韓 丹， 祁興順， 于 洋譯， 朱 強(qiáng)， 郭曉鐘審校

(1 遼寧中醫(yī)藥大學(xué)研究生院， 沈陽(yáng) 110032; 2 沈陽(yáng)軍區(qū)總院 消化內(nèi)科 肝硬化研究組， 沈陽(yáng) 110840;3 山東省立醫(yī)院 消化科， 濟(jì)南 250021)

《2016年美國(guó)肝病學(xué)會(huì)肝硬化門靜脈高壓出血的風(fēng)險(xiǎn)分層、診斷和管理實(shí)踐指導(dǎo)》摘譯

韓 丹1,2， 祁興順2， 于 洋1譯， 朱 強(qiáng)3， 郭曉鐘1,2審校

(1 遼寧中醫(yī)藥大學(xué)研究生院， 沈陽(yáng) 110032; 2 沈陽(yáng)軍區(qū)總院 消化內(nèi)科 肝硬化研究組， 沈陽(yáng) 110840;3 山東省立醫(yī)院 消化科， 濟(jì)南 250021)

肝硬化； 高血壓, 門靜脈； 美國(guó)

1 實(shí)踐指導(dǎo)的主旨及范疇

基于現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)，本文針對(duì)肝硬化門靜脈高壓患者的風(fēng)險(xiǎn)分層、診斷和管理方面提供實(shí)踐指導(dǎo)性意見。該指導(dǎo)性文件與臨床實(shí)踐指南并不相同。指導(dǎo)性文件是由本學(xué)科專家制訂的；這些指導(dǎo)性說(shuō)明，而非推薦意見，旨在幫助臨床醫(yī)生理解和運(yùn)用最新證據(jù)。

2 風(fēng)險(xiǎn)分層

肝硬化門靜脈高壓分期如圖1，各分期的治療目標(biāo)如表1。肝硬化主要分為代償期和失代償期。失代償期易并發(fā)腹水、靜脈曲張出血或肝性腦病。代償期肝硬化處于長(zhǎng)期無(wú)癥狀階段。代償期分為輕度門靜脈高壓和臨床顯著性門靜脈高壓(clinically significant portal hypertension，CSPH)。兩者的預(yù)后和主要病理生理機(jī)制均不同。CSPH患者，特別是伴有食管胃靜脈曲張(gastroesophageal varices,GEV)的患者，更易發(fā)生臨床失代償事件。失代償期進(jìn)展迅速，易進(jìn)一步發(fā)展至晚期失代償，并發(fā)腎衰竭(如肝腎綜合征)和肝衰竭(黃疸)，繼而增加病死率。

圖1 肝硬化分期和亞階段

指導(dǎo)性聲明：

(1)根據(jù)是否存在顯著的臨床并發(fā)癥(腹水、靜脈曲張出血、肝性腦病)，肝硬化分為代償期和失代償期，并根據(jù)不同分期進(jìn)行描述、分析和管理。

(2)代償期肝硬化患者分為輕度門靜脈高壓和CSPH，后者可預(yù)測(cè)更晚期肝硬化的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

(3)CSPH可分為伴有或不伴有GEV兩個(gè)亞階段。

(4)由于不同分期患者的預(yù)后、發(fā)病機(jī)制及治療目的不同，因此門靜脈高壓的治療也需根據(jù)肝硬化分期和亞階段加以區(qū)分。

3 治療的病理生理學(xué)基礎(chǔ)(圖2)

肝硬化患者肝臟結(jié)構(gòu)(如纖維組織、再生結(jié)節(jié))及血管功能性改變，導(dǎo)致肝內(nèi)門靜脈血流阻力增加，進(jìn)一步增高門靜脈壓力。門體側(cè)支循環(huán)形成是門靜脈高壓最早出現(xiàn)的結(jié)局之一。側(cè)支循環(huán)建立的同時(shí)或之前，內(nèi)臟血管舒張，導(dǎo)致匯入腸道和門靜脈系統(tǒng)的血流量增加。血管舒張可導(dǎo)致神經(jīng)體液和血管收縮系統(tǒng)激活、水鈉潴留、血容量和心輸出量增加，即高動(dòng)力循環(huán)狀態(tài)，也可導(dǎo)致門靜脈血流和門靜脈壓力進(jìn)一步增加。另外，血管收縮系統(tǒng)激活也可進(jìn)一步促進(jìn)肝內(nèi)血管收縮。病因治療可緩解肝臟纖維化及炎癥，繼而降低肝內(nèi)阻力。血管擴(kuò)張劑(如卡維地洛的α-腎上腺素阻斷作用)旨在改善血管功能性改變。他汀類藥物也存在類似作用機(jī)制。非選擇性β受體阻滯劑(nonselective beta-blocker,NSBB)的β2-腎上腺素阻斷作用、生長(zhǎng)抑素和血管加壓素均可引起內(nèi)臟血管收縮，繼而減少門靜脈血流。NSBB的β1-腎上腺素能阻斷作用也可降低心輸出量。經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(TIPS)通過(guò)在門靜脈與肝靜脈之間置入金屬覆膜支架，以降低門靜脈壓力。內(nèi)鏡下注射氰基丙烯酸酯黏合劑或逆行性經(jīng)靜脈球囊栓塞(balloon occluded retrograde transvenous obliteration，BRTO)消除靜脈曲張。

