鄔振國(guó)，陳永永，李楠

射頻消融聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌患者療效及對(duì)外周血T細(xì)胞亞群的影響

鄔振國(guó)，陳永永，李楠

目的探討射頻消融聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌患者的療效及其對(duì)外周血T細(xì)胞亞群的影響。方法2014年1月～2016年2月間于我院接受TACE治療的原發(fā)性肝癌患者97例，按照TACE術(shù)后是否接受射頻消融治療，將患者分為聯(lián)合組52例和TACE組45例。采用ELISA法檢測(cè)血清細(xì)胞因子。對(duì)兩組患者的治療效果、治療前后T細(xì)胞亞群變化情況以及治療后生存質(zhì)量進(jìn)行比較。結(jié)果聯(lián)合組總有效率為67.31%，顯著高于TACE組的40.00%（P＜0.05）；聯(lián)合組疾病控制率為90.38%，顯著高于TACE組的73.33%（P＜0.05）；聯(lián)合組治療后3個(gè)月外周血CD3+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞、CD4+/CD8+比值分別為（68.40±10.20）%、（45.76±6.83）%和（1.96±0.31），均明顯高于TACE組【（56.14±6.75）%、（33.27±5.16）%和（1.21±0.22），P＜0.05】，聯(lián)合組CD8+T細(xì)胞百分比為（22.08± 2.55）%，顯著低于TACE組【（28.42±3.97）%，P＜0.05】；聯(lián)合組患者治療后3個(gè)月外周血IL-6、IL-8和TNF-α水平分別為（129.45±67.14）pg/mL、（0.49±0.13）ng/mL和（134.78±88.20）pg/mL，均明顯低于TACE組【（165.30± 65.91）pg/mL、（0.72±0.20）ng/mL和（200.43±84.02）pg/mL，P＜0.05】；聯(lián)合組患者生活質(zhì)量改善率為55.77%，顯著高于TACE組的40.00%（P＜0.05），聯(lián)合組患者并發(fā)癥發(fā)生率為73.08%，與TACE組的71.11%相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。結(jié)論射頻消融聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌患者近期療效較好，可改善患者免疫功能，提高生存質(zhì)量。

原發(fā)性肝癌；射頻消融；經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞術(shù)；T細(xì)胞亞群；生活質(zhì)量

原發(fā)性肝癌是我國(guó)常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，我國(guó)是世界上肝癌患者數(shù)量最多的國(guó)家[1]。治療原發(fā)性肝癌最有效的方法為手術(shù)切除，但因早期腫瘤可無任何臨床癥狀，一經(jīng)確診往往已處于中晚期，失去手術(shù)指征[2]。經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）是近年來臨床常用的非手術(shù)治療方案，具有較為廣泛的適應(yīng)證，且其創(chuàng)傷小、費(fèi)用低[3]。有研究顯示，單純TACE無法取得令人滿意的效果[4]。射頻消融是一種局部治療腫瘤方法，具有微創(chuàng)、安全等優(yōu)勢(shì)[5]。本研究使用射頻消融聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌患者，取得了較為顯著的療效，且對(duì)患者免疫功能改善有一定的作用，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料2014年1月～2016年2月于我院接受TACE治療的原發(fā)性肝癌患者97例，男72例，女25例；平均年齡（53.8±7.1）歲。診斷符合衛(wèi)生部2011年頒布的《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》[6]，具有相應(yīng)的影像學(xué)及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，經(jīng)過病理學(xué)檢查診斷。肝功能Child-Pugh A級(jí)和B級(jí)。排除合并其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病的患者。其中在TACE術(shù)后接受射頻消融治療患者52例，TACE術(shù)后未接受射頻消融治療患者45例。聯(lián)合組Child-Pugh分級(jí)A級(jí)31例，B級(jí)21例，腫瘤病灶位于左肝25例，右肝27例，病灶直徑（6.8±2.3）cm；TACE組Child-Pugh分級(jí)A級(jí)25例，B級(jí)20例，腫瘤病灶位于左肝21例，右肝24例，病灶直徑（7.1±2.5）cm。兩組患者一般資料比較無明顯差異（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法兩組患者在入院后均接受TACE治療，以右側(cè)腹股溝下方韌帶中點(diǎn)下1～2 cm處為穿刺點(diǎn)，采用Seldinger穿刺技術(shù)，送入5 F導(dǎo)管經(jīng)股動(dòng)脈、腹主動(dòng)脈以及肝總動(dòng)脈超選擇至腫瘤供血?jiǎng)用}，將導(dǎo)管頭端固定后，注入5-氟尿嘧啶（5-FU）700 mg，順鉑（DDP）80 mg，表阿霉素40 mg，與碘化油乳劑5～30 mL充分混合成化療藥碘化油乳劑，進(jìn)行腫瘤血管栓塞，必要時(shí)加用明膠海綿顆粒強(qiáng)化栓塞。術(shù)后常規(guī)進(jìn)行補(bǔ)液、營(yíng)養(yǎng)支持等治療。聯(lián)合組患者在TACE治療后2 w行射頻消融治療，使用北京博萊德光電技術(shù)開發(fā)有限公司生產(chǎn)的RFA-2型射頻消融系統(tǒng)，在超聲引導(dǎo)下定位肝臟腫瘤大小及穿刺位置，將射頻針插入瘤體后呈傘狀展開電極，選擇輸出功率為50～100 w，遵循“先深后淺，先內(nèi)后外”的順序進(jìn)行多點(diǎn)消融，最大限度損毀滅活腫瘤病灶。術(shù)后，對(duì)有殘留病灶者，在第一次射頻消融后2～3 w再次進(jìn)行射頻消融。

