周 霞， 姚 紅 譯， 劉鴻凌 審校

(解放軍第三〇二醫(yī)院 肝移植研究中心， 北京 100039)

防治指南

《2016年國際肝移植學會活體供肝移植受體指南》摘譯

周 霞， 姚 紅 譯， 劉鴻凌 審校

(解放軍第三〇二醫(yī)院 肝移植研究中心， 北京 100039)

肝移植; 移植物存活; 診療準則

本文介紹了國際肝移植學會(ILTS)2016年發(fā)表的活體供肝移植(living donor liver transplantation, LDLT)受體指南。該指南對LDLT受體的選擇、移植流程、移植后管理和兒童移植注意事項提供了詳細的處理方法和建議，有助于臨床醫(yī)師的使用。

1 前言與方法

LDLT作為解決當前死亡供體肝臟短缺的重要策略已逐步被大家接受。然而，與死亡供體肝移植相比，LDLT受到倫理、醫(yī)療和外科技術等因素的限制，許多問題仍未解決或尚需深入研究。

本指南的目的是為大家提供一系列LDLT專家意見、共識和最佳實踐。在ILTS指導下，本指南將定期更新，以準確有效地傳達學科最新進展。該指南已被ILTS批準并代表其立場。證據(jù)審核基于相關臨床問題和患者預后，由ILTS指定的寫作小組主席提出并被ILTS指南委員會和理事會批準。招募世界范圍內(nèi)的知名專家來解決以上問題。根據(jù)美國醫(yī)學圖書館關于“活體供肝肝移植”(Medline檢索)索引的文獻，使用GRADE系統(tǒng)形成建議。按照ILTS政策中實踐指南的要求和改進內(nèi)容進行編寫(www.ilts.org)。

2014年6月草案(>20 000字)可在ILTS Education.org網(wǎng)站免費訪問進行審查和評論，并在移植年會上進行討論。報告還邀請超過900位ILTS會員及更多非會員進行評論，直至精簡版于2015年12月提交移植雜志。所有評論均由寫作小組主席審核。雜志進行了正式的外部同行評審，最終草案由ILTS理事會批準。推薦意見基于2016年3月之前的所有研究內(nèi)容，該領域缺乏隨機對照試驗，并在證據(jù)等級上有所反映。根據(jù)證據(jù)質(zhì)量、利弊平衡、對患者的重要性和成本-效果比，采用GRADE系統(tǒng)對循證醫(yī)學證據(jù)的質(zhì)量和推薦強度進行評估(表1)。但是，其不代表標準醫(yī)療方法，治療團隊應充分考慮個體情況作出最好判斷。

表1 推薦強度和證據(jù)質(zhì)量分級

2 評估

與死亡供體肝移植相比，成人LDLT受體的評估和選擇應涉及更多的學科和團隊。 LDLT候選者還應作為死亡供體肝移植的候選者，以防可能發(fā)生的意外。需強調(diào)的是，對LDLT受體可能影響預后的因素進行術前評估非常重要。術前工作應主要明確受體門靜脈高壓的程度(一些常規(guī)程序可以間接測量門靜脈壓力和梯度)、是否存在肺動脈高壓(嚴重者可以影響移植物的流出量)和供受體之間的免疫相容度(術前交叉匹配)。這些信息不僅有助于選擇LDLT的合適候選者，而且有助于選擇使用移植物的類型(移植物右葉或左葉)以及優(yōu)化移植預后的策略(例如在交叉匹配陽性情況下受者脫敏)。最后，還應仔細評估門靜脈血栓的存在及程度。

候選者的選擇在亞洲和西方國家差別很大，其根本原因是東西方死亡器官捐獻率明顯不同。

3 候選者的選擇：東西方觀點

與世界其他地區(qū)相比，在亞洲，由于死亡捐獻器官嚴重短缺，LDLT有明顯的優(yōu)勢和更大的需求。除中國大陸外，亞洲LDLT占所有肝移植的80%以上，而美國和歐洲的LDLT<5%。東西方國家選擇候選者的最大不同包括高緊急性患者、肝細胞癌(HCC)患者和具有挑戰(zhàn)性的外科手術情況。

