沈麗娟，孟凡華，孫瑞紅，蔣朝霞，彭衛(wèi)軍

1. 復旦大學附屬上海市第五人民醫(yī)院放射科，復旦大學上海醫(yī)學院婦產(chǎn)科學系，上海 200240；

2. 復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院放射診斷科，復旦大學上海醫(yī)學院腫瘤學系，上海 200032

采用表觀擴散系數(shù)直方圖分析法診斷乳腺腫塊樣病變的價值

沈麗娟1,2，孟凡華1，孫瑞紅1，蔣朝霞2，彭衛(wèi)軍2

1. 復旦大學附屬上海市第五人民醫(yī)院放射科，復旦大學上海醫(yī)學院婦產(chǎn)科學系，上海 200240；

2. 復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院放射診斷科，復旦大學上海醫(yī)學院腫瘤學系，上海 200032

沈麗娟，復旦大學附屬上海市第五人民醫(yī)院放射科主治醫(yī)師，復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院放射診斷科?？漆t(yī)師培訓學員。2010年畢業(yè)于蘇州大學醫(yī)學影像學專業(yè)，2013年碩士畢業(yè)于復旦大學影像醫(yī)學與核醫(yī)學專業(yè)，研究方向為MRI功能成像在腫瘤診斷及鑒別診斷中的應用，導師為周良平主任醫(yī)師。已在國內(nèi)核心期刊及SCI收錄期刊發(fā)表論著數(shù)篇。

目的：探討MRI表觀擴散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)直方圖分析法鑒別診斷乳腺腫塊樣病變良惡性的價值。方法：回顧性分析91例乳腺腫塊患者(單發(fā)病灶82例、多發(fā)病灶8例；總病灶104個，良性病變25個、惡性病變79個)資料。所有患者均行3.0 T乳腺MRI增強和擴散加權成像(diffusion weighted imaging，DWI)掃描，并與病理結果對照。采用Medlab軟件對ADC圖進行直方圖分析，觀察腫塊的直方圖特征并獲得直方圖參數(shù)，包括各百分比ADC、平均ADC(ADCmean)、最小ADC(ADCmin)、最大ADC(ADCmax)、偏度及峰度。采用t檢驗分析良惡性病變的直方圖各參數(shù)，采用受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線分析各參數(shù)的鑒別診斷效能。結果：惡性病變各ADC值均小于良性病變，除ADCmax(P=0.113)外差異均具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。惡性病變的偏度系數(shù)、峰度系數(shù)高于良性病變，但無統(tǒng)計學差異(P=0.191、0.165)。25th ADC的曲線下面積(area under curve，AUC)最大，為0.814，靈敏度、特異度分別為0.88、0.696。ADCmean為0.92×10-3mm2/s時AUC為0.79，靈敏度、特異度分別為0.92、0.658。結論：ADC直方圖分析可為診斷乳腺腫塊樣病變提供更多定量信息，對鑒別病變良惡性具有一定價值。

乳腺腫塊；乳腺癌；擴散加權成像；表觀擴散系數(shù)；直方圖分析

乳腺癌是我國女性最常見的惡性腫瘤，發(fā)病率呈逐年上升趨勢[1]。乳腺MRI的高軟組織分辨率使其成為目前乳腺腫塊診斷和鑒別診斷的重要方法。通常應用多模態(tài)MRI聯(lián)合擴散加權成像(diffusion weighted imaging，DWI)及動態(tài)增強MRI對病灶進行分析，以提高診斷準確率。DWI無需增強，掃描時間短，且可觀察組織內(nèi)水分子的微觀運動。以往研究已證實其在乳腺腫瘤早期診斷、良惡性鑒別、病理類型鑒別及療效評價中的價值，但因掃描儀器、成像方案、參數(shù)、感興趣區(qū)(region of interest，ROI)設定等差異較大，各研究報道的表觀擴散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)有較大差異，且不同類型病變的ADC值有一定重疊[2-8]。以往DWI研究多采用選定的ROI的平均ADC值(ADCmean)。但由于腫瘤組織細胞密度分布不均，可能合并炎性、水腫成分，從而存在異質(zhì)性，常規(guī)ADCmean往往忽略了腫瘤的不均質(zhì)性。ADC直方圖分析選取整個腫瘤，綜合整個腫瘤的所有體素，可獲得顯示ADC分布特征的曲線和描述腫瘤擴散異質(zhì)性特征的定量參數(shù)[9-12]，已在中樞神經(jīng)、婦科系統(tǒng)中應用，并顯示了較好的可重復性[9-12]，但在乳腺腫瘤診斷中應用不多。本研究旨在探討ADC直方圖分析法鑒別診斷乳腺腫塊樣病變良惡性的價值，希望通過腫瘤異質(zhì)性特征的提取而提高診斷效能。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