1.3 療效標(biāo)準(zhǔn)參照歐洲肝臟病協(xié)會(huì)推薦的整體療效判定標(biāo)準(zhǔn)[7]，分為完全緩解（腫瘤病灶滅活，未見腫瘤性強(qiáng)化表現(xiàn)）、部分緩解（腫瘤性強(qiáng)化范圍縮小超過50%）、疾病穩(wěn)定（腫瘤性強(qiáng)化范圍縮小25%～50%）和疾病進(jìn)展（未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)）。以（完全緩解+部分緩解）/總例數(shù)×100%為治療總有效率，以（完全緩解+部分緩解+疾病穩(wěn)定）/總例數(shù)× 100%為疾病控制率。

1.4 檢測(cè)使用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)外周血T細(xì)胞亞群（美國(guó)BD公司）；采用ELISA法檢測(cè)血清細(xì)胞因子（天津協(xié)和干細(xì)胞基因工程有限公司）。

1.5 生活質(zhì)量判斷方法使用KPS評(píng)分檢測(cè)治療前后患者生活質(zhì)量，以評(píng)分增加＞10分為改善、評(píng)分變化≤10分為穩(wěn)定、減少＞10分為無效，（改善+穩(wěn)定）/總例數(shù)×100%為生活質(zhì)量有效提高。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。以P＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較在治療后3 m，聯(lián)合組總有效率和疾病控制率顯著優(yōu)于TACE組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表1）。

表1 兩組療效（%）比較

2.2 兩組治療前后T細(xì)胞亞群比較在治療后3 m，聯(lián)合組外周血CD3+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞、CD4+/CD8+比值均顯著高于，CD8+T細(xì)胞顯著低于TACE組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表2）。

表2 兩組治療前后T細(xì)胞亞群（%，±s）比較

表2 兩組治療前后T細(xì)胞亞群（%，±s）比較

與TACE比，①P＜0.05

例數(shù)CD3+CD4+CD8+CD4+/CD8+比值聯(lián)合組治療前5253.2±9.229.3±4.029.2±4.51.0±0.2治療后3 m5268.4±10.2①45.8±6.8①22.1±2.6①2.0±0.3①TACE治療前4552.5±9.229.0±4.229.1±4.61.0±0.2治療后3 m4556.1±6.833.3±5.228.4±4.01.2±0.2

2.3 兩組治療前后細(xì)胞因子水平比較在治療后3 m，聯(lián)合組血清IL-6、IL-8和TNF-α水平均顯著低于TACE組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表3）。

2.4 兩組治療后生活質(zhì)量提高情況比較在治療后3 m，兩組患者生活質(zhì)量提高總有效率差異不顯著（P＞0.05），但聯(lián)合組患者生活質(zhì)量改善率顯著高于TACE組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表4）。