3.1 高緊急性患者 西方國家的幾項初始報告顯示在高緊急情況下LDLT預后較差；相反，亞洲幾項研究證實在高緊急情況下LDLT預后良好。被迫捐獻者和可能增加風險的捐獻者是LDLT明確需要關注的，特別是在緊急情況下。亞洲肝移植的豐富經(jīng)驗已通過方案的完善和活體捐獻者快速評估的后勤保障進行闡述，包括24 h放射學、內(nèi)窺鏡檢查、臨床心理評估，甚至法律支持以確保滿足法律要求。因此，急性或慢加急性肝衰竭的高緊急患者是亞洲LDLT的主要適應證。在西方國家，LDLT通常給予疾病相對較輕患者(由成人-成人活體肝移植隊列實踐研究支持)。美國國立衛(wèi)生研究院資助協(xié)會顯示，LDLT是有益的，即使在較低的MELD評分中，也有益于預防肝移植候選者出現(xiàn)腎衰竭和營養(yǎng)不良(是決定等待名單上的病死率和移植后并發(fā)癥的關鍵因素)。這些發(fā)現(xiàn)得到另一項大型全國研究數(shù)據(jù)的支持，表明近期(2012年)LDLT預后大為改善。此外，數(shù)據(jù)顯示，LDLT患者遠期獲益超過早期獲益。

3.2 肝細胞癌(HCC) HCC占亞洲肝移植適應證的1/3以上，美國和歐洲占10%～20%。由于對移植的需求較高，而器官捐獻率較低，亞洲HCC患者進行死亡供體肝移植機會很少。對于HCC患者，LDLT是最佳選擇，并且在減少等待名單上的退出率方面發(fā)揮重要作用。因此，許多亞洲中心對LDLT采用了HCC擴展標準，因為來自活體捐獻者的移植物是一種專用的贈予，且不受任何分配系統(tǒng)/標準(例如米蘭標準)的限制來證明器官合法利用。國際肝移植領域缺乏擴展程度的共識和標準。因此，移植中心必須平衡捐獻者風險和受者獲益的關系，并確定一個范圍，超出范圍者，移植將變得徒勞無益，不符合倫理。

3.3 技術挑戰(zhàn) 再次移植、布加綜合征以及門靜脈血栓特別是延伸至腸系膜上靜脈，在大多數(shù)中心被認為是LDLT的禁忌證。在西方國家，死亡捐獻者較多，使用整個肝臟可避免LDLT的技術挑戰(zhàn)。然而，在亞洲一些移植中心已經(jīng)證明增加經(jīng)驗和改進技術能夠克服上述技術障礙，因此并不是LDLT的絕對禁忌。推薦意見：

(1)不同國家地區(qū)可移植死亡供體肝數(shù)量影響了LDLT受者的選擇標準。在亞洲，病情危重、緊急程度高的患者為LDLT的主要適應證，可以實行并獲得可接受的預后(1B)；而在西方國家，LDLT通常用于病情相對較輕患者。(2)LDLT顯著減少了HCC患者從等待名單上的退出率(1B)。盡管超出米蘭標準的HCC患者可能受益于LDLT(1B)，但對這些標準超出范圍沒有達成共識(2C)。

(3)再次移植、布加綜合征和門靜脈血栓形成在有經(jīng)驗的LDLT中心不是絕對的LDLT禁忌證(2B)。

4 血流動力學和肝臟尺寸

最常見的制約LDLT的因素是小肝綜合征(small for size syndrome, SFSS)。 SFSS的定義為：術后第1周內(nèi)出現(xiàn)部分肝移植物的功能障礙，表現(xiàn)為排除其他原因(血管、免疫等)后的凝血障礙、膽汁淤積、肝性腦病和腹水。SFSS的病因由移植物和患者因素組成。移植物因素包括大小和質(zhì)量。基于現(xiàn)有文獻，大多數(shù)LDLT中心認為移植物大于受體標準肝臟體積的40%或大于受體體質(zhì)量的0.8%是安全的。通過增加經(jīng)驗、提高技能和選擇更好的患者，最小移植物質(zhì)量與標準肝臟體積比的安全限制可以降低至35%或小于受體體質(zhì)量的0.8%。重要的是，當供體年齡>50歲時，對移植物再生和大小的要求更高?；颊咭蛩匕ㄩT靜脈高壓的程度和臨床狀態(tài)。再灌注后發(fā)生門靜脈高壓的嚴重性和隨之發(fā)生的移植物過度灌注已在動物和臨床中有所研究。許多研究表明，門靜脈壓力和流量調(diào)節(jié)是使用小移植物LDLT成功的關鍵。因此，在手術期間進行血液動力學監(jiān)測(術中動脈和門靜脈血流測量，門靜脈壓力測量)非常重要，以識別和管理發(fā)生SFSS風險的患者。如果門靜脈壓力超過20 mm Hg，可以通過脾動脈結(jié)扎、脾切除、脾腎分流、半門腔靜脈分流和腸腔分流來實現(xiàn)門靜脈入流調(diào)節(jié)。目前已在動物模型中測試了可能調(diào)節(jié)門靜脈流量和預防SFSS的各種藥物，但缺乏臨床研究。流出量作為優(yōu)化移植物功能和防止SFSS關鍵因素的重要性將在以下部分描述。