表1 肝硬化門靜脈高壓的分期、臨床表現(xiàn)和治療目標(biāo)

注：HVPG =肝靜脈壓力梯度；1)本表排除無(wú)靜脈曲張出血(過(guò)去或現(xiàn)在)的失代償期肝硬化(腹水、肝性腦病)患者；2)其他并發(fā)癥包括腹水、肝性腦病

圖2 門靜脈高壓的發(fā)病機(jī)制以及當(dāng)前推薦用于降低門靜脈壓力或閉塞靜脈曲張的治療方法的作用部位

4 診斷和監(jiān)測(cè)(表2)

門靜脈高壓被定義為HVPG(門靜脈和肝靜脈之間的壓差)>5 mm Hg。測(cè)量門靜脈壓力的最佳方法是經(jīng)頸靜脈插管測(cè)定肝靜脈楔入壓與游離壓，兩者之差即為HVPG。正常HVPG為3～5 mm Hg。

肝靜脈楔入壓指的是肝竇壓力，不適用于肝前性或竇前性門靜脈高壓患者。若HVPG>5 mm Hg，則被定義為代償期進(jìn)展性慢性肝病或繼發(fā)于肝竇壓力增高的代償期肝硬化(表2)。如上所述，門靜脈高壓進(jìn)一步分為輕度門靜脈高壓(HVPG=5～10 mm Hg)和CSPH(HVPG≥10 mm Hg)。若HVPG≥10 mm Hg，則更易發(fā)生門靜脈高壓相關(guān)并發(fā)癥(靜脈曲張、臨床失代償事件)。

表2 不同類型門靜脈高壓的肝靜脈壓力測(cè)量

注：WHVP, 肝靜脈楔入壓；FHVP，肝靜脈游離壓；NASH，非酒精性脂肪性肝炎；1)根據(jù)血流阻力增加部位，對(duì)門靜脈高壓進(jìn)行分類；2)HVPG=WHVP-FHVP；3)當(dāng)竇前性門靜脈高壓處于晚期時(shí)，WHVP和HVPG均增加

4.1 無(wú)創(chuàng)檢測(cè)用于診斷CSPH

指導(dǎo)性聲明:

(1)HVPG檢測(cè)是評(píng)估CSPH的金標(biāo)準(zhǔn)，CSPH被定義為HVPG≥10 mm Hg。

(2)無(wú)創(chuàng)檢測(cè)，如單獨(dú)肝硬度>20～25 kPa或聯(lián)合血小板計(jì)數(shù)及脾臟大小，可鑒定CSPH。

(3)若內(nèi)鏡提示GEV，則存在CSPH。

4.2 無(wú)創(chuàng)檢測(cè)用于診斷GEV

指導(dǎo)性聲明:

(1)肝硬度<20 kPa且血小板計(jì)數(shù)>150 000/mm3的患者具有高危靜脈曲張的可能性非常低(<5%)，無(wú)需食管-胃-十二指腸鏡(esophage-gastro-duodenoscopy,EGD)檢查。

(2)未滿足上述標(biāo)準(zhǔn)的肝硬化患者應(yīng)行內(nèi)鏡檢查以明確GEV。

4.3 監(jiān)測(cè)CSPH、靜脈曲張、高危靜脈曲張的發(fā)生 無(wú)CSPH的患者可通過(guò)肝硬度和血小板計(jì)數(shù)監(jiān)測(cè)肝硬化失代償事件。隨訪期間，新發(fā)的門體側(cè)支循環(huán)與靜脈曲張形成和增長(zhǎng)相關(guān)，如進(jìn)行性脾臟增大。因此，當(dāng)進(jìn)行肝細(xì)胞癌篩查時(shí)，也應(yīng)鑒定門靜脈高壓進(jìn)行性惡化的影像學(xué)證據(jù)。

