劉 靖 祁媛媛 洪 達(dá) 王立波 錢(qián)莉玲

·論著·

硫酸羥氯喹治療肺表面活性蛋白C基因突變致嬰兒間質(zhì)性肺病1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

劉 靖 祁媛媛 洪 達(dá) 王立波 錢(qián)莉玲

目的 報(bào)道硫酸羥氯喹治療肺表面活性蛋白C基因(SFTPC)突變致嬰兒間質(zhì)性肺病的療效，提高對(duì)該病診斷和治療的認(rèn)識(shí)。方法 總結(jié)分析1例SFTPC突變致嬰兒間質(zhì)性肺病的臨床特點(diǎn)、診斷過(guò)程和硫酸羥氯喹的療效，并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。結(jié)果 患兒女，2月齡，因“生后反復(fù)咳嗽伴氣促2個(gè)月”于2015年9月9日就診?；純涸谛律鷥浩诩窗l(fā)生呼吸窘迫，持續(xù)無(wú)法離氧。影像學(xué)示肺部滲出，病原學(xué)檢查均陰性，常規(guī)抗感染治療無(wú)效，否認(rèn)肺部疾病家族史?；驒z測(cè)發(fā)現(xiàn)SFTPC基因外顯子4有1個(gè)雜合錯(cuò)義突變位點(diǎn)(c.T337C:p.Y113H)，目前尚無(wú)報(bào)道?；純?3月齡時(shí)開(kāi)始硫酸羥氯喹治療，治療6個(gè)月后，呼吸窘迫、生長(zhǎng)發(fā)育情況和胸部CT影像學(xué)表現(xiàn)明顯改善。在PubMed、Web of Science、中國(guó)知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索SFTPC基因突變的間質(zhì)性肺病，檢索時(shí)間均從建庫(kù)至2016年12月1日，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)12篇，均為英文文獻(xiàn)?？偨Y(jié)包括本文1例患兒在內(nèi)的51例SFTPC基因突變致間質(zhì)性肺病病例使用硫酸羥氯喹的治療情況，隨訪(fǎng)0.3～15.8年，其中單用硫酸羥氯喹治療的有12例，均取得良好療效，未提及或未發(fā)現(xiàn)藥物不良反應(yīng)；全身糖皮質(zhì)激素合用硫酸羥氯喹治療39例，33例(84.6%)有效，2例(5.1%)無(wú)改善，4例(10.3%)惡化(1例死亡)。結(jié)論 對(duì)于SFTPC基因突變的嬰兒間質(zhì)性肺病，早期發(fā)現(xiàn)和早期診斷很重要，及早使用硫酸羥氯喹治療可以改善臨床癥狀、體征和生長(zhǎng)發(fā)育情況，減少終末肺的發(fā)生。

表面活性蛋白C； 基因； 突變； 嬰兒間質(zhì)性肺??； 硫酸羥氯喹

1 病例報(bào)告

患兒女，2月齡，因“生后反復(fù)咳嗽伴氣促2個(gè)月”于2015年9月9日至復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院(我院)呼吸科就診。

患兒生后第7 d起即因反復(fù)咳嗽、氣促需持續(xù)低流量吸氧(1 L·min-1)，兩次診斷為“肺炎”，先后于我院新生兒科和當(dāng)?shù)亓硪会t(yī)院住院治療。

患兒系G1P1，母親孕期有先兆流產(chǎn)，40+4周順產(chǎn)，出生體重3 300 g，羊水清，1和5 min Apgar評(píng)分均為10分，母乳喂養(yǎng)。父母否認(rèn)近親結(jié)婚、遺傳性疾病史，父親有肺結(jié)核病史，已治愈。

入院查體：體重4.1 kg，神志清楚，反應(yīng)可。呼吸頻率48·min-1，吸氣性三凹征，鼻導(dǎo)管吸氧1 L·min-1， SpO20.92左右，兩肺呼吸音粗，未聞及明顯干、濕羅音。心音有力，律齊，未聞及明顯雜音，心率150·min-1。腹平軟，肝肋下2 cm，脾肋下未及。四肢肌力、肌張力可。前囟平軟，頸軟無(wú)抵抗。