移植時肝臟失代償?shù)某潭纫灿绊懸浦参锖突颊叩纳妫谟媱澥褂眯∫浦参锏腖DLT時應考慮到。

推薦意見：

(1)SFSS中移植物損傷和功能障礙不僅是移植物大小的反映，而且也與移植物質(zhì)量和受體門靜脈高壓引起移植物高灌注程度有關(1B)。

(2)強烈建議監(jiān)測門靜脈和肝動脈血流動力學用于早期診斷、預防和管理SFSS(1B)。

(3)通過脾動脈結(jié)扎/栓塞或其他門靜脈系統(tǒng)分流調(diào)節(jié)門靜脈流入量在預防和治療SFSS中是有效的(1B)。(4)藥物在調(diào)節(jié)門靜脈流量中的作用未知，缺乏臨床研究(2C)。

5 移植流程

5.1 左葉LDLT 由于對捐獻者安全性的關注和對SFSS更深的認識，成人-成人左葉LDLT已在全世界越來越多的用于臨床?？紤]到移植物體積相對較小，大的肝靜脈流出量是保障移植物功能和避免SFSS的必需條件。增加肝靜脈流出可以通過多種手術技術實現(xiàn)，并且應一直關注。當使用帶有尾狀葉的左肝移植物時，尾狀葉的血流重建可能有助于整個移植物的再生和預防發(fā)生SFSS。關于動脈重建，LDLT是否應該實行多條肝動脈的常規(guī)重建仍存有爭議。應特別注意膽管分離位置，以避免尺寸過大，損傷從左肝管分離的尾狀葉膽管。

推薦意見：

(1)在選定的供體/受體組合中，成人左葉至成人LDLT可以成功進行(1B)。

(2)增加肝靜脈流出量對于保障移植物功能非常必要，并且可以通過多種手術技術實現(xiàn)(1B)。

(3)左葉移植的LDLT中包含尾狀葉及其血管重建可能有助于預防SFSS(2C)。

(4)對于LDLT是否應根據(jù)具體情況考慮或常規(guī)進行多條肝動脈的血管重建，尚無共識(2C)。

(5)應特別注意膽管分離位置，以避免多條膽管吻合(1C)。

5.2 右葉LDLT 由于其大小適合，右肝LDLT是成人LDLT中最常用的移植物。但是，右肝移植也可能發(fā)生SFSS。就左葉而言，選擇最佳的肝靜脈流出是成功的關鍵。在右葉肝移植物中是否包括肝中靜脈(middle hepatic vein，MHV)仍有爭議，并且在之前的ILTS活體肝臟捐獻指南中已經(jīng)部分闡述。當MHV不包括在移植物中時，建議保留和重建大的(>5 mm)右下肝靜脈及5和8段肝靜脈分支(V5，V8)。如果MHV包括在移植物中，將右肝靜脈和MHV轉(zhuǎn)化為三角形套囊的靜脈成形術能夠促進對受體下腔靜脈的單一、直接的靜脈吻合。實行寬的下腔切開術以確保最佳流出量是非常重要的。由于右肝移植物中門靜脈畸形的幾率為10%～35%，所以進行這種類型移植的外科醫(yī)生應該熟悉各種門靜脈重建技術。除了放大鏡外，顯微鏡手術已成功用于復雜的動脈重建。除非受者膽管不健康，管-管吻合術是目前膽道重建的優(yōu)選技術。使用外部或內(nèi)部膽管支架是否可以減少膽道并發(fā)癥仍有爭議，而且支架本身也可能導致并發(fā)癥。當移植物有1個以上相鄰右肝管時，可進行相鄰導管對合，形成一個出口，然后在肝門處行單個管-管吻合術。推薦意見：

