陳 靜， 楊 梅，2， 張景勍， 蔣心惠， 胡雪原*

（1.重慶醫(yī)科大學(xué) 藥物高校工程研究中心，重慶400016；2.重慶市長(zhǎng)壽區(qū)中醫(yī)院，重慶401220）

雙去甲氧基姜黃素與姜黃素納米乳藥代動(dòng)力學(xué)的比較研究

陳 靜1， 楊 梅1，2， 張景勍1， 蔣心惠1， 胡雪原*1

（1.重慶醫(yī)科大學(xué) 藥物高校工程研究中心，重慶400016；2.重慶市長(zhǎng)壽區(qū)中醫(yī)院，重慶401220）

制備并考察雙去甲氧基姜黃素納米乳和單體姜黃素納米乳的藥代動(dòng)力學(xué)特征。雄性SD大鼠口服灌胃分別給予雙去甲氧基姜黃素納米乳和單體姜黃素納米乳后，于大鼠眼底靜脈叢取血，采用HPLC法測(cè)定血漿中單體雙去甲氧基姜黃素和姜黃素的濃度，DAS 2.1.1藥動(dòng)學(xué)軟件計(jì)算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。得到雙去甲氧基姜黃素納米乳和單體姜黃素納米乳主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)Tmax為1.50 h和1.00 h；Cmax為（85.87±2.53）和（85.60±2.30）μg/L；AUC0~72h為（788.23±52.04）和（1 345.50± 64.88）μg/L·h。表明姜黃素納米乳的口服生物利用度比雙去甲氧基姜黃素納米乳更好。

雙去甲氧基姜黃素；姜黃素；納米乳；藥代動(dòng)力學(xué)

姜黃素是從姜科植物姜黃的根莖中提取得到的一種天然的可食用黃色素，已成為國(guó)內(nèi)外廣泛使用的7個(gè)天然色素品種之一，是聯(lián)合國(guó)糧農(nóng)組織（FAO）專家委員會(huì)和世界衛(wèi)生組織（WHO）批準(zhǔn)的一種食品添加劑，廣泛應(yīng)用于食品加工領(lǐng)域[1]。姜黃素具有廣泛的藥理作用，主要有抗癌[2]、抗氧化[3]、抗炎等活性。雙去甲氧基姜黃素 （bisdemethoxycurcumin，BC）是姜黃素（curcumin，CC）的天然衍生物，與CC具有相同的母核結(jié)構(gòu)，唯一的區(qū)別在于BC的兩個(gè)甲氧基被取代[4]，兩者具有多種相似的藥理活性。相較于CC、去甲氧基姜黃素（demethoxycurcumin，DC），雙去甲氧基姜黃素是對(duì)人類醛-酮還原酶1B10（AKR1B10）選擇性最高、效力最強(qiáng)的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑[5]，同時(shí)據(jù)報(bào)道，相較于姜黃素，雙去甲氧基姜黃素能提高核細(xì)胞攝取和增加穩(wěn)定性[6]，表明雙去甲氧基姜黃素是一種有良好發(fā)展前景的抗癌藥物，其水溶性差，生物利用度低[7-8]。

納米乳（nanoemulsion，NE）又稱微乳，作為一種新型的藥物載體，它具有以下優(yōu)點(diǎn)：毒性小、安全性高、制備簡(jiǎn)單，可增大難溶于水藥物的溶解性[9-10]，將BC和CC分別制成納米乳以克服其水溶性差、生物利用度低的缺點(diǎn)。目前對(duì)單體BC和CC納米乳制劑的文獻(xiàn)報(bào)道甚少，因此作者將單體BC和CC分別制成納米乳，并對(duì)兩者的理化性質(zhì)、體外釋放行為、藥代動(dòng)力學(xué)特征進(jìn)行對(duì)比研究，為臨床藥效學(xué)的深入研究奠定基礎(chǔ)。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 儀器與設(shè)備 Agilent 1100液相色譜儀：美國(guó)Agilent公司產(chǎn)品；Hypersil ODS色譜柱：大連依利特分析儀器有限公司產(chǎn)品；TGL-16G高速臺(tái)式離心機(jī)：上海安亭科學(xué)儀器廠產(chǎn)品；分析電子天平：AB204-E，瑞士Mettler Toledo公司產(chǎn)品；旋渦混合器：QL-901，海門其林貝爾儀器公司產(chǎn)品；RE-52AA型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀：上海亞榮生化儀器廠產(chǎn)品；激光粒度儀：英國(guó)Malvern公司產(chǎn)品；Milli-Q Biocel A-10超純水制備系統(tǒng)：美國(guó)Millipore公司產(chǎn)品。