輔助檢查：血常規(guī)WBC 15.5×109·L-1，L 0.37，N 0.49，M 0.06，ESO 0.08，PLT 604×109·L-1，RBC 4.2×1012·L-1，Hb 118 g·L-1，CRP<8 mg·L-1。尿、糞常規(guī)和肝、腎功能未見(jiàn)異常。2次痰呼吸道合胞病毒、流感病毒、副流感病毒、偏肺病毒、肺炎支原體、肺炎衣原體和腺病毒均陰性，痰培養(yǎng)草綠色鏈球菌3+，無(wú)嗜血桿菌生長(zhǎng)，外院查血TORCH陰性，血G試驗(yàn)、GM試驗(yàn)(上海新培晶醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所檢測(cè))未見(jiàn)異常，血、尿CMV-DNA低于檢測(cè)下限。血細(xì)胞免疫功能CD分型，血清免疫球蛋白Ig測(cè)定，補(bǔ)體CH50、C3、C4均未見(jiàn)異常，F(xiàn)ISH基因檢測(cè)排除DiGeoge綜合征。動(dòng)態(tài)心電圖未見(jiàn)異常。心臟彩超示卵圓孔未閉(直徑3.9 mm)。外院胸部CT示雙肺炎癥。同位素肺吸入檢查未見(jiàn)因吞咽障礙和胃食管反流所致的肺吸入，上消化道鋇餐造影未見(jiàn)異常。

患兒經(jīng)過(guò)常規(guī)抗感染治療后咳嗽、氣促仍不能緩解，不能離氧，納奶差，中度營(yíng)養(yǎng)不良，予鼻飼喂養(yǎng)。因考慮到呼吸窘迫和低氧血癥不能用呼吸道感染、心肺發(fā)育不良、免疫缺陷、肺吸入、胃食管反流和氣管食管瘺等解釋?zhuān)刈x外院胸部CT顯示為兩肺彌漫性磨玻璃樣改變，故建議進(jìn)行肺遺傳相關(guān)基因檢測(cè)。

2015年9月18日(患兒3月齡時(shí))用EDTA抗凝管采集患兒全血2 mL，提取基因組DNA，以基因panel的形式行二代測(cè)序。panel共包含230個(gè)候選基因，主要與低氧性呼吸衰竭和低氧耐受相關(guān)，表面活性物質(zhì)相關(guān)基因SPTPB、SPTPC和ABCA3等包含在內(nèi)。結(jié)果顯示，患兒SFTPC基因外顯子4有1個(gè)雜合錯(cuò)義突變位點(diǎn)c.T337C:p.Y113H。未檢測(cè)到肺囊性纖維化和肺泡巨噬細(xì)胞清除能力異常引起的肺泡蛋白沉積癥、抗胰蛋白酶缺乏癥、肺泡毛細(xì)血管發(fā)育不良伴肺靜脈錯(cuò)位和原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙等肺部疾病的相關(guān)基因突變?；純焊改笢y(cè)序驗(yàn)證未發(fā)現(xiàn)該變異位點(diǎn)，為新發(fā)變異。行該變異基因的功能驗(yàn)證為致病基因。診斷SFTPC基因缺陷致嬰兒間質(zhì)性肺病。

2 硫酸羥氯喹治療經(jīng)過(guò)

對(duì)SFTPC突變引起的嬰兒間質(zhì)性肺病無(wú)特異性治療。患兒明確診斷時(shí)年齡小，精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩，中度營(yíng)養(yǎng)不良，同時(shí)喂養(yǎng)困難，需要鼻飼喂養(yǎng)，有消化道出血病史，難以耐受長(zhǎng)期全身糖皮質(zhì)激素治療，患兒家長(zhǎng)也無(wú)法接受長(zhǎng)期使用全身糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)，故不選擇該治療方案。為緩解病情、減少終末期肺病的發(fā)生，參考國(guó)外文獻(xiàn)[1～12]，建議予硫酸羥氯喹治療。經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)和患兒家長(zhǎng)的知情同意后，在患兒13月齡時(shí)開(kāi)始硫酸羥氯喹治療。