(1)右肝LDLT可以克服供-受體大小匹配的限制，是成人LDLT中使用最常見的移植物(1B)。

(2)最適肝靜脈流出量是獲得成功的關鍵。建議保留和重建右肝移植物流出道直徑>5 mm的主要靜脈分支(1B)。

(3)肝動脈吻合術應放大手術視野(通過手術顯微鏡或手術放大鏡)(1B)。

(4)管-管吻合術是膽管重建的首選技術(1B)。

(5)外部或內(nèi)部膽道支架在減少膽道并發(fā)癥中的作用尚不清楚(2B)。

5.3 雙移植物LDLT 只要部分移植肝不太可能滿足受體的代謝需求，雙移植物LDLT可作為一種防止SFSS和改善捐贈者安全性的替代方法。2000年Asan團隊和最近許多醫(yī)院都進行了雙移植物LDLT。肝切除術遵循單移植物LDLT中相同的遠端肝門分離的原理。植入手術和吻合順序取決于使用的移植物類型(2個左側(cè)移植物或1個右側(cè)+1個左側(cè)移植物)，因為當左側(cè)移植物旋轉(zhuǎn)180°并置于右上象限上時，肝門結(jié)構(gòu)的解剖學3-D定位改變。同時使用右側(cè)和左側(cè)肝移植物的植入過程是2個分別單獨使用右和左肝移植物的LDLT的組合，因為2個移植物都是原位定位的。

雙移植物受體最常見的并發(fā)癥是膽道狹窄(18%)和異位、左肝移植物右置引起的肝靜脈流出受阻(13%)。左肝左置和右肝右置時原位移植物肝靜脈梗阻罕有發(fā)生。這可能與異位時左肝移植物再生引起肝靜脈吻合口進行性縮窄有關。雙移植物和單移植物受者之間的總生存率和長期并發(fā)癥的發(fā)生率及嚴重性相似。有時，受體左葉單側(cè)移植物出現(xiàn)萎縮并不影響其肝功能或生存。

推薦意見：

(1)在高度專業(yè)化的LDLT中心，當供體/受體不匹配而禁止時，雙移植物LDLT是單移植物LDLT的重要替代(1B)。

(2)雙移植物LDLT通過避免獲取右葉，以防出現(xiàn)未來肝殘留臨界狀態(tài)，來增加供體安全性(2C)。

(3)在高度專業(yè)化的中心，雙移植物和單移植物受者之間的總體存活率和長期并發(fā)癥的發(fā)生率及嚴重性方面沒有差異(1B)。

6 LDLT移植體積對結(jié)果的影響

幾項研究強烈支持這樣的觀點，相較許多其他復雜的外科手術，LDLT的特點呈明顯的學習曲線。進行15～20例后，大多數(shù)LDLT中心達到“穩(wěn)定狀態(tài)”。 在這個階段，大多數(shù)方案顯示LDLT和死亡供體肝移植的預后相當。對那些準備進行LDLT或偶爾進行LDLT的中心，需牢記這些肝移植方案。

推薦意見：

(1)鑒于體積對LDLT結(jié)果的影響，開始LDLT以及偶爾進行LDLT的移植中心，應采取有效措施，以減輕學習過程對患者預后的影響(1B)。

7 移植后管理

由于活體同種異體移植技術的復雜性，與死亡供體肝移植相比，LDLT受者的總體并發(fā)癥發(fā)生率更高。LDLT術后常見的早期并發(fā)癥包括出血和肝動脈血栓形成。術后腹腔內(nèi)出血的有效方法是手術。在早期肝動脈血栓中嘗試再次手術取出血栓和修復吻合動脈都可能成功，特別是通過超聲監(jiān)測確診患者。原發(fā)性無功能是一個術后早期并發(fā)癥，在死亡移植供體中發(fā)生率約為0.5%～5%，在LDLT中報道很少，可能是由于移植物的質(zhì)量較好和冷缺血時間相對較短。排異反應發(fā)生率與全肝移植相似，處理方法主要是激素沖擊治療和增加基線免疫抑制，頑固的排異反應可進行抗體治療?？傮w而言，LDLT后感染發(fā)生率更高，可能與膽道并發(fā)癥引起的膽汁瘤和腹腔膿腫有關。膽漏的發(fā)生率與各中心經(jīng)驗密切相關，排除早期病例后，LDLT發(fā)病率為15%～30%，死亡移植供體約為4%～10%。膽漏的管理主要進行膽道引流，方法包括經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影、經(jīng)皮經(jīng)肝膽管造影或手術修復。 SFSS代表術后早期的另一常見并發(fā)癥，主要方法有支持、優(yōu)化營養(yǎng)和物理治療。如果有指征并且在發(fā)生全身感染之前，應該考慮再次移植。晚期的膽道狹窄在LDLT(20%～30%)中比在死亡供體肝移植中更常見，并且由于肝外膽管短以及多條供體膽管的幾率高(大多數(shù)研究中50%～60%)，故管理更加復雜。疾病復發(fā)是影響LDLT和死亡供體移植受者長期預后的關鍵問題。早期研究顯示接受LDLT的HCV感染受者預后可能較死亡供體移植受者差，但其他研究者對此數(shù)據(jù)存有爭議。HCC是LDLT最常見的適應證之一，特別是在亞洲。多位研究者報道LDLT后HCC復發(fā)率增加。其原因可能與LDLT患者等待時間較短、因脾瘤活性惡化而剔出等待名單的可能性減少有關。最近眾多研究者將LDLT或死亡供體肝移植的HCC患者進行配對研究，結(jié)果預后相同。其他肝移植術后可能復發(fā)的疾病包括原發(fā)性硬化性膽管炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化、自身免疫性肝炎、酒精性和非酒精性脂肪性肝炎，目前尚沒有證據(jù)表明LDLT比死亡供體肝移植患者術后更易復發(fā)。