1.1.2 藥品與試劑 雙去甲氧基姜黃素 （純度＞99%）：實(shí)驗(yàn)室自制；姜黃素（純度＞99%）：實(shí)驗(yàn)室自制；尼群地平（純度99．5%）：陜西師諾生物科技有限公司產(chǎn)品；油酸乙酯（AR）：上海化學(xué)試劑二廠產(chǎn)品；聚氧乙烯蓖麻油（AR）：德國(guó)BASF公司產(chǎn)品；聚乙二醇（AR）：天津精細(xì)化工有限公司產(chǎn)品；維生素E聚乙二醇琥珀酸酯（AR）：成都艾科試劑化學(xué)技術(shù)有限公司產(chǎn)品；乙腈為色譜純；乙醇、乙酸乙酯、冰醋酸等均為分析純。

1.1.3 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 雄性健康SD大鼠12只，體重（250±20）g，由重慶醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，許可證號(hào)：CQLA（渝）2012-1003。

1.2 方法

1.2.1 BCNE和CCNE的制備 分別精密稱取處方量的油酸乙酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚乙二醇、維生素E聚乙二醇琥珀酸酯，于恒溫40℃攪拌溶解后，加入BC 25 mg，待藥物溶解后，將處方量的水緩慢滴加油相中并維持恒速攪拌，即制備得澄清透明淡黃色的BCNE。同法制備CCNE。

1.2.2 BCNE和CCNE的理化性質(zhì) 采用馬爾文粒徑測(cè)定儀測(cè)定BCNE和CCNE的平均粒徑和Zeta電位，并用葡聚糖凝膠法測(cè)定BCNE和CCNE的包封率。

1.2.3 BCNE，CCNE體外釋放行為的考察 采用動(dòng)態(tài)透析法考察BCNE，CCNE的體外釋藥行為，分別以含體積分?jǐn)?shù)20%乙醇和質(zhì)量分?jǐn)?shù)0．5%SDS的pH1．2的HCl溶液（0．1 mol/mL）和pH6．8的磷酸鹽緩沖液為釋放介質(zhì)，釋放介質(zhì)體積為100 mL，分別取BCNE和CCNE置于透析袋中，密閉置于恒溫水浴震蕩器中，在37℃下，以100 r/min的速度攪拌。分別于 1、2、4、6、8、10、12、24、48、72、96、120、144、168 h取出1 mL釋放介質(zhì)，同時(shí)補(bǔ)充等溫等體積的釋放介質(zhì)。測(cè)定所取樣品的BC和CC質(zhì)量分?jǐn)?shù)。

1.2.4 血漿樣品的采集 取健康雄性SD大鼠12只，體重（250±20）g，隨機(jī)分為兩組，每組6只，分別灌胃給予BCNE和CCNE混懸液（相當(dāng)于給藥量BC與CC 50mg/kg）。給藥前禁食12 h，自由飲水。分別在給藥后5，10，15，30，45 min，1 h，1．5 h等時(shí)間點(diǎn)于大鼠眼底靜脈叢取血，肝素化后6 000 g離心10 min，吸取上清液，置于-20℃冰箱冷藏保存?zhèn)溆谩?/p>

1.2.5 色譜條件[11]BC色譜條件：Hypersil ODS色譜柱（250 mm×4．6 mm，5μm），流動(dòng)相：V（乙腈）∶V（體積分?jǐn)?shù)5%冰醋酸溶液）=45∶55，流量：1mL/min，柱溫：30℃，測(cè)定波長(zhǎng)：417 nm，內(nèi)標(biāo)：尼群地平，進(jìn)樣量：20μL。