治療前情況：①呼吸窘迫：不能離氧，鼻管低流量吸氧下(0.5～1.0 L·min-1)SpO20.95～0.98，清醒時(shí)呼吸50～60·min-1、心率130～140·min-1，安靜時(shí)呼吸40～50·min-1、心率120～130·min-1。1歲與5月齡時(shí)胸部CT相比，兩肺透亮度增高，仍見(jiàn)彌漫網(wǎng)格狀及毛玻璃樣影，雙側(cè)胸膜下多發(fā)小氣囊影增多。②營(yíng)養(yǎng)不良：13月齡時(shí)體重6.5 kg，仍落后3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差。③精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后：1歲時(shí)會(huì)發(fā)聲“爸爸、媽媽”，會(huì)翻身、獨(dú)坐，不能爬行、扶站。治療開(kāi)始前查血、尿、糞常規(guī)，肝、腎功能，心肌酶譜均未見(jiàn)異常，眼科檢查未見(jiàn)眼底結(jié)構(gòu)異常。

治療方案：初始予國(guó)產(chǎn)硫酸羥氯喹(商品名紛樂(lè))，5 mg·kg-1·d-1，分2次口服，1個(gè)月后癥狀、體征無(wú)改善，改為進(jìn)口硫酸羥氯喹(商品名賽能)，加量至10 mg·kg-1·d-1，分2次口服。

表1顯示：治療2個(gè)月后，需氧量減少，安靜睡眠時(shí)可以間歇停氧，6個(gè)月后完全離氧，無(wú)氣促咳嗽，SpO2≥0.96。胸部CT兩肺透亮度明顯改善，兩肺磨玻璃狀改變較前好轉(zhuǎn)，雙肺多發(fā)小氣囊狀影，較前增多，左肺上葉和右肺胸膜下小結(jié)節(jié)狀影仍可見(jiàn)(圖2)。治療6個(gè)月后體重增至10.5 kg，達(dá)P50水平(圖3)，會(huì)叫人和獨(dú)走。

表1 硫酸羥氯喹治療經(jīng)過(guò)及患兒臨床癥狀、體征和生長(zhǎng)發(fā)育情況

注：1)mg·kg-1·d-1，分2次口服

圖2 硫酸羥氯喹治療前后胸部CT比較

治療2個(gè)月時(shí)患兒軀干、臀部出現(xiàn)少許紅色小丘疹，予硝酸咪康唑乳膏外用后緩解；治療3個(gè)多月時(shí)發(fā)生上呼吸道和泌尿道感染，伴發(fā)熱、腹瀉，予頭孢地尼口服后熱退，顏面、軀干少許紅色小丘疹，自行消退。治療期間未出現(xiàn)呼吸困難和呼吸窘迫加劇。治療6個(gè)月時(shí)血常規(guī)、心肌酶譜、肝腎功能、視網(wǎng)膜檢查等未見(jiàn)異常。目前，繼續(xù)賽能10 mg·kg-1·d-1治療中。

3 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

以“surfactant protein C deficiency or mutation”、“SFTPCdeficiency or mutation”and“hydroxychloroquine”檢索PubMed和Web of Science數(shù)據(jù)庫(kù)，以“SFTPC基因缺陷或突變”、“表面活性蛋白C基因”and“硫酸羥氯喹”檢索中國(guó)知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間均從建庫(kù)至2016年12月1日。共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)12篇，均為英文文獻(xiàn)，SFTPC基因突變患兒62例，患者3例，均為患兒家族成員。結(jié)合本文1例，總結(jié)了硫酸羥氯喹治療SFTPC基因突變所致兒童間質(zhì)性肺病的療效(表2)。