回顧性收集2014年7月—2017年2月因自檢或體檢發(fā)現(xiàn)乳腺腫塊在復旦大學附屬上海市第五人民醫(yī)院行乳腺MRI檢查的患者。納入標準：① 在3.0 T MRI設備行MRI檢查，并進行DWI序列掃描；② MRI檢查前未行穿刺、手術等有創(chuàng)性檢查，檢查前未行放化療，檢查前已簽署知情同意書；③ 磁共振表現(xiàn)根據(jù)乳腺影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)(Breast Imaging Reporting and Data System，BI-RADS) MRI標準為腫塊樣病變；④ 腫塊最大徑≥10 mm；⑤檢查后2周內(nèi)，行穿刺或手術治療獲得完整病理資料。排除標準：① DWI圖像質(zhì)量差，如運動偽影明顯、壓脂不完全等；②非腫塊樣強化表現(xiàn)的病變或陰性患者。共納入患者91例，患者年齡24～81歲，平均51歲。其中多發(fā)者8例，1例患者既有惡性病灶又有良性病灶，共104個病灶。

1.2 MRI檢查方法

所有患者均行乳腺MRI動態(tài)增強及DWI檢查，采用德國SIEMENS公司Avanto 3.0 T MR設備和專用8通道相控陣雙側乳腺線圈。DWI采用橫軸位單次激發(fā)平面回波成像(echo planar imaging，EPI)序列，重復時間(repetitive time，TR)= 4 900 ms，回波時間(echo time，TE)=66 ms，層厚5.0 mm，間隔1.0 mm，激勵次數(shù)(number of excitations，NEX)=2，視野(view of field，F(xiàn)OV)34 cm× 34 cm，矩陣128×128，b值為0、800 s/mm2。DWI檢查后生成ADC圖。

1.3 圖像分析

由兩名有乳腺MRI診斷經(jīng)驗且不知病理結果的高年資放射科醫(yī)師操作，將ADC圖像輸入計算機Metlab軟件，在腫瘤中心層面沿腫瘤邊緣繪制ROI，包含整個腫瘤，盡量避免偽影及部分容積效應的影響，必要時用增強圖像協(xié)助定位，重建出ADC直方圖。ADC直方圖的X軸表示ADC值，Y軸表示腫瘤的總像素頻數(shù)百分比。測量記錄ADC直方圖的定量參數(shù)，包括5th～95th每間隔5th的百分比ADC、ADCmean、最小ADC (ADCmin)、最大ADC (ADCmax)、方差、偏度(skewness)、峰度 (kurtosis)。

1.4 統(tǒng)計學處理

應用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計學分析，定量資料檢測結果用表示。Levene檢驗行方差分析，均方差齊性，采用獨立樣本t檢驗比較乳腺良惡性病變5th～95th每間隔5th的百分比ADC、ADCmean、ADCmin、ADCmax、偏度系數(shù)、峰度，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。對有統(tǒng)計學差異的ADC直方圖參數(shù)，根據(jù)受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC) 曲線、最大Youden指數(shù)確定各參數(shù)的診斷效能及診斷界值，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 一般資料