CC色譜條件：Hypersil ODS色譜柱 （250 mm× 4.6mm，5μm），流動(dòng)相：V（乙腈）∶V（體積分?jǐn)?shù)5%冰醋酸溶液）=45∶55，流量：1mL/min，柱溫：30℃，測(cè)定波長(zhǎng)：426 nm，內(nèi)標(biāo)：尼群地平，進(jìn)樣量：20μL。

1.2.6 血漿樣品預(yù)處理 取血漿樣品200μL于2 mL離心管，加入內(nèi)標(biāo)尼群地平工作液100μL，再加入乙酸乙酯1.0 mL，漩渦2 min后，12 000 g離心10min，轉(zhuǎn)移上層有機(jī)相于另一離心管中，用氮?dú)獯蹈蓛x吹干。最后用100μL流動(dòng)相復(fù)溶，取復(fù)溶液20μL進(jìn)樣檢測(cè)。

1.2.7 方法學(xué)考察

1）方法專屬性 在此樣品處理方法和色譜條件下，測(cè)定空白血漿、空白血漿+對(duì)照品+內(nèi)標(biāo)、血漿樣品，考察方法的專屬性。

2）標(biāo)準(zhǔn)曲線的建立 分別精密稱取BC 10.0 mg、CC 10.0mg、內(nèi)標(biāo)尼群地平（NT）5.0 mg，用少量甲醇溶解后，轉(zhuǎn)移移至100mL棕色容量瓶中定容，搖勻即得BC工作溶液100μg/mL、CC工作溶液100μg/mL、尼群地平內(nèi)標(biāo)工作液100μg/mL，于4℃冰箱保存。臨用時(shí)吸取BC、CC工作溶液適量用甲醇稀釋成質(zhì)量濃度為0.5μg/mL對(duì)照品溶液。

取200μL空白血漿于2 mL離心管中，加入適量BC（500 ng/mL）對(duì)照品溶液，再加入100μL尼群地平工作液， 制備 BC質(zhì)量濃度為15，70，105，140，175，210，245 ng/mL的標(biāo)準(zhǔn)系血漿樣品。按照“1.2.6”項(xiàng)下處理后進(jìn)樣分析，得BC的標(biāo)準(zhǔn)曲線。同法操作得到CC的標(biāo)準(zhǔn)曲線。

3）精密度實(shí)驗(yàn) 取200μL空白血漿，分別精密加入BC或CC對(duì)照溶液使其配成70、140、210 ng/mL的低、中、高3種質(zhì)量濃度的標(biāo)準(zhǔn)血漿樣品各5份，按“1.2.6”項(xiàng)下樣品預(yù)處理方法，在“1.2.5”項(xiàng)色譜條件下，于一日內(nèi)各測(cè)定5次，計(jì)算3種濃度的日內(nèi)精密度；同一條件下每日測(cè)定一次，連續(xù)測(cè)定5天，計(jì)算3種濃度的日間精密度。

4）回收率實(shí)驗(yàn)：取200μL空白血漿，分別精密加BC或CC對(duì)照溶液配制質(zhì)量濃度為70、140、210 ng/mL的標(biāo)準(zhǔn)血漿樣品各3份，按“1.2.6”項(xiàng)下處理后進(jìn)樣分析。按標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算血漿中BC或CC的質(zhì)量濃度，以測(cè)定濃度與實(shí)際濃度的比求平均回收率。1.2.8 數(shù)據(jù)處理方法 采用DAS2.1.1軟件對(duì)CCNE和BCNE血藥濃度-時(shí)間曲線進(jìn)行非室模型（統(tǒng)計(jì)矩）擬合，得到藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。其中Cmax為給藥后的最大血藥濃度，Tmax為給藥后血藥濃度達(dá)峰時(shí)間，MRT為體內(nèi)平均滯留時(shí)間，CL為清除率，血藥濃度-時(shí)間曲線下面積AUC（0-t）由梯形法計(jì)算得到。

2 結(jié)果與分析

2.1 BCNE，CCNE粒徑、Zeta電、包封率測(cè)定結(jié)果

通過(guò)馬爾文粒徑測(cè)定儀測(cè)定BCNE和CCNE的平均粒徑、Zeta電位、包封率分別為35.2 nm和32.37 nm，-2.39mV和-6.0mV，91.39%和91.25%。