2.5 兩組并發(fā)癥發(fā)生情況比較在治療期間，聯(lián)合組患者與TACE組并發(fā)癥發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05，表5），且兩組患者并發(fā)癥癥狀輕微，經(jīng)休息或?qū)ΠY治療后緩解，未對(duì)患者造成嚴(yán)重影響。

表3 兩組治療前后血清細(xì)胞因子水平（±s）比較

表3 兩組治療前后血清細(xì)胞因子水平（±s）比較

與TACE比，①P＜0.05

例數(shù)IL-6（pg/mL）IL-8（ng/mL）TNF-α（pg/mL）聯(lián)合組治療前52256.3±87.61.3±0.4284.7±127.5治療后3 m52129.5±67.1①0.5±0.1①134.8±88.2①TACE治療前45253.1±92.51.3±0.4281.6±129.3治療后3 m45165.3±65.90.7±0.2200.4±84.0

表4 兩組治療后生活質(zhì)量提高情況（%）比較

表5 兩組并發(fā)癥發(fā)生情況（%）比較

3 討論

原發(fā)性肝癌是一種臨床常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，早期起病隱匿，可無明顯臨床癥狀，因此部分患者經(jīng)臨床確診時(shí)已處于中晚期，失去手術(shù)指征。對(duì)于此類患者，如何采取有效的治療措施，有效降低肝癌侵襲性、滅活腫瘤細(xì)胞、延緩腫瘤進(jìn)展、減少?gòu)?fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，對(duì)于提高患者生存率及生存質(zhì)量均具有十分重要的意義[8，9]。TACE治療是一種介入姑息治療方法，是通過介入的方法將化療藥物直接注入腫瘤供血?jiǎng)用}中，并以碘化油乳劑進(jìn)行栓塞，阻斷肝動(dòng)脈供血，同時(shí)維持腫瘤病灶局部較高的藥物濃度，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞壞死和病灶縮小[10]。Meyer et al開展了一項(xiàng)關(guān)于TACE治療效果的研究，該結(jié)果顯示，使用TACE治療原發(fā)性肝癌有效率為18%～63%，患者接受治療后5 a生存率為8%～43%，證實(shí)TACE具有較為肯定的治療效果[11]。然而，也有研究報(bào)道顯示，單純TACE治療對(duì)于體積較大的原發(fā)性肝癌治療效果不甚理想，其原因可能為化療栓塞不徹底，因此腫瘤完全滅活率較低，術(shù)后血管再生率較高。此外，TACE治療難以避免化療藥物的毒副作用，對(duì)于患者生活質(zhì)量可產(chǎn)生一定的不良影響[12，13]，故選擇合適的補(bǔ)充治療方法與TACE聯(lián)合治療，對(duì)于原發(fā)性肝癌患者意義重大。

射頻消融是近年來發(fā)展起來的一種微創(chuàng)治療方法，其工作原理是以頻率波激發(fā)組織細(xì)胞中離子震蕩、摩擦而發(fā)熱，使腫瘤細(xì)胞在高溫下快速脫水凝固壞死，有效阻斷腫瘤血供，防止腫瘤復(fù)發(fā)[14-16]。目前，該方法以其微創(chuàng)、復(fù)發(fā)率低、安全性高等優(yōu)勢(shì)，在臨床上得到了普遍的應(yīng)用。本研究對(duì)部分原發(fā)性肝癌患者使用射頻消融聯(lián)合TACE治療，并與單純TACE治療的效果進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，聯(lián)合組患者治療有效率和疾病控制率均顯著高于TACE治療組，提示聯(lián)合治療療效更優(yōu)，且兩組患者并發(fā)癥無明顯差異，表明聯(lián)合治療不會(huì)為患者帶來額外的風(fēng)險(xiǎn)，安全性高。