將104個病灶分為惡性組、良性組。惡性組79個，患者年齡24～74歲，平均(52.26±11.33)歲，其中浸潤性導管癌69個(10個含導管原位癌成分，1個部分為浸潤性微乳頭狀癌，1個合并局部黏液腺癌)，導管原位癌8個(3個伴多灶微浸潤)，黏液腺癌2個，浸潤性小葉癌1個，包被性乳頭狀癌1個灶區(qū)浸潤纖維囊壁。良性組25個，患者年齡25～81歲，平均(45.56±11.41)歲，其中纖維腺瘤10個(3個伴個別導管腔內(nèi)鈣鹽沉，1個伴膠原化及鈣化/乳腺病并纖維腺瘤)，乳腺腺病6個(3個局灶纖維腺瘤形成)，導管內(nèi)乳頭狀瘤4個(1個伴導管上皮增生硬化型乳腺病)，乳腺炎4個。

2.2 乳腺良惡性病變參數(shù)值特點

乳腺良惡性病變5th～95th每間隔5th的百分比ADC、ADCmean、ADCmin、ADCmax、偏度、峰度如表1和圖1所示。兩組具有代表性的例子見圖2、3。惡性病變的各ADC值均低于良性病變，其中兩組5th～55th ADC、ADCmean、ADCmin均具有顯著差異(P＜0.000 1)，60th～95th ADC也有統(tǒng)計學差異(P＜0.05)，但ADCmax無統(tǒng)計學差異(P=0.113)。惡性病變的偏度、峰度高于良性病變，但無統(tǒng)計學差異(P分別為0.191、0.165)。

表1 乳腺良惡性病變的ADC直方圖(×10-3mm2/s)

從圖1箱形圖中可看出，各百分比ADC、ADCmean、ADCmin、ADCmax、偏度、峰度均有不同程度的重疊，且均有不同數(shù)量的異常值，其中小百分比ADC的方盒重疊較少，異常值較少，而大百分比ADC尤其是偏度系數(shù)、峰度系數(shù)重疊較多，異常值較多。

2.3 各參數(shù)鑒別乳腺良惡性病變的診斷效能及診斷界值

將兩組間具有統(tǒng)計學差異的參數(shù)進行ROC曲線分析，得出診斷界值、靈敏度、特異度、的曲線下面積(area under curve，AUC)，見表2。結果顯示，10th～50th ADC的AUC大于ADCmean，其余均低于ADCmean。其中25th ADC以0.88×10-3mm2/s為診斷界值繪制ROC曲線時，AUC最大為0.814，靈敏度、特異度分別為88%、69.6%。以ADC-mean=0.92×10-3mm2/s為最佳診斷界值時，AUC為0.79，靈敏度、特異度分別為0.92、0.658。

圖1 箱形圖顯示良性和惡性乳腺腫塊病變的部分代表性ADC直方圖參數(shù)分布

圖2 浸潤性導管癌MRI表現(xiàn)

圖3 乳腺纖維腺瘤MRI表現(xiàn)

表2 有統(tǒng)計學意義的ADC直方圖參數(shù)診斷效能

3 討 論

本研究結果顯示，除ADCmax、峰度、偏度外，ADC直方圖分析的其他參數(shù)在良惡性病變中均具有統(tǒng)計學差異。惡性腫瘤的各ADC值參數(shù)均低于良性病變，而偏度、峰度系數(shù)則高于良性病變，但無統(tǒng)計學差異。在鑒別診斷良惡性病變時，10th～50th ADC的AUC大于ADCmean，25th ADC的AUC最大。

DWI是一種基于檢測活體組織、腫瘤中水分子微觀運動特點的MRI功能成像技術，通過兩個b值的圖像擬合出反映組織水分子擴散特點的ADC進行定量分析，可反映乳腺病變內(nèi)部組織特征。其大小與細胞密度高度負相關，一般認為惡性腫瘤＜良性病變＜正常組織＜囊腫[2,13]。在研究乳腺病變診斷及鑒別診斷過程中，DWI可提供腫瘤生物學行為方面的信息，具有提高乳腺MRI診斷效能的潛質(zhì)[14]，可用于鑒別乳腺病變的良惡性、病理類型、乳腺浸潤性導管癌分子分級及預測預后和化療療效[3-5,7,15]。但DWI檢查仍存在許多不足，如良惡性病變的ADC值存在一定重疊、沒有統(tǒng)一診斷標準、不同報道中的診斷界值有差異等[3-5,7]。