2.2 BCNE，CCNE體外釋放行為結(jié)果

由圖1可知，BCNE與CCNE有相似的體外釋放曲線。

相似因子f2由Moore和Flanner首先提出[12]，被FDA推薦為比較兩條溶出曲線相似性的首選方法[13]，其數(shù)學(xué)表達(dá)式為：

式中，f2為相似因子；為t時(shí)間參比制劑的累積釋放百分率；為t時(shí)間時(shí)受試制劑累積釋放百分率；n為有效取樣點(diǎn)個(gè)數(shù)，為權(quán)重，作者設(shè)為1。當(dāng)f2值介于0~50之間時(shí)，即可認(rèn)為兩條曲線有顯著性差異；介于50~100之間時(shí)，即說(shuō)明兩條曲線為無(wú)顯著性差異；f2值越接近100，相似程度也就越高。將實(shí)驗(yàn)得到的釋放曲線使用上述公式進(jìn)行兩兩擬合，計(jì)算得到相似因子f2，結(jié)果見(jiàn)表1。在不同pH時(shí)，BCNE與CCNE釋放曲線之間的相似因子均大于50，說(shuō)明BCNE與CCNE體外釋放曲線無(wú)顯著性差別。

圖1 BCNE和CCNE在釋放介質(zhì)為pH 1.2及pH 6.8時(shí)的體外釋放行為Fig.1 Release of BCNE and CCNE in releasemedium of pH 1.2 and pH 6.8

表1 BCNE和CCNE釋藥曲線擬合方程Table 1 Release patterns of sustained release BCNE and CCNE

2.3 方法學(xué)考察

2.3.1 方法專屬性 在此樣品處理方法和色譜條件下，分別測(cè)定空白血漿、空白血漿+對(duì)照品+內(nèi)標(biāo)、血漿樣品，測(cè)定得到CC和內(nèi)標(biāo)NT的保留時(shí)間分別為9.35 min和11.84 min，BC和內(nèi)標(biāo)NT的保留時(shí)間分別為5.51min和9.24min，CC和內(nèi)標(biāo)NT與BC和內(nèi)標(biāo)NT具有良好的分離效果，血漿中的內(nèi)源性物質(zhì)在CC、BC、NT的出峰位置無(wú)干擾。

2.3.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線的建立 以BC與尼群地平的峰面積比（Y）對(duì)BC濃度（C）線性回歸，得回歸方程為：Y=0.012 8X+0.211（r=0.999 6）。同理可得CC的線性回歸方程為：Y=0.022 5X+0.006 2（r=0.999 8）。BC和CC質(zhì)量濃度在15～245 ng/mL范圍內(nèi)與峰面積的線性關(guān)系良好。

2.3.3 精密度實(shí)驗(yàn) 測(cè)定得到CC的日內(nèi)精密度的RSD分別為1.73%，1.51%，1.42%（n=5），BC的日內(nèi)精密度的RSD分別為2.14%，1.86%，1.28%（n=5）；CC的日間精密度的RSD分別為 2.46%，1.95%，1.76%（n=5），BC的日間精密度的 RSD分別為1.97%，2.26%，1.64%（n=5）。符合生物樣品分析方法的測(cè)定要求。

2.3.4 回收率實(shí)驗(yàn) 測(cè)定得到CC的平均回收率分別為：99.37%、99.75%和99.84%，BC的平均回收率分別為：99.22%、99.75%和99.84%，表明本方法回收率符合含量測(cè)定方法要求。

2.4 血藥濃度和藥動(dòng)學(xué)參數(shù)

分別以BC和CC的血藥濃度為縱坐標(biāo)，時(shí)間t為橫坐標(biāo)作圖，得到血藥濃度-時(shí)間曲線，大鼠灌服BCNE和CCNE的平均血藥濃度-時(shí)間曲線見(jiàn)圖2。藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)采用DAS2.1.1軟件對(duì)所得實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行非房室模型（統(tǒng)計(jì)矩）擬合，BCNE和CCNE主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)見(jiàn)表2。由表2可知，CCNE與BCNE的AUC0~72h分別為（1345.50±64.88）和（788.23±52.04）μg/L·h，CCNE的 AUC0~72h是 BCNE的 1.71倍；CCNE與 BCNE的 Tmax分別為 1.00 h和 1.50 h，CCNE的Tmax是BCNE的0.67倍；兩者的Cmax分別為（85.60±2.29）和（85.87±2.53）μg/L，經(jīng)t檢驗(yàn)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