有研究報(bào)道顯示，肝癌患者免疫系統(tǒng)功能低下，因此難以發(fā)揮抗腫瘤作用，故應(yīng)當(dāng)改善患者免疫功能水平[17]。CD3+T細(xì)胞是T淋巴細(xì)胞成熟的標(biāo)志，CD4+T細(xì)胞可協(xié)助體液免疫，而CD8+T細(xì)胞與CD4+T細(xì)胞相互拮抗[18，19]。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組治療后3個(gè)月CD3+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞、CD4+/CD8+比值均顯著高于TACE治療組，CD8+T細(xì)胞顯著低于TACE治療組，提示聯(lián)合組患者免疫功能水平恢復(fù)優(yōu)于TACE治療。有研究報(bào)道顯示，TNF-α水平在腫瘤早期即可顯著升高，IL-6和IL-8對(duì)于腫瘤進(jìn)展及轉(zhuǎn)移具有一定的促進(jìn)作用，三者高表達(dá)提示腫瘤進(jìn)展[20]。本研究治療后聯(lián)合組患者血清IL-6、IL-8、TNF-α水平明顯低于TACE治療組，可認(rèn)為聯(lián)合組對(duì)患者免疫系統(tǒng)恢復(fù)具有更好的效果。最后，在生活質(zhì)量方面，兩組KPS評(píng)分提高有效率差異不顯著，但聯(lián)合組KPS改善率明顯高于TACE治療，與射頻消融聯(lián)合TACE治療的諸多優(yōu)勢(shì)密切相關(guān)。

[1]王丹霞，全文婕，史曉欣，等.肝癌早期診斷標(biāo)志物及其檢測(cè)方法的研究進(jìn)展.腫瘤藥學(xué)，2016，6（1）:15-20.

[2]段峰，閻潔羽，劉鳳永，等.裝載阿霉素的DC-Beads經(jīng)導(dǎo)管化療栓塞治療不可切除性原發(fā)性肝癌的初步經(jīng)驗(yàn).中華腫瘤雜志，2014，36（4）:314-315.

[3]潘雪峰，鄭國(guó)寶，邢紅雨，等.肝動(dòng)脈化療栓塞聯(lián)合伽瑪?shù)吨委熢l(fā)性肝癌的臨床觀察.腫瘤學(xué)雜志，2015，21（4）:311-315.

[4]李仕來，萬裴琦，彭濤，等.動(dòng)脈化療栓塞術(shù)預(yù)防肝癌根治性切除術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的成本效果分析.腫瘤防治研究，2015，42（4）: 350-355.

[5]苗同國(guó)，王立靜，馬立偉，等.射頻消融治療對(duì)原發(fā)性肝癌患者T細(xì)胞免疫功能的影響.中國(guó)微創(chuàng)外科雜志，2016，16（6）: 538-540，543.

[6]姚紅，于雷，鐘麗華，等.DKK-1與肝臟惡性腫瘤的相關(guān)研究進(jìn)展.現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2016，16（10）:1962-1965，1942.

[7]周霞，劉鴻凌.《2015年EASL肝移植臨床實(shí)踐指南》摘譯.實(shí)用肝臟病雜志，2016，19（3）:385-388.

[8]鮑樂，袁磊，張輝，等.原發(fā)性肝癌中晚期患者經(jīng)肝癌介入治療后的效果及對(duì)肝功能的影響.中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生，2016，54（12）: 91-93.

[9]李子杰，葉維寶，黎國(guó)強(qiáng)，等.肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)治療原發(fā)性肝癌臨床觀察.中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)藥雜志，2016，18（7）:73-74.

[10]王旻昕，羅震，鄒小靜，等.肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)治療原發(fā)性肝癌158例圍治療期副反應(yīng)觀察.中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志，2013，23（6）: 328-330.

[11]Meyer T，Kirkwood A，Roughton M，et al.A randomised phase II/III trial of 3-weekly cisplatin-based sequential transarterial chemoembolisationvsembolisationaloneforhepatocellular carcinoma.Br J Cancer，2013，108（6）:1252-1259.

[12]馬先仕，易麗華，曹鵬，等.肝動(dòng)脈化療栓塞聯(lián)合射頻消融術(shù)治療原發(fā)性肝細(xì)胞癌療效分析.臨床外科雜志，2016，24（2）: 120-122.

[13]童玉云，張磊，王家平，等.多西他賽聯(lián)合碘化油TACE治療原發(fā)性肝癌的應(yīng)用.昆明醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2016，37（3）:60-66.