圖3 患兒治療前后的生長(zhǎng)曲線(xiàn)圖

63例SFTPC基因突變所致間質(zhì)性肺病患兒隨訪(fǎng)0.3～15.8年。硫酸羥氯喹治療51例，劑量5～10 mg·kg-1·d-1(有4篇未提及劑量)，1例患兒好轉(zhuǎn)后減量至2 mg·kg-1·d-1。其中單用硫酸羥氯喹治療12例(其中1例初始單用全身糖皮質(zhì)激素治療無(wú)改善后，改為羥氯喹治療)，隨訪(fǎng)無(wú)癥狀(離氧、無(wú)呼吸困難、無(wú)需治療)或癥狀改善(需氧量減少或者離氧、少許治療)，有效率100%，均未報(bào)告藥物不良反應(yīng)。全身糖皮質(zhì)激素合用硫酸羥氯喹治療39例，33例(84.6%)無(wú)癥狀或癥狀改善，2例(5.1%)無(wú)改善，4例(10.3%)惡化(1例死亡)。單用全身糖皮質(zhì)激素治療的9例中，5例無(wú)癥狀或者癥狀改善(55.6%)，4例無(wú)改善(44.4%)。3例在明確診斷時(shí)無(wú)癥狀，未接受治療。

表2 硫酸羥氯喹治療SFTPC基因突變所致兒童間質(zhì)性肺病的文獻(xiàn)總結(jié)

注 羥氯喹劑量單位為mg·kg-1·d-1；1)1例合用霉酚酸酯；2)后改為激素

4 討論

SFTPC突變所致的表面活性蛋白C(SP-C)缺乏癥最早于2001年由Nogee等首次報(bào)道[18]，SFTPC突變?yōu)槌Ｈ旧w顯性遺傳病，多為新發(fā)突變引起的散發(fā)病例[13]。SFTPC突變導(dǎo)致SP-C前體蛋白的錯(cuò)誤折疊和細(xì)胞內(nèi)異常加工，從而導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和隨后的細(xì)胞損傷及凋亡的激活，同時(shí)引起SP-C蛋白在胞內(nèi)的定向轉(zhuǎn)運(yùn)異常，積累在肺泡Ⅱ型細(xì)胞[14～17]，病理表現(xiàn)為慢性肺泡炎，與年齡較大的兒童和成人間質(zhì)性肺病有關(guān)[4]。SFTPC突變相關(guān)肺病的臨床表現(xiàn)及轉(zhuǎn)歸多變，從致命的新生兒呼吸窘迫綜合征、嬰幼兒致死性的呼吸衰竭、兒童期的肺間質(zhì)疾病、支氣管擴(kuò)張、肺纖維化、肺泡蛋白沉積癥到成人慢性間質(zhì)性肺疾病，患兒逐漸出現(xiàn)呼吸功能不全、低氧血癥及生長(zhǎng)困難，重癥患兒常于3～6個(gè)月內(nèi)死亡，存活患兒多需要機(jī)械通氣、長(zhǎng)期氧療等。SFTPC基因突變所致的間質(zhì)性肺病預(yù)后很差，多于18歲以前死亡。

目前SFTPC突變導(dǎo)致的兒童肺間質(zhì)疾病尚無(wú)特異性的治療方法，主要治療方案為：①對(duì)癥支持治療：氧療，充足的營(yíng)養(yǎng)，免疫接種，避免環(huán)境污染，積極抗感染。②免疫調(diào)節(jié)：糖皮質(zhì)激素作為免疫抑制劑可以消炎和刺激表面活性蛋白轉(zhuǎn)錄；氯喹及其低毒衍生物羥氯喹可以作用于溶酶體，減少囊泡融合、胞吐和蛋白水解酶的降解，刺激板層體的生物合成[19,20]；環(huán)磷酰胺，硫唑嘌呤等免疫抑制劑的不良反應(yīng)較嚴(yán)重，較少使用。③終末期肺病肺移植。

硫酸羥氯喹應(yīng)用于SFTPC基因突變所致兒童間質(zhì)性肺病為超范圍超年齡使用。Rosen等[7]于2005年首次報(bào)道使用硫酸羥氯喹成功治療1例SFTPC突變所致的SP-C缺乏癥男孩。

