臧瑋，田立峰，邱芳，蘭彥，李萍，田旭杰，唐承

聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合恩替卡韋治療拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎患者療效分析*

臧瑋，田立峰，邱芳，蘭彥，李萍，田旭杰，唐承

目的探討聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合恩替卡韋治療拉米夫定耐藥的HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者的療效。方法隨機(jī)將85例拉米夫定耐藥患者分為兩組，給予45例CHB患者恩替卡韋治療，40例患者接受恩替卡韋和聚乙二醇干擾素α-2a治療。結(jié)果在治療24 w末，兩組血清ALT和AST水平均較治療前下降，在治療48 w末，聯(lián)合組血清ALT和AST水平較恩替卡韋治療組顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；聯(lián)合組血清HBeAg陰轉(zhuǎn)和血清轉(zhuǎn)換率均顯著高于恩替卡韋治療組（P＜0.05）。結(jié)論應(yīng)用聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合恩替卡韋治療拉米夫定耐藥的HBeAg慢性乙型肝炎患者可提高HBeAg轉(zhuǎn)陰率和血清轉(zhuǎn)換率，治療安全。

慢性乙型肝炎；拉米夫定耐藥；聚乙二醇干擾素α-2a；恩替卡韋；挽救治療

乙型肝炎主要由乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染引起的肝臟炎性病變。部分感染人群會(huì)隨著病情惡化而轉(zhuǎn)變?yōu)楦斡不透伟1，2]。抗病毒治療是治療慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）的關(guān)鍵，核苷（酸）類似物是目前治療CHB的首選藥物，但是隨著治療時(shí)間的延長，患者對(duì)LAM耐藥，HBV耐藥變異的比例逐年增加。聚乙二醇干擾素被認(rèn)為是治療慢性乙型肝炎的有效藥物之一[3]。本研究觀察了聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合恩替卡韋治療拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎患者的療效，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料2013年1月～2016年1月就診于我院的85例HBeAg陽性拉米夫定耐藥的CHB患者，男48例，女37例；年齡18～53歲，平均年齡為（28.24±7.08）歲。符合2015年發(fā)布的《慢性乙型肝炎防治指南》[4]的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且符合下列入選條件：①有慢性HBV感染史，HBsAg陽性6個(gè)月以上；②服用LAM治療12個(gè)月以上；③HBV DNA降至不可檢測水平后再次出現(xiàn)陽轉(zhuǎn)，經(jīng)檢測發(fā)現(xiàn)YMDD變異；④血清ALT和AST＞2倍正常值上限，有不同程度的消化道癥狀。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并慢性丙型肝炎、酒精性肝病、自身免疫性肝病、藥物性肝損傷、重度脂肪肝、遺傳代謝性肝病等其他慢性肝病患者；②合并心、肺、腦、腎等重要臟器嚴(yán)重疾病伴功能不全患者；③合并惡性腫瘤患者；④合并嚴(yán)重精神疾病患者；⑤孕婦及哺乳期婦女。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核，患者簽署知情同意書。

1.2 治療方法隨機(jī)將85例拉米夫定耐藥患者分為兩組，45例接受恩替卡韋（重慶凱林制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20133150）1.0 mg口服，1次/d，長期口服；40例在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予聚乙二醇干擾素α-2a（派羅欣，美國羅氏公司）180 mg皮下注射，1次/w，治療1年。

1.3 檢測方法使用日本Mobularp800全自動(dòng)生化分析儀測定血生化指標(biāo)；采用熒光定量PCR法檢測血清HBV DNA定量；常規(guī)檢測血清HBeAg。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 20.0軟件分析，計(jì)數(shù)資料以%表示，采用x2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后肝功能指標(biāo)變化比較在治療24 w末，兩組血清ALT和AST水平均較治療前下降；在治療48 w末，聯(lián)合組血清ALT和AST水平較恩替卡韋治療組顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表1）。

2.2 兩組血清學(xué)和病毒學(xué)指標(biāo)變化見表2。

2.3 不良反應(yīng)聯(lián)合組有31例患者發(fā)生一過性發(fā)熱、疲乏、頭痛、肌肉痛，發(fā)生脫發(fā)6例，白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞減少25例，給予升高粒細(xì)胞治療后好轉(zhuǎn)，完成治療。

表1 兩組治療前后肝功能指標(biāo)（±s）比較

表1 兩組治療前后肝功能指標(biāo)（±s）比較

與恩替卡韋治療組比，①P＜0.05

例數(shù)時(shí)間ALT（U/L）AST（U/L）恩替卡韋45治療前435.9±17.9280.7±30.6 24 w63.6±5.665.4±3.8 48 w45.9±4.342.6±3.5聯(lián)合治療40治療前440.8±20.6274.6±26.8 24 w38.5±5.8①39.6±3.5①48 w28.4±3.6①27.5±3.1①

