趙梓鈞 馬晉平/編譯

再生醫(yī)學(xué)亟需跨學(xué)科合作

趙梓鈞 馬晉平/編譯

● 斯蒂芬·巴迪拉克認為，科技進步的發(fā)展已經(jīng)跑贏了我們對器官發(fā)育和損傷應(yīng)答的理解速度，是時候該重新評估這一切了。

雖然組織器官工程前景廣闊，但遺憾的是目前醫(yī)學(xué)科學(xué)還不能將這些實驗室研究轉(zhuǎn)化為臨床實踐。最初用于制造可替代組織的設(shè)計樣板建立于20世紀(jì)80年代，至今仍然占據(jù)主導(dǎo)地位。在該樣板中，細胞在一副具有人體某器官形狀的可降解支架上培養(yǎng)，繼而將培養(yǎng)后的組織植入受者體內(nèi)。不計其數(shù)的報道聲稱利用該技術(shù)可以重構(gòu)出耳朵、血管、膀胱和人體其他部位，這些報道激發(fā)了人們的探索熱情。因此，到了20世紀(jì)90年代，組織工程學(xué)應(yīng)運而生。

但是，除了少許特例，大部分替代器官還不能移植入人體，原因是存在著各種各樣的挑戰(zhàn)，包括普遍存在的監(jiān)管、生產(chǎn)以及費用報銷等方面的問題。雖然大部分問題是可以解決的，但還是拖了該領(lǐng)域的后腿。一個關(guān)鍵的問題可能是，通過上述方法制造出的組織缺少很多維持細胞生存和功能的支持元素。器官和組織的存活，需要有正常功能的血管、淋巴和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，但這些既沒有被納入到現(xiàn)有的設(shè)計樣板當(dāng)中，移植器官在死亡之前也沒有足夠的時間實現(xiàn)有機發(fā)展。此外，組織工程師也沒有考慮到細胞的微環(huán)境，包括機械因素、pH（酸堿度）、氧濃度以及嵌入細胞外基質(zhì)的信號分子。因此，一旦這些精心設(shè)計的組織被移植入體內(nèi)，它們就會被當(dāng)作是“異己分子”。最終，這些移植物不僅不會成為生長良好的直接替代組織，反而會因為缺少營養(yǎng)、適當(dāng)?shù)纳L因子和神經(jīng)支配網(wǎng)絡(luò)而迅速死亡。

此外，免疫系統(tǒng)對于組織工程學(xué)的影響也是一個值得重視的問題。免疫系統(tǒng)是人體中免疫監(jiān)視、防御和高度調(diào)控的系統(tǒng)，比如支配和協(xié)調(diào)人體組織器官發(fā)育、損傷和感染后的機體應(yīng)答、對異種細胞的反應(yīng)以及組織的修復(fù)和重建。這些機體的反應(yīng)過程在生物學(xué)家、免疫學(xué)家和分子生物學(xué)家看來是顯而易見的，但是組織工程學(xué)界卻忽視了免疫系統(tǒng)會不可避免地對支架以及人造組織進行識別這一事實，直到組織發(fā)育晚期他們才意識到這一點，而在免疫抑制的嚙齒類動物模型中進行這類試驗，也根本沒有考慮到免疫系統(tǒng)在后續(xù)臨床實踐中給組織工程帶來的潛在影響。

盡管（在某些情況下是因為）基因組圖譜、3D細胞打印、干細胞生物學(xué)、生物材料學(xué)和生物反應(yīng)器設(shè)計等領(lǐng)域正以驚人的速度迅猛發(fā)展，但我們卻還一直“墨守成規(guī)”。在現(xiàn)有技術(shù)條件下，通過高端影像學(xué)技術(shù)制作出的模具，一個病人耳朵的3D打印復(fù)制品就可以由不同種類的細胞逐層打印來得到。當(dāng)這種3D結(jié)構(gòu)呈現(xiàn)在我們眼前時，我們很容易忘記一個事實：在這個復(fù)制品中，對于細胞間通訊至關(guān)重要的細胞連接尚不見蹤影。

不難發(fā)現(xiàn)，人們沒有考慮到這些機器化技術(shù)對細胞存活以及細胞表型所帶來的影響。這些技術(shù)忽略了胞外基質(zhì)分子，而且3D打印技術(shù)無法“打印”出合適的感覺神經(jīng)、運動神經(jīng)以及淋巴系統(tǒng)。這也就意味著這些構(gòu)造只能帶給人們視覺上的沖擊，并成為前沿科技中沒有實際用途的反面教材。

為了讓組織工程學(xué)向前更進一步并且履行該領(lǐng)域的承諾，人們需要做些什么呢？現(xiàn)在是進行跨學(xué)科合作的絕佳時期。通過跨學(xué)科合作識別并攻克那些阻礙功能性替代組織和器官創(chuàng)造的難題。這些挑戰(zhàn)并非難以逾越，但必須予以承認。

讓人感興趣的是，在人類基因組中，組織和器官再生具有潛在的可能性。人們已經(jīng)從蠑螈體內(nèi)得到了許多有用的信息，蠑螈在受傷之后，可以完成身體部分的一系列令人印象深刻的再生過程，先天免疫系統(tǒng)在發(fā)育與再生的過程中起到了積極作用。例如，巨噬細胞（一種長期被認定為與慢性炎癥有關(guān)的細胞種類）對于蠑螈肢體再生是必不可少的。這種需求表明，人們也許可以通過與天然免疫系統(tǒng)合作來重新激活人體中類似的再生信號,而不是試圖去逃脫或抑制宿主的免疫應(yīng)答。成功的組織替代手術(shù)就是這么簡單：將嵌入生物學(xué)信息的合適模具置于意向解剖部位中，并利用人體本身作為最終的生物反應(yīng)器，而并非試圖在體外重新創(chuàng)造出器官或組織。

組織工程學(xué)和再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域已經(jīng)取得了驚人的進步，但現(xiàn)在是該有所修正的時候了。人們在20世紀(jì)90年代許下的諾言仍然可以兌現(xiàn)，但這取決于組織工程師群體是否有意愿確定有益于該領(lǐng)域發(fā)展的制作流程以及剔除各種先天不足的思維方式和技術(shù)，并在可能的情況下考慮納入正常的哺乳類動物發(fā)育和再生的基本原則。只有這樣，組織工程學(xué)和再生醫(yī)學(xué)的未來才能充滿希望。

[資料來源：Nature][責(zé)任編輯：松 石]

本文作者斯蒂芬·巴迪拉克（Stephen Badylak）是賓夕法尼亞州匹茨堡大學(xué)McGowan再生醫(yī)學(xué)研究所的外科教授。他還擔(dān)任《NPJ再生醫(yī)學(xué)》雜志的副主編。