本文病例為國(guó)內(nèi)首次應(yīng)用硫酸羥氯喹治療SFTPC突變致兒童間質(zhì)性肺病的嘗試。患兒明確診斷時(shí)年齡小，精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩，中度營(yíng)養(yǎng)不良，喂養(yǎng)困難，有消化道出血病史，難以耐受長(zhǎng)期糖皮質(zhì)激素治療，家長(zhǎng)亦不同意。硫酸羥氯喹治療開(kāi)始后，患兒的呼吸窘迫明顯改善，漸漸可以離氧，精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育和生長(zhǎng)發(fā)育均有較大進(jìn)展。對(duì)檢索到的12篇有關(guān)硫酸羥氯喹治療SFTPC突變導(dǎo)致的肺間質(zhì)疾病的國(guó)外文獻(xiàn)以及本文的1例總結(jié)，單用硫酸羥氯喹治療(劑量為5～10 mg·kg-1·d-1)的12例患兒隨訪(fǎng)0.3～15.8年，均取得良好療效，患兒無(wú)癥狀(離氧、無(wú)呼吸困難、無(wú)需治療)或癥狀改善(需氧量減少或者離氧、少許治療)；單用全身糖皮質(zhì)激素治療的9例中，5例(55.6%)無(wú)癥狀或癥狀改善，4例(44.4%)無(wú)改善；全身糖皮質(zhì)激素聯(lián)合硫酸羥氯喹治療的39例，33例(84.6%)無(wú)癥狀或者癥狀改善，2例(5.1%)無(wú)改善，4例(10.3%)惡化(1例死亡[8])，且有文獻(xiàn)[5]報(bào)道長(zhǎng)期使用激素后出現(xiàn)暫時(shí)性的腎上腺皮質(zhì)功能不全。硫酸羥氯喹療效更佳?？赡芘c病例選擇有關(guān)，使用激素的部分病例病情嚴(yán)重，甚至需要機(jī)械通氣[8]，故即使選擇聯(lián)合用藥，預(yù)后也差。另外，由于SFTPC突變所致SP-C缺陷的病例較少，故檢索到的文獻(xiàn)均為病例報(bào)告，無(wú)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)硫酸羥氯喹有效而不是疾病的自然演變。

硫酸羥氯喹治療的不良反應(yīng)主要為視網(wǎng)膜損害，尤其是用藥達(dá)數(shù)年以上，國(guó)外近30年的臨床實(shí)踐中其發(fā)生率為0.3‰～0.4 ‰，其次為皮疹、脫發(fā)和胃腸道紊亂，還有中樞神經(jīng)系統(tǒng)、神經(jīng)、肌肉、心血管系統(tǒng)、血液系統(tǒng)和肝臟的不良反應(yīng)、過(guò)敏反應(yīng)等。硫酸羥氯喹治療SFTPC突變的兒童肺間質(zhì)病的文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，均未報(bào)道不良反應(yīng)。本文患兒用藥過(guò)程中出現(xiàn)過(guò)2次皮疹，均不考慮藥物不良反應(yīng)；無(wú)明顯的消化道癥狀；密切隨訪(fǎng)血常規(guī)、血肝腎功能、心肌酶譜均未見(jiàn)異常；眼科隨診，未見(jiàn)視網(wǎng)膜損害。長(zhǎng)期大劑量全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)較多，如皮質(zhì)功能亢進(jìn)綜合征、 誘發(fā)或加重感染、消化道潰瘍、高血壓和動(dòng)脈硬化、骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮，還會(huì)抑制兒童生長(zhǎng)發(fā)育，引起腎上腺皮質(zhì)功能不全，出現(xiàn)停藥時(shí)反跳現(xiàn)象等。