不同研究中的ADC值診斷標準不一致，使研究者對其可重復性產(chǎn)生懷疑，并探討提高可重復性好的方法。近年來，精準醫(yī)療成為全球醫(yī)學的熱點和發(fā)展方向，而精準診斷是精準醫(yī)療的基礎。放射組學應用大量自動化數(shù)據(jù)特征化算法，有望成為精準影像醫(yī)學發(fā)展的基石[16]。直方圖特征提取為放射組學的一階算法，常規(guī)影像采用選定ROI測量面積內(nèi)的平均值，而直方圖可描述所有體素值的分布，并獲得ADC均數(shù)、中位數(shù)、最大、最小、任意百分位數(shù)值，以及直方圖分布的偏度和峰度，使體素值的計算結果更精確[16]。Song等[17]研究也認為ADC圖提取的直方圖參數(shù)可重復性較好。眾所周知，乳腺癌具有生物學異質(zhì)性，影像學上也表現(xiàn)出不均質(zhì)性。常規(guī)ADCmean體現(xiàn)這一特征具有局限性，直方圖分析則可體現(xiàn)腫瘤ADC值分布不均質(zhì)的特點，提高DWI檢查的診斷效能[18]。

有研究認為，腫瘤細胞增殖最旺盛的部分細胞密度最高，水分子擴散受限最明顯，因此ADCmin最能反映腫瘤的細胞增殖及分化情況。本研究中，各百分位ADC值可為腫瘤診斷提供更多參數(shù)，小百分位數(shù)ADC值的AUC大于ADCmean，但ADCmin的AUC小于ADCmean，ADCmax的AUC則在良惡性病變中無統(tǒng)計學差異。這可能是因為ADCmax較易受囊變壞死區(qū)域的影響，ADCmix及ADCmax在最邊緣較易受偽影、部分容積效應等的影響[10]。直方圖的偏度系數(shù)體現(xiàn)了變量分布對稱性，表明分布相對于平均值的不對稱程度。正偏度分布的不對稱形態(tài)尾部趨向于更多較大值，主體部分集中在右側。相反，負偏度則表明不對稱分布的尾部趨向于更多較小值。偏度絕對值越大，偏移程度越大。峰度體現(xiàn)變量分布形態(tài)陡緩程度，正峰值表示分布比正態(tài)分布尖銳，負峰值則表示比正態(tài)分布平坦[12]。這兩個參數(shù)在以前的報道中意義也不盡相同，Hu等[19]對肝細胞肝癌的研究結果與本研究一致，兩個參數(shù)均無統(tǒng)計學意義，25th ADC的AUC最高。而在Xu等[20]對眼眶腫瘤的研究中，峰度具有統(tǒng)計學意義，但AUC低于其他參數(shù)，偏度則無統(tǒng)計學意義，10th ADC的AUC最高。在林宇寧等[12]預測局部晚期乳腺癌患者新輔助化療療效的研究中，ADCmin的靈敏度最高，偏度的特異度最高。綜合以上研究結果，筆者認為小百分位ADC值的診斷價值較高得到普遍認證，幾乎所有研究均顯示小百分位ADC值診斷效能優(yōu)于ADCmean，但反映變量分布的峰度、偏度的價值仍存在爭議，有待進一步研究。

