吳 蕾，許凡凡，關(guān)英慧，盛 輝

(吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院 呼吸內(nèi)科，吉林 長春130021)

吸入性糖皮質(zhì)激素對(duì)穩(wěn)定期COPD獲益及風(fēng)險(xiǎn)的meta分析

吳 蕾，許凡凡△，關(guān)英慧，盛 輝*

(吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院 呼吸內(nèi)科，吉林 長春130021)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是以進(jìn)行性氣流受限及肺功能下降為特征的肺部疾病。研究表明，吸入性糖皮質(zhì)激素(ICS)在COPD急性加重期的應(yīng)用可明顯緩解患者癥狀及改善肺功能，但I(xiàn)CS治療穩(wěn)定期COPD尚無明確研究。本研究旨在采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法，探討吸入性糖皮質(zhì)激素對(duì)于穩(wěn)定期COPD肺功能、呼吸困難改善情況、肺炎發(fā)生率，死亡率影響。為ICS在COPD穩(wěn)定期臨床應(yīng)用提供可靠的證據(jù)。

1 材料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①.研究類型：要求納入的研究是前瞻性、隨機(jī)、雙盲對(duì)照研究。 ②.研究對(duì)象：a.符合GOLD2016 COPD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)；b.均處于疾病的穩(wěn)定期；c.病情穩(wěn)定1個(gè)月以上；d.熟練掌握吸入裝置的使用方法；e.具有良好的依從性。③.干預(yù)措施：a.治療組使用ICS藥物，對(duì)照組可為空白對(duì)照、安慰劑對(duì)照或其他非激素類藥物；b.兩組均可進(jìn)行常規(guī)用藥治療； ④.結(jié)局測量指標(biāo)： FEV1測定，呼吸困難評(píng)分、肺炎發(fā)生率、死亡率。1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①.患者失訪率>20%。②.a.支氣管哮喘；b.支氣管擴(kuò)張者；c.活動(dòng)性結(jié)核者；d.消化性潰瘍活動(dòng)期者；e.精神病癥狀未控制者；f.嚴(yán)重高血壓、糖尿病者；g.伴有嚴(yán)重危害的全身疾病者。③.非隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究；回顧性研究、綜述、個(gè)案報(bào)道。

1.3 檢索策略 外文檢索關(guān)鍵詞：“ICS”,“COPD”,“RCT”；中文檢索關(guān)鍵詞：“吸入性糖皮質(zhì)激素”，“慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期”，“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”。同時(shí)結(jié)合自由詞檢索，進(jìn)一步對(duì)入選文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行擴(kuò)大檢索，無語種限制。1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià) 兩位研究者參考改良Jadad量表[1]。獨(dú)立提取數(shù)據(jù)和交叉核對(duì)納入研究的結(jié)果，對(duì)有分歧的意見通過咨詢專家的方式?jīng)Q定是否納入。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用Revman 5.2軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk,RR)、危險(xiǎn)差(risk difference，RD)及比值比(odds ratio，OR)、加權(quán)均數(shù)差(weighted mean difference,WMD)或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(standardized mean difference,SMD)為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量，數(shù)據(jù)間的異質(zhì)性通過Q檢驗(yàn)和I2評(píng)估。并用漏斗圖分析發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 最初共檢索到297篇有潛在關(guān)聯(lián)的文章。經(jīng)過閱讀文題及摘要，剔除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)186篇，通過閱讀全文，剔除非RCT或不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究，有17篇文獻(xiàn)進(jìn)入meta分析[2-18]。見表1。

3 ICS對(duì)穩(wěn)定期COPD患者獲益及風(fēng)險(xiǎn)的Meta分析

3.1 ICS組與對(duì)照組對(duì)穩(wěn)定期COPD患者FEV1的影響的比較

圖1顯示：7篇文獻(xiàn)[12-18]報(bào)道了COPD患者FEV1，表明存在異質(zhì)性(P=0.002，I2=71%)，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型，SMD=0.75，95%CI:[0.42，1.08]，提示接受糖皮質(zhì)激素治療的患者FEV1高于常規(guī)治療患者。本研究說明ICS組的FEV1值均大于對(duì)照組。經(jīng)Z檢驗(yàn)，總體效應(yīng)檢驗(yàn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.000 01)，說明ICS對(duì)COPD患者肺功能FEV1有明顯改善作用。

3.2 ICS與常規(guī)治療的呼吸困難分級(jí)評(píng)分比較

呼吸困難分級(jí)：采用由英國醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)提供的呼吸困難量表進(jìn)行評(píng)價(jià),呼吸困難程度越重，評(píng)分越高；圖2顯示：6篇文獻(xiàn)[11,14-18],報(bào)道了COPD患者呼吸困難評(píng)分，表明存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=87%)，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。合并WMD=-2.93，95%CI：[-3.74,-2.12]，其臨床意義為實(shí)驗(yàn)組的呼吸困難評(píng)分的均數(shù)小于對(duì)照組，經(jīng)Z檢驗(yàn)，總體效應(yīng)檢驗(yàn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.00001)，說明吸入性糖皮質(zhì)激素與常規(guī)治療比較，呼吸困難評(píng)分低，呼吸困難程度輕。

