J].放射免疫學(xué)雜志,2013,26(4):499-500.

[13]李丹楓,董全玲,林珍,等.醫(yī)用臭氧關(guān)節(jié)腔注射對(duì)膝骨性關(guān)節(jié)炎患者TNF-α、IL-1和MMP-1的影響[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2013,32 (3):336-338.

10.3969/j.issn.1009-4393.2017.05.017

柴文曉，E-mail：Chaiwenxiao@126.com