考慮到當(dāng)前治療手段可有效消除肝病病因，專家建議，首次內(nèi)鏡篩查提示無(wú)靜脈曲張的患者，如果肝損傷持續(xù)存在(如酒精性肝病患者主動(dòng)飲酒、HCV感染者缺乏持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答)和(或)伴隨疾病輔因存在(如肥胖、酗酒)，則應(yīng)每隔2年進(jìn)行內(nèi)鏡篩查。若無(wú)肝損傷存在，則每隔3年復(fù)查1次。若多次內(nèi)鏡篩查提示無(wú)靜脈曲張，理論上可停止內(nèi)鏡篩查，但尚無(wú)數(shù)據(jù)支持。

若內(nèi)鏡篩查提示輕度靜脈曲張但無(wú)需一級(jí)預(yù)防措施，建議重復(fù)內(nèi)鏡篩查。有學(xué)者已提出，若肝損傷持續(xù)存在(如酒精性肝病患者主動(dòng)飲酒、HCV感染者缺乏持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答)和(或)伴隨疾病輔因存在(如肥胖)，則應(yīng)每年復(fù)查1次。若無(wú)肝損傷存在，則每隔2年復(fù)查1次。

失代償事件提示門靜脈高壓和肝功能不全進(jìn)一步惡化，且肝硬化發(fā)病率更高。因此，若無(wú)靜脈曲張或輕度靜脈曲張的患者發(fā)生失代償事件，應(yīng)重復(fù)內(nèi)鏡篩查。

4.4 監(jiān)測(cè)HVPG的變化

指導(dǎo)性聲明:

(1)若代償期肝硬化患者內(nèi)鏡檢查未提示靜脈曲張，肝損傷持續(xù)存在或伴有相關(guān)疾病(如肥胖和酗酒)的患者應(yīng)每隔2年復(fù)查1次內(nèi)鏡；無(wú)肝損傷(如病毒消除、戒酒)的患者應(yīng)每隔3年復(fù)查1次內(nèi)鏡。

(2)若代償期肝硬化患者內(nèi)鏡檢查提示輕度靜脈曲張，肝損傷持續(xù)存在的患者應(yīng)每年復(fù)查1次內(nèi)鏡；無(wú)肝損傷(如病毒消除、戒酒)的患者應(yīng)每隔2年復(fù)查1次內(nèi)鏡。(3)若無(wú)靜脈曲張或輕度靜脈曲張的患者發(fā)生失代償事件，應(yīng)重復(fù)內(nèi)鏡篩查。

(4)除了臨床試驗(yàn)之外，無(wú)需常規(guī)監(jiān)測(cè)HVPG變化。無(wú)創(chuàng)檢測(cè)與HVPG變化無(wú)關(guān)。

5 治療

5.1 輕度門靜脈高壓代償期肝硬化患者的治療

指導(dǎo)性聲明：

(1)極早期代償期肝硬化患者(即輕度門靜脈高壓患者)治療目標(biāo)為預(yù)防CSPH/失代償期事件，甚至逆轉(zhuǎn)肝硬化。

(2)目前，消除病因是主要治療方法。

(3)因?yàn)樵搧嗠A段未發(fā)生高動(dòng)力循環(huán)狀態(tài)，故作用于門靜脈血流的藥物(如NSBB)常無(wú)效。

5.2 存在CSPH但無(wú)GEV的代償期肝硬化患者的治療指導(dǎo)性聲明:

(1)伴有CSPH但無(wú)GEV的肝硬化患者的治療目標(biāo)不僅要預(yù)防靜脈曲張，更要預(yù)防臨床失代償事件。

(2)目前，尚無(wú)證據(jù)推薦NSBB預(yù)防靜脈曲張形成。

5.3 存在GEV的代償期肝硬化患者的治療

5.3.1 預(yù)防中-重度食管靜脈曲張患者的首次靜脈曲張出血

指導(dǎo)性聲明:

(1)推薦傳統(tǒng)NSBB(普萘洛爾、納多洛爾)、卡維地洛或內(nèi)鏡下食管靜脈曲張?zhí)自g(shù)(endoscopic variceal ligation,EVL)預(yù)防中-重度靜脈曲張患者發(fā)生首次靜脈曲張出血(一級(jí)預(yù)防)(表3為劑量和隨訪流程，可選用表中4種療法中的任一種，但目前數(shù)據(jù)不支持聯(lián)合療法)。

(2)治療選擇應(yīng)基于患者偏好和特征。

(3)NSBB或卡維地洛用于一級(jí)預(yù)防時(shí)，無(wú)需連續(xù)EGD監(jiān)測(cè)。

(4)不推薦NSBB+EVL聯(lián)合治療。

(5)不推薦TIPS用于預(yù)防首次靜脈曲張出血。

5.3.2 預(yù)防輕度食管靜脈曲張患者的首次靜脈曲張出血

指導(dǎo)性聲明:

(1)對(duì)于高危輕度食管靜脈曲張患者，推薦NSBB(表3為劑量)。

5.4 急性食管靜脈曲張出血的治療

指導(dǎo)性聲明:

(1)“限制性”輸注濃縮紅細(xì)胞。血紅蛋白<7 g/dl時(shí)，開始輸注濃縮紅細(xì)胞；目標(biāo)是將血紅蛋白維持在7～9 g/dl之間。

(2)任何肝硬化消化道出血的患者應(yīng)給予短期(≤7 d)抗菌藥物。

(3)靜脈注射頭孢曲松1 g/24 h，最多應(yīng)用7 d；當(dāng)出血已停止且停用血管活性藥物時(shí)，考慮停用頭孢曲松。(4)懷疑靜脈曲張出血時(shí)，應(yīng)立即給予血管活性藥物(生長(zhǎng)抑素或其類似物，奧曲肽；血管加壓素或其類似物，特利加壓素)(表4為推薦劑量和隨訪流程)。

(5)一旦血液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，EGD應(yīng)安排在入院后12 h內(nèi)。(6)若證實(shí)/懷疑出血源于靜脈曲張，應(yīng)行EVL。

(7)若“高?！被颊遊根據(jù)Child-Turcotte-Pugh(CTP)分級(jí)，即CTP C級(jí)或CTP B級(jí)且內(nèi)鏡下活動(dòng)性出血]無(wú)TIPS禁忌證，EGD/EVL后72 h內(nèi)早行TIPS，可獲益。

(8)對(duì)于未行早期TIPS的患者，應(yīng)靜脈給予血管活性藥物，療程為2～5 d。一旦停用血管活性藥物，應(yīng)立即啟動(dòng)NSBB。若出血不能控制或應(yīng)用血管活性藥物+EVL的情況下再出血，可考慮TIPS。TIPS成功后，可停用血管活性藥物。

5.5 急性食管靜脈曲張出血恢復(fù)后的治療(靜脈曲張出血的二級(jí)預(yù)防)

指導(dǎo)性聲明:

(1)NSBB聯(lián)合EVL是預(yù)防再出血的一線治療方案(表5為推薦劑量和隨訪流程，推薦使用普萘洛爾或納多洛爾聯(lián)合EVL，在這種情況下，不推薦使用卡維地洛)。(2)TIPS治療急性出血后，無(wú)需NSBB或EVL。

(3)若NSBB聯(lián)合EVL治療后仍再出血，則推薦TIPS為救命性治療方法。

表3 中度-重度靜脈曲張、無(wú)出血患者的管理

表4 用于治療急性靜脈曲張出血的血管活性藥物

6 胃靜脈曲張

6.1 預(yù)防胃靜脈曲張首次出血

指導(dǎo)性聲明：

(1)NSBB可預(yù)防食管胃靜脈曲張2型(gastroesophageal varices type 2,GOV2)或孤立性胃靜脈曲張1型(isolated gastric varices type l,IGV1)的首次靜脈曲張出血，但相關(guān)證據(jù)極缺。

(2)預(yù)防食管胃靜脈曲張1型(GOV1)的首次靜脈曲張出血，可參照食管靜脈曲張預(yù)防的相關(guān)推薦。

(3)不推薦TIPS和BRTO用于預(yù)防胃靜脈曲張的首次出血。

6.2 急性胃靜脈曲張出血的治療

指導(dǎo)性聲明:

(1)急性胃靜脈曲張出血的初始治療與食管靜脈曲張出血類似，包括限制性輸血策略、血管活性藥物和抗菌藥物。

(2)若條件允許，推薦GOV1出血的患者行EVL(若技術(shù)上可行)或內(nèi)鏡下注射氰基丙烯酸酯黏合劑。

(3)TIPS是控制胃靜脈曲張(GOV2或IGV1)出血的治療方法。

(4)若TIPS在技術(shù)上不可行，則考慮內(nèi)鏡下注射氰基丙烯酸酯黏合劑，但在美國(guó)尚未批準(zhǔn)其用于治療胃靜脈曲張，只能在具備該專業(yè)技術(shù)的單位進(jìn)行。

6.3 預(yù)防再出血

指導(dǎo)性聲明:

(1)GOV1出血恢復(fù)的患者，NSBB聯(lián)合內(nèi)鏡下靜脈曲張治療(EVL或氰基丙烯酸酯注射)是預(yù)防再出血的一線治療方案。

(2)GOV2或IGV1出血恢復(fù)的患者，TIPS或BRTO是預(yù)防再出血的一線治療方案。

(3)若TIPS或BRTO在技術(shù)上不可行，氰基丙烯酸酯黏合劑注射是一種可選治療方法，但在美國(guó)其未被批準(zhǔn)用于治療胃靜脈曲張，只能在具有該專業(yè)技術(shù)的單位進(jìn)行。

7 異位靜脈曲張

指導(dǎo)性聲明:

(1)治療異位靜脈曲張需評(píng)估靜脈曲張的血管供應(yīng)及多學(xué)科評(píng)估病情。治療方法包括套扎、氰基丙烯酸酯黏合劑注射、超聲內(nèi)鏡下置入鋼圈、TIPS聯(lián)合或不聯(lián)合栓塞側(cè)支循環(huán)、BRTO。

8 特殊人群

8.1 頑固性腹水或自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎患者

指導(dǎo)性聲明：

(1)頑固性腹水和自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎并非為NSBB治療的絕對(duì)禁忌證。大劑量NSBB可能與病情惡化相關(guān)，故這些患者應(yīng)避免大劑量NSBB(即普萘洛爾>160 mg/d或納多洛爾>80 mg/d)。

(2)頑固性腹水伴有嚴(yán)重循環(huán)功能障礙(收縮壓<90 mm Hg、血清鈉<130 meq/L或肝腎綜合征)的患者應(yīng)減少NSBB劑量或停藥。循環(huán)功能障礙改善后，可重新應(yīng)用NSBB。

8.2 當(dāng)患者應(yīng)用NSBB或EVL后發(fā)生首次靜脈曲張出血，未來(lái)的二級(jí)預(yù)防策略

表5 預(yù)防食管靜脈曲張?jiān)俪鲅闹委?/p>

指導(dǎo)性聲明:

(1)若靜脈曲張出血的一級(jí)預(yù)防失敗，可選擇NSBB聯(lián)合EVL，或直接行TIPS。需隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)明確最佳治療方案。

8.3 肝細(xì)胞癌靜脈曲張出血的防治

指導(dǎo)性聲明:

(1)防治肝細(xì)胞癌急性靜脈曲張出血，應(yīng)參考推薦無(wú)肝細(xì)胞癌相關(guān)治療。

[本文首次發(fā)表于Hepatology, 2017, 65(1): 310-335]

引證本文：HAN D, QI XS, YU Y, et al. An excerpt of portal hypertensive bleeding in cirrhosis: risk stratification, diagnosis and management - 2016 practice guidance by the American Association for the Study of Liver Diseases[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(3): 422-427. (in Chinese)

韓丹， 祁興順， 于洋， 等. 《2016年美國(guó)肝病學(xué)會(huì)肝硬化門靜脈高壓出血的風(fēng)險(xiǎn)分層、診斷和管理實(shí)踐指導(dǎo)》摘譯[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(3): 422-427.

(本文編輯：林 姣)

An excerpt of portal hypertensive bleeding in cirrhosis: risk stratification, diagnosis and management - 2016 practice guidance by the American Association for the Study of Liver Diseases

HANDan,QIXingshun,YUYang,etal.

(GraduateSchoolofLiaoningUniversityofTraditionalChineseMedicine,Shenyang110032,China)

liver cirrhosis； hypertension, portal； United States

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.03.004

2016-12-14；

2016-12-16。

韓丹(1991-)，女，主要從事消化系統(tǒng)疾病診治研究。

祁興順，電子信箱:xingshunqi@126.com；郭曉鐘，電子信箱:guoxiaozhong1962@126.com。

R575.2

B

1001-5256(2017)03-0422-06