表1 ICS與安慰劑對(duì)比臨床試驗(yàn)中穩(wěn)定期COPD患者的一般資料

注：FP：丙酸氟替卡松；Placebo：安慰劑；SFC：沙美特羅氟替卡松；Tio：噻托溴銨；SAL：沙美特羅；budesonide：布地奈德；budesonide/formoterol：布地奈德/福莫特羅；formoterol ：福莫特羅；Tio/SAL：噻托溴銨/沙美特羅；Tio/SFC：噻托溴銨/沙美特羅氟替卡松；VI:維蘭特羅；FF：康酸氟替卡松；NR：未提供數(shù)據(jù)

圖1 兩組患者第一秒用力呼氣容積比較

3.3 ICS組與對(duì)照組對(duì)穩(wěn)定期COPD患者肺炎發(fā)病率影響的比較

圖3顯示：8篇文獻(xiàn)[3-8，10，20]報(bào)道了肺炎發(fā)生率，表明無異質(zhì)性(P=0.23>0.1，I2=24%)，采用固定效應(yīng)模型。ICS組的肺炎發(fā)病率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.72，95%CI:[1.53，1.94],P<0.00001)。

3.4 ICS與對(duì)照組對(duì)穩(wěn)定期COPD患者死亡率影響的比較

圖4顯示：5篇文獻(xiàn)[2,4,6,8,9]報(bào)道了COPD患者總死亡率，表明無異質(zhì)性(P=0.55>0.1，I2=0%)，則采用固定效應(yīng)模型。ICS組的總死亡率與對(duì)照組無明顯差異(RR=0.99，95%CI:[0.88，1.11],P=0.89)。

圖2 兩組患者呼吸困難評(píng)分比較

圖3 ICS組與對(duì)照組對(duì)穩(wěn)定期COPD患者肺炎發(fā)生率影響的比較

注：Fixed-固定效應(yīng)模型，Heterogenity-異質(zhì)性分析，F(xiàn)avours[experimental]-治療組優(yōu)勢，F(xiàn)avours[control]-對(duì)照組優(yōu)勢，Risk Ratio(RR)-相對(duì)危險(xiǎn)度，CI-可信區(qū)間，weight-比重。

圖4 ICS與對(duì)照組對(duì)穩(wěn)定期COPD患者死亡率影響的比較

4 納入文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚評(píng)估

應(yīng)用Review Manager對(duì)肺功能FEV1、呼吸困難分級(jí)評(píng)分、肺炎發(fā)生率、死亡率分析繪制漏斗圖。漏斗圖存在有一定的不對(duì)稱性，然而研究總體均處于95%CI線之間，提示存在發(fā)表偏倚的可能性，可能與文獻(xiàn)納入質(zhì)量有關(guān)。

5 討論

COPD是以氣道、肺實(shí)質(zhì)、肺血管的慢性炎癥為特征的疾病，常規(guī)化痰、氧療、β2受體激動(dòng)劑等已經(jīng)不能明顯改善患者癥狀，吸入性糖皮質(zhì)激素因其可直接作用于氣道，顯著降低局部氣道炎癥反應(yīng)，不良反應(yīng)少，現(xiàn)推薦應(yīng)用于COPD急性加重期的治療，其作用表現(xiàn)在以下方面[15，16]:①減少炎性細(xì)胞如巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、淋巴細(xì)胞的數(shù)量，進(jìn)而減少IL-8、TNF-α等細(xì)胞因子的分泌。②使炎癥部位血管通透性降低,減少炎性細(xì)胞和體液的滲出。③阻斷花生四烯酸代謝，減少前列腺素和白三烯的合成等。穩(wěn)定期COPD患者機(jī)體內(nèi)釋放炎癥介質(zhì)，使得氣道平滑肌痙攣，局部微血管通透性增加，致使呼吸道黏膜出現(xiàn)水腫，且分泌物增加，而糖皮質(zhì)激素可以有效阻斷炎癥介質(zhì)的釋放，較好的控制炎性細(xì)胞浸潤，減少分泌物滲出，使得氣道反應(yīng)性降低，支氣管舒張，因此吸入性糖皮質(zhì)激素可以有效改善慢性COPD患者癥狀，降低發(fā)病率[19]。

本次meta分析從患者肺功能FEV1，呼吸困難分級(jí)評(píng)分，肺炎發(fā)生率、死亡率方面分析吸入性糖皮質(zhì)激素對(duì)穩(wěn)定期COPD患者的影響，研究結(jié)果表明吸入性糖皮質(zhì)激素能明顯改善穩(wěn)定期COPD肺功能，減輕呼吸困難癥狀，增加肺炎發(fā)生率，但對(duì)死亡率無影響。因此，可以推薦吸入性糖皮質(zhì)激素應(yīng)用于穩(wěn)定期COPD患者，但是尚需納入對(duì)糖皮質(zhì)激素誘發(fā)肺結(jié)核、高血壓、高血糖、骨質(zhì)疏松等的風(fēng)險(xiǎn)情況觀察，為糖皮質(zhì)激素的使用確定更加合理的使用劑量，深入、系統(tǒng)的評(píng)價(jià)吸入性糖皮質(zhì)激素對(duì)穩(wěn)定期COPD治療獲益及風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)價(jià)。

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1007-4287(2017)04-0655-04

2016-10-29)

△共同第一作者；*通訊作者