由于直方圖分析可體現(xiàn)病變異質(zhì)性的優(yōu)勢，ADC直方圖分析已用于多個系統(tǒng)的診斷，比傳統(tǒng)測量所得ADC值更具優(yōu)勢，且重復性更好。文獻檢索顯示，本研究為國內(nèi)首先探討ADC直方圖分析鑒別乳腺腫塊性病變良惡性的研究。國外僅有Suo等[18]對101例患者進行回顧性分析，良惡性乳腺腫塊性病變中ADCmin和25th ADC的診斷效能明顯高于ADCmean和中位ADC，與本研究結果相符。雖然該研究中峰度在良惡性病變中也有統(tǒng)計學差異，但AUC相對較??；偏度不具有統(tǒng)計學差異，與本研究相同。Hering等[21]采用整個腫瘤體積，而本研究中DWI檢查層厚較厚，部分病灶較小，只有1～2個層面顯示，邊緣層面部分容積效應也較明顯，且以前有研究認為3D與2D ADC值結果無統(tǒng)計學差異，因此采用腫瘤最大層面而不是整體腫瘤體積。雖然存在一定差異，但筆者認為本研究及Hering等研究中的ADC直方圖均有助于鑒別乳腺腫塊性病變的良惡性。

本研究的局限性如下：① 為回顧性研究，DWI檢查層厚較厚，圖像分辨率有限，僅納入≥1 cm的病灶，采用腫瘤最大層面而不是整體腫瘤體積，可能導致采樣誤差，有待進一步降低層厚及間隔，提高圖像分辨率，納入較小病變。② 雖然樣本量相對較大，但良性病變較少，且惡性病變大部分為浸潤性導管癌，病理類型相對單一，可能導致采樣誤差，有待進一步增加樣本量。③ 回顧性分析的是單指數(shù)DWI，同時受擴散及灌注成分的影響，有待進一步研究多指數(shù)參數(shù)的直方圖特點。

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Value of histogram analysis of apparent dif f usion coef fi cient maps in dif f erentiating breast lesions

SHEN Lijuan1,2, MENG Fanhua1, SUN Ruihong1, JIANG Zhaoxia2, PENG Weijun2
(1. Department of Radiology，Shanghai Fifth People’s Hospital, Fudan University; Department of Obstetrics and Gynecology, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai 200240, China; 2. Department of Diagnostic Radiology, Fudan University Shanghai Cancer Center; Department of Oncology, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai 200032, China)

PENG Weijun E-mail: cjr.pengweijun@vip.163.com

Objective:To evaluate the value of histogram analysis of apparent dif f usion coefficient (ADC) in dif f erentiating benign breast lesions from malignancy.Methods:Ninety-one patients with breast masses were retrospectively analyzed (82 single and 8 multiple; 104 lesions in total; benign 25 and malignant 79). All patients received MR examination including enhanced MRI and dif f usion weighted imaging (DWI) and were conf i rmed by pathology. Histogram analysis of ADC maps was performed by using Medlab software to observe the histogram features of tumors and obtain the histogram parameters, including percentile ADC values,ADCmean, ADCmin, ADCmax, skewness and kurtosis. All parameters were analyzed by using t-test between benign and malignant groups, then the receiver operating characteristic (ROC) curves were constructed to observe the efficiency of dif f erential diagnosis.Results:All ADC values were lower in malignant lesions than benign lesions, the differences in the above parameters except ADCmax (P=0.113) were statistically significant (P＜0.05). Skewness and kurtosis were higher in malignant lesions than benign lesions, but had no statistical signif i cance (P=0.191 and 0.165, respectively). The areas under the ROC curves (AUCs) of 10th-50th ADCs were higher than ADCmean. The ACU of 25th ADC was the highest (0.814) at the cutof f value of 0.88×10-3mm2/s, and the sensitivity and specif i city were 0.88 and 0.696, respectively. The ACU of ADCmean was 0.79 at the cutof f value of 0.92×10-3mm2/s, and the sensitivity and specif i city were 0.92 and 0.658, respectively.Conclusion:ADC histogram analysis is valuable in dif f erentiating benign breast lesions from malignancy by providing additional quantitative parameters.

Breast lesion; Breast carcinoma; Diffusion weighted imaging; Apparent diffusion coefficient; Histogram analysis

R445.2

A

1008-617X(2017)02-0114-07

2017-04-01）

復旦大學附屬上海市第五人民醫(yī)院院級基金項目(No：2015WYQJO4)

彭衛(wèi)軍 E-mail：cjr.pengweijun@vip.163.com