雖然本文患兒經(jīng)硫酸羥氯喹治療后取得令人欣喜的療效，但是仍然存在以下問(wèn)題：①硫酸羥氯喹治療SFTPC突變的兒童肺間質(zhì)病，屬超范圍、超年齡使用。其說(shuō)明書(shū)禁用于<6歲的兒童，200 mg片劑也不適用于體重低于35 kg的兒童。②硫酸羥氯喹的不良反應(yīng)仍需密切監(jiān)測(cè)，建議每3～6個(gè)月復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能、心肌酶譜、眼底檢查等，長(zhǎng)期在專(zhuān)科門(mén)診隨訪(fǎng)。③相對(duì)于全身糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)而言，家長(zhǎng)對(duì)硫酸羥氯喹的接受度更高，但使用前準(zhǔn)備過(guò)程較為復(fù)雜、耗時(shí)較長(zhǎng)，需邀請(qǐng)風(fēng)濕科醫(yī)師協(xié)助，進(jìn)行多次科室集體討論，同時(shí)還需經(jīng)倫理委員會(huì)審批，家長(zhǎng)知情同意。

以下問(wèn)題尚待進(jìn)一步探索：①如在爭(zhēng)取家屬同意后進(jìn)行肺活檢病理診斷，對(duì)后期的治療是否有幫助？②硫酸羥氯喹治療SFTPC突變致兒童肺間質(zhì)病是否療效確切，還是疾病的自然演變？③硫酸羥氯喹的初始劑量為多少？目前，5、10 mg·kg-1·d-1均有報(bào)道。如果5 mg·kg-1·d-1無(wú)效，觀(guān)察多長(zhǎng)時(shí)間加量？如何加量？病情控制后是否需要減量？何時(shí)和如何減量、療程多久？

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(本文編輯：張崇凡，孫晉楓)

Hydroxychloroquine sulfate treatment for surfactant protein C gene mutation caused infantile interstitial lung disease and literature review

LIUJing，QIYuan-yuan，HONGDa，WANGLi-bo，QIANLi-ling

(Children'sHospitalofFudanUniversity,Shanghai201102,China)

Corresponding Author：QIAN Li-ling, E-mail: llqian@126.com

ObjectiveTo report the first case of hydroxychloroquine sulfate treatment for surfactant protein C gene (SFTPC) mutation caused infantile interstitial lung disease. MethodsThe clinical data,diagnostic process and curative effects of hydroxychloroquine sulfate in the treatment of surfactant protein C gene mutation with the infantile interstitial lung disease and related literatures were reviewed. Results A 2-months-old female baby, presented with coughing and shortness of breath for 2 months, was admitted to hospital on September 9th, 2015.The case developed respiratory distress in neonatal period and required supplemental oxygen persistently.Imaging showed that there were lung shadows,various etiology examinations were negative, conventional anti infective therapy was ineffective,family history of pulmonary diseases was negative.A heterozygous missense SP-C mutationSFTPC(exon4):c.T337C，p.Y113H was identified which had not been reported yet. The patient was treated with hydroxychloroquine sulfate from 13 months of age.After 6 months treatment,respiratory distress,growth and chest CT were improved significantly.The retrieval of interstitial lung disease with mutations in theSFTPCgene was made in PubMed,Web of Science,Chinese CNKI,VIP database and Wanfang database.From the establishments of these databases to December 2016,a total of 12 articles were retrieved, all of them were foreign literatures.Including 1 case of this article, a total of 51 patients withSFTPCmutations which were treated by hydroxychloroquine sulfate were reported and followed up for 0.3-15.8 years.There were good effects in all 12 patients(100%),who were treated with hydroxychloroquine sulfate only,and without adverse drug reactions or no mentions.39 cases were treated with systemic corticosteroids combined with hydroxychloroquine sulfate.Among them, 33 cases were improved(84.6%), 2 cases(5.1%) not improved,4 cases(10.3%) deteriorated (1 case died). ConclusionEarly detections and early diagnoses are very important for theseSFTPCgene mutations in infants with interstitial lung diseases.Early treatment of hydroxychloroquine sulfate will be beneficial to improve the growth and development,clinical symptoms and signs, and reduce the incidence of end-stage lung.

Surfactant protein C； Gene； Mutation； Infantile interstitial lung disease； Hydroxychloroquine sulfate

復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院 上海，201102

錢(qián)莉玲，E-mail:llqian@126.com

10.3969/j.issn.1673-5501.2017.02.012

2017-02-27

2017-03-28)