推薦意見：

(1)推薦在圍手術期早期密切監(jiān)測LDLT受體腹腔內(nèi)出血情況和肝動脈血栓(連續(xù)肝血管超聲)(1B)。

(2)LDLT和死亡供體肝移植受者的排異率相似，因此基于活體供體和死亡供體原因，修改免疫抑制方案是不合適的(1B)。

(3)膽漏在LDLT受者中更為常見?；谂R床表現(xiàn)進行管理，包括密切觀察、經(jīng)皮放置引流、膽管支架植入和(或)手術干預(1B)。

(4)SFSS在LDLT中更常見。同種異體移植物選擇、可能使用的流入道改進和流出道優(yōu)化都是降低SFSS發(fā)生的策略(1B)。

(5)膽道吻合口狹窄在LDLT術后更常見，可通過內(nèi)窺鏡/經(jīng)皮球囊擴張和支架植入或手術修復來處理(1B)。(6)與死亡移植供體受者相比，疾病復發(fā)情況(特別是HCC、HCV)在LDLT中并未增加，這有助于供體和受體選擇標準的制訂(1B)。

8 兒童注意事項

兒童LDLT最常用的是左側(cè)段，其次是左葉、減小的左外側(cè)段、右葉和后段。小兒LDLT總體預后良好，一般比死亡供體肝移植好。手術并發(fā)癥包括膽道并發(fā)癥(14%～20.6%)、肝動脈血栓形成(6%～10.7%)和門靜脈并發(fā)癥(狹窄或血栓形成，4%～9.1%)。急性排斥反應是最常見的組織學異常表現(xiàn)(29.5%～48.7%)。慢性排斥反應發(fā)生率較低(2%～3.4%)，而在兒童肝移植中，報道的總排斥反應發(fā)生率為5%。移植后淋巴組織增生性疾病發(fā)病率為2.4%～11.3%。與劈離式器官移植相比，至少在短期內(nèi)，LDLT后移植物功能更好，最可能原因是移植物的移植前損傷較少。

活體相關肝移植捐贈常伴有一些倫理問題，主要是可能性雖小但存在的捐贈者死亡率問題。在大多數(shù)兒童患者中，供體是患者的父母，因此尚需考慮家庭勞動力情況(如家庭有1個以上的孩子或者合適供體是家庭主要勞動力等)。

推薦意見：

(1)兒童活體相關肝移植是肝移植的一種，預后良好(1B)。

(2)兒童LDLT中的活體捐獻者應考慮到家庭勞動力情況(如家庭有1個以上的孩子或者合適供體是家庭主要勞動力等)(1C)。

[本文首次發(fā)表于Transplantation, 2016]

引證本文：ZHOU X, YAO H, LIU HL. An excerpt of The International liver transplant society (ILTS) living donor liver transplant recipient guideline(2016)[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(5): 808-812. (in Chinese) 周霞， 姚紅， 劉鴻凌. 《2016年國際肝移植學會活體供肝移植受體指南》摘譯[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(5): 808-812.

(本文編輯：葛 俊)

An excerpt of The International Liver Transplant Society (ILTS) living donor liver transplant recipient guideline(2016)

ZHOUXia,YAOHong,LIUHongling.

(LiverTransplantationResearchCenter, 302HospitalofPLA,Beijing100039,China)

liver transplantation; graft survival; practice guideline

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.05.002

2017-01-11；

2017-01-11。

周霞(1982-)，女，博士，主要從事病毒性肝炎及肝移植的研究。

劉鴻凌，電子信箱：Lhl7125@sina.com。

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B

1001-5256(2017)05-0808-05