圖2 大鼠灌胃BCNE和CCNE后的血藥濃度曲線（n=6）Fig.2 M ean plasma concentration-time profiles of BCNE and CCNE after oral adinistration in rats（n=6）

表2 SD大鼠口服BCNE和CCNE混懸液的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)Table 2 M ain pharmacokinetic parameters of SD rats after oral adm inistration of BCNE and CCNE suspensions

3 結(jié)語(yǔ)

姜黃色素在水中的溶解度低，血漿半衰期很短，口服不易吸收，生物利用度低，張立康經(jīng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)了口服姜黃素生物利用度低[14]。針對(duì)藥物的難溶性，有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)：Francis等將BC模擬納米粒增加其抗癌和抗氧化活性[15]；朱光宇將BC制備成滴丸提高其生物利用度[16]；尤佳等將CC制備成循環(huán)脂質(zhì)體延長(zhǎng)其在體內(nèi)的作用時(shí)間[17]。作者將BC和CC制備成納米乳，提高藥物的口服吸收率及生物利用度。

藥動(dòng)學(xué)結(jié)果表明，CCNE的Tmax、MRT0~72h、CL分別是BCNE的0.67倍、1.14倍、0.39倍，說(shuō)明CCNE較BCNE的達(dá)峰時(shí)間短，體內(nèi)吸收快，清除率低，藥物在體內(nèi)循環(huán)的時(shí)間更長(zhǎng)。CCNE的AUC0~72h分別是BCNE的1.71倍，表明CCNE較BCNE有更高的生物利用度，而較鐘榮玲課題組按300 mg/kg灌胃給予姜黃素納米乳混懸劑的AUC0-t（5 050.2.6±3 290.9）μg/L·h有較大的提高[18]，可能是單體姜黃素較總姜黃素有更高的生物利用度，具體機(jī)制還有待進(jìn)一步考察。將BC和CC制備成納米乳，CCNE較BCNE的體內(nèi)吸收快，清除率低，藥物在體內(nèi)作用的時(shí)間更長(zhǎng)，生物利用度更高。

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Com parative Pharmacokinetic Study of BCNE and CCNE

CHEN Jing1， YANGMei1，2， ZHANG Jingqing1， JIANG Xinhui1， HU Xueyuan*1
(1.Medicine Engineering Research Center，Chongqing Medical University，Chongqing 400016，China；2. Chongqing Changshou Medicine Hospital，Chongqing 401220，China）

Bisdemethoxycurcum in nanoemulsion（BCNE）and curcum in nanoemulsion（CCNE）were prepared and their pharmacokinetics was evaluated.Plasma sampleswere collected from the retinal venous plexus of SD rats after oral adm inistration of BCNE and CCNE.The concentration of BC in plasmawas determined by HPLC.The pharmacokinetic parametersof BCNE and CCNEwere calculated w ith DAS2.1.1 pharmacokinetic program.Tmaxof BCNE and CCNEwere 1.50 h and 1.00 h，while Cmaxwere 85.87±2.53μg/L and 85.60±2.29μg/L.AUC0～72hfor BCNE and CCNE were 788.23±52.04μg/L·h and 1345.50±64.88μg/L·h，respectively.The oral bioavailability of CCNE exhibited better performance than thatof BCNE.

bisdemethoxycurcum in，curcum in，nanoemulsion，pharmacokinetics

TS 202.3

A

1673—1689（2017）04—0420—05

2015-05-11

重慶市自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目（CSCT2012JJB10027）；重慶市教委科研項(xiàng)目（KJ120321）。

*通信作者：胡雪原（1971—），女，重慶人，副教授，碩士研究生導(dǎo)師，主要從事新藥研究與開(kāi)發(fā)。 E-mail：xueyuanhu96@126.com

陳靜，楊梅，張景勍，等.雙去甲氧基姜黃素與姜黃素納米乳藥代動(dòng)力學(xué)的比較研究[J].食品與生物技術(shù)學(xué)報(bào)，2017，36（04）：420-424.