3 討論

我國《慢性乙型肝炎防治指南》明確指出，針對(duì)CHB的總體治療目標(biāo)是最大限度地長期抑制甚至消除HBV感染，減輕肝臟細(xì)胞炎癥壞死及纖維化，延緩和阻止病情進(jìn)展，減少和防止肝功能失代償、肝硬化、肝癌及其并發(fā)癥的發(fā)生。目前，臨床常采用抗炎、抗病毒、抗氧化、免疫調(diào)節(jié)、對(duì)癥支持等進(jìn)行治療，其中抗病毒藥物包括核苷（酸）類似物和干擾素[5,6]。拉米夫定是核苷類抗病毒藥物，在治療CHB患者過程中能夠有效抑制HBV復(fù)制，但隨著用藥時(shí)間延長，其耐藥突變發(fā)生率逐漸升高，拉米夫定治療后1年、2年、3年、4年和5年耐藥突變發(fā)生率分別為24%、42%、53%、65%、70%[7，8]。針對(duì)拉米夫定抗病毒治療出現(xiàn)耐藥后的后續(xù)抗病毒治療問題，國內(nèi)有不少研究，有加用阿德福韋酯繼續(xù)抗病毒或改用恩替卡韋抗病毒治療，也有加用或改用替諾福韋繼續(xù)抗病毒治療的[9，10]。本研究則采用聚乙二醇干擾素聯(lián)合恩替卡韋繼續(xù)抗病毒治療，結(jié)果顯示，聚乙二醇干擾素聯(lián)合恩替卡韋治療能改善患者肝功能，有效降低ALT和AST。在48 w時(shí)，聯(lián)合治療組血清HBeAg轉(zhuǎn)陰率和血清轉(zhuǎn)換率分別為52.5%和47.5%，而恩替卡韋治療組分別為22.2%和17.8%，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。兩組HBV DNA轉(zhuǎn)陰率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。聚乙二醇干擾素是機(jī)體免疫細(xì)胞產(chǎn)生的一種具有抗病毒、抗細(xì)胞增殖和免疫調(diào)節(jié)等生物活性的細(xì)胞因子，其與靶細(xì)胞受體結(jié)合，啟動(dòng)干擾素反應(yīng)基因成分，產(chǎn)生抗病毒蛋白和免疫調(diào)節(jié)因子。因此，具有抗病毒和免疫調(diào)節(jié)雙重作用[11]。聚乙二醇干擾素主要作用于HBV復(fù)制中的前基因組，使mRNA表達(dá)受到限制，從而使HBeAg轉(zhuǎn)陰率明顯增加。恩替卡韋是環(huán)戊酰鳥苷類似物，對(duì)HBV多聚酶具有抑制作用，能夠通過磷酸化成為具有活性的三磷酸鹽，三磷酸鹽在細(xì)胞內(nèi)的半衰期為15 h。通過與HBV多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競爭，恩替卡韋三磷酸鹽能抑制病毒多聚酶的所有活性，從而達(dá)到治療效果。

表2 兩組血清學(xué)和病毒學(xué)指標(biāo)（%）變化比較

[1]戚敬虎，鞠金昌，徐雷，等.富馬酸替諾福韋二吡呋酯單藥治療拉米夫定耐藥慢性乙型肝炎的療效觀察.中華肝臟病雜志，2016，24（4）:307-309.

[2]謝巧靈，叢慶偉，吳凌虹，等.耐核苷（酸）類藥物慢性乙型肝炎和肝硬化患者血清HBV基因型和P區(qū)耐藥突變位點(diǎn)分析.實(shí)用肝臟病雜志，2016，19（1）:60-63.

[3]European Association For The Study Of The Liver．EASL clinical practice guidelines：management of chronic hepatitis B virus infection.J Hepatol，2012，57（1）：167-185．

[4]中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）.實(shí)用肝臟病雜志，2016，19（3）: V-XVI.

[5]劉娟，許海波，向天新，等，阿德福韋酯與干擾素聯(lián)合治療拉米夫定耐藥慢性乙型肝炎臨床研究.南昌大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版）. 2013，53（2）：51-54.

[6]曹振環(huán)，柳雅立，馬麗娜，等.聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合拉米夫定或阿德福韋治療乙型肝炎e抗原陽性慢性乙型肝炎96周療效觀察.中華傳染病雜志，2016，34（7）:422-424.

[7]柯迎春.干擾素α治療拉米夫定耐藥慢性乙型肝炎的臨床研究.國際流行病學(xué)傳染病學(xué)雜志，2010，37（4）：239-241.

[8]張駿飛，劉波，楊家宏，等.拉米夫定治療乙型肝炎肝衰竭的臨床觀察，實(shí)用肝臟病雜志，2010，12（6）：411-413.

[9]臧瑋，田立峰，李萍.恩替卡韋聯(lián)合聚乙二醇干擾素α-2a治療拉米夫定耐藥性慢性乙型肝炎的研究進(jìn)展.中華臨床醫(yī)師雜志:電子版，2016，5（11）:297-298.

[10]馬玉秀.比較聚乙二醇干擾素α-2a與恩替卡韋治療慢性乙型肝炎的療效.吉林醫(yī)學(xué)，2013，34（3）:476-477.

[11]Dogan UB，Golge N，Akin MS．The comparison of the efficacy of pegylated interferon-2a and a-2h in chronic hepatitis B patients．Eur J Gastroenterol Hepatol，2013，25（11）：1312-1316．

[12]Xie Q，Zhou H，Bai X，et a1．A randomized，open-label clinical studyofcombinedpegylatedinterferonalfa-2a（40KD）and entecavir treatment for hepatitis B“e”antigen-positive chronic hepatitisB．Clin Infect Dis，2014，59（12）：1714-1723．

（收稿：2016-11-30）

（本文編輯：陳宗炳）

Rescue therapy of pegylated interferon α-2aand entecavirin patients with lamivudine-resistant chronic hepatitis B

Zang Wei，Tian Lifeng，Qiu Fang，et al.Department of Liver Diseases，Thoracic Hospital，Weihai 264200，Shandong Province

Hepatitis B；Lamivudine-resistant；Pegylated interferon α-2a；Entecavir；Rescue therapy

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.03.024

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（編號(hào)：2015FZA01036）

264200山東省威海市胸科醫(yī)院肝病科

臧瑋，男，34歲，碩士研究生，主治醫(yī)師。主要從事慢性病毒性肝炎優(yōu)化抗病毒治療。E-mail：tougao136@163.com

李萍,E-mail：tougao136@163.com