[14]趙建軍，畢新宇，趙宏，等.射頻消融在肝癌治療中的若干問題.中華醫(yī)學(xué)雜志，2016，96（10）:753-754.

[15]張婷，楊青，房雅婷，等.肝動(dòng)脈栓塞聯(lián)合經(jīng)皮射頻消融術(shù)治療原發(fā)性大肝癌50例療效分析.中國(guó)現(xiàn)代普通外科進(jìn)展，2016，19（4）:304-306，309.

[16]陳敏山.肝癌射頻消融治療及綜合治療.中華醫(yī)學(xué)雜志，2015，95（27）:2174-2177.

[17]潘登.超聲引導(dǎo)射頻消融治療肝癌的圍術(shù)期免疫功能變化及隨訪觀察.微創(chuàng)醫(yī)學(xué)，2016，11（4）:610-611，524.

[18]陳煒.經(jīng)動(dòng)脈免疫化療栓塞對(duì)肝癌患者免疫功能及血清腫瘤標(biāo)志物水平的影響.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2016，33（4）:315-317.

[19]袁林，沈世強(qiáng)，盧欣.外周血免疫炎癥因子對(duì)肝細(xì)胞肝癌預(yù)后預(yù)測(cè)作用的評(píng)價(jià).右江醫(yī)學(xué)，2016，44（1）:14-18.

[20]楊曉霞，劉翔寧，劉明成，等.肝癌患者體液免疫和細(xì)胞免疫的變化情況.現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2016，16（22）:4367-4369.

（收稿：2016-10-28）

（本文編輯:陳從新）

Clinical efficacy of radiofrequency ablation combined with TACE in treatment of patients with primary liver cancer

Wu Zhenguo，Chen Yongyong，Li Nan.Department of Gastroenterology，People’s Hospital，Ankang 725000，Shaanxi Province，China

ObjectiveTo investigate the clinical efficacy of radiofrequency ablation（RFA）combined with transcatheterarterialchemoembolizatio（TACE）intreatmentofpatientswithprimarylivercancer（PLC）. Methods97 patients with PLC were recruited in our hospital between January 2014 and February 2016.52 patients with PLC received RFA plus TACE and 45 received TACE alone.Serum cytokines were detected by ELISA.The clinical efficacy，changes of peripheral blood T cell subset before and after treatment and life quality after treatment in the two groups were compared.ResultsThe total effective rate in RFA plus TACE group was 67.31%，significantly higher than 40.00%in TACE group（P<0.05）；the disease control rate in combination group was 90.38%，significantly higher than 73.33%in TACE group（P<0.05）；he percentage of CD3+T cells，CD4+T cells and the ratio of CD4+/CD8+3 months after treatment in combination group were（68.40±10.20）%，45.76±6.83）% and（1.96±0.31），respectively，all significantly higher than in TACE group[（56.14±6.75）%，（33.27±5.16）%and（1.21±0.22），P<0.05]，while the CD8+T cells was（22.08±2.55）%，significantly lower than（28.42±3.97）%in TACE group（P<0.05）；serum levels of IL-6，IL-8 and TNF-α 3 months after treatment in combination group were（129.45± 67.14）pg/mL，（0.49±0.13）ng/mL and（134.78±88.20）pg/mL，respectively，significantly lower than in the TACE group[（165.30±65.91）pg/mL，（0.72±0.20）ng/mL and（200.43±84.02）pg/mL，P<0.05]；the life quality improvement rate in RFA plus TACE group was 55.77%，significantly higher than 40.00%in TACE group（P<0.05）and the complication occurrence rate was 73.08%，which had no significant difference compared to 71.11%in TACE group. ConclusionRFA combined with TACE has better efficacyintreatmentofpatientswithPLCwith improved immune functions and life quality.

Primary liver cancer；Radiofrequency ablation；Transcatheter arterial chemoembolization；T cell subset；Life quality

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.03.017

725000陜西省安康市人民醫(yī)院消化內(nèi)科（鄔振國(guó)，陳永永）；陜西省腫瘤醫(yī)院放療科（李楠）

鄔振國(guó)，男，41歲，醫(yī)學(xué)碩士，副主任醫(yī)師。主要從事消化內(nèi)科疾病診治研究。E-mail：wuzhenguo_197502@medicinepaper.cn