包紅梅 張建春 陳曉明 郭文崗 王素霞 章友康

·論著·

膜性腎病合并腎功能輕度受損的抗腎小球基底膜病一例報(bào)道及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

包紅梅 張建春 陳曉明 郭文崗 王素霞 章友康

目的 通過1例典型病例分析結(jié)合文獻(xiàn)資料的復(fù)習(xí)探討膜性腎病合并抗腎小球基底膜(glomerular basement membrane,GBM)病的臨床表現(xiàn)、發(fā)病機(jī)制、治療方法和預(yù)后。方法 對(duì)本院收治的1例膜性腎病合并抗GBM病患者的病理特點(diǎn)和臨床治療進(jìn)行回顧性分析，復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)資料。結(jié)果 本例患者青年男性，既往體健，有吸煙病史，感染20 d后出現(xiàn)肺出血、肉眼血尿、大量蛋白尿、低蛋白血癥、浮腫、血肌酐輕度增高，抗GBM抗體陽性，腎臟病理為膜性腎病合并有抗GBM病伴有亞急性腎小管間質(zhì)腎病。前期給予甲潑尼龍0.5 g/d，共4 d，環(huán)磷酰胺0.4 g/d、0.6 g/d,連續(xù)2 d沖擊治療后尿蛋白明顯減少，肉眼血尿消失，但腎功能和血色素?zé)o改善，同時(shí)出現(xiàn)胸悶、氣短，活動(dòng)后加重等癥狀，胸片顯示肺出血加重，經(jīng)8次雙重血漿置換、配合激素、環(huán)磷酰胺治療后，抗GBM抗體轉(zhuǎn)為陰性，肺出血完全控制，尿蛋白定量明顯降低，腎功能正常。結(jié)論 膜性腎病合并抗GBM病較少見，臨床容易誤診或漏診，治療不及時(shí)多預(yù)后不佳，尤其合并肺出血者病情變化快。對(duì)臨床可疑者需盡早行抗GBM抗體或腎穿刺檢查明確診斷。對(duì)伴有肺出血、腎功能輕度受損者經(jīng)積極血漿置換和激素、環(huán)磷酰胺治療可改善預(yù)后。

抗腎小球基底膜病；急性腎損傷；膜性腎病；肺出血

患者王某，男，20歲，以“乏力20余天，肉眼血尿、浮腫伴血肌酐升高5天”于2015年7月5日入住京東譽(yù)美中西醫(yī)結(jié)合腎病醫(yī)院。患者于20 d前感冒后自覺乏力，未予重視。5 d前出現(xiàn)下肢浮腫，伴有濃茶色尿，就診于當(dāng)?shù)啬掣綄籴t(yī)院，測(cè)血壓正常。實(shí)驗(yàn)室檢查：血肌酐165.1 μmol/L，尿素氮8.8 mmol/L，二氧化碳結(jié)合力20.2 μmol/L；血液常規(guī)示白細(xì)胞10.23×109/L，紅細(xì)胞2.34×1012/L，血紅蛋白58 g/L，血小板432×109/L;貧血三項(xiàng)示葉酸7.73 nmol/L，維生素B1267.98 pmol/L，血清鐵蛋白45.21 ng/ml，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度42%；尿常規(guī)示蛋白(+++)，潛血(+++)，紅細(xì)胞1 585 個(gè)/μl。當(dāng)?shù)夭食弘p腎、膀胱、前列腺超聲未見異常，雙側(cè)腎動(dòng)脈超聲未見明顯異常。狼瘡系列(-)，ANCA譜組合：ANCA-PR3(-)，ANCA-MPO(-); 抗GBM抗體(-)。間斷給予輸血(紅細(xì)胞懸液800 ml)，口服“百令膠囊、鈣劑、葉酸片、維生素B12片、螺內(nèi)酯片、速尿片(具體不詳)”等對(duì)癥治療，病情無好轉(zhuǎn)。

患者入院時(shí)神志清，精神欠佳，飲食及睡眠可，訴倦怠乏力，活動(dòng)后時(shí)有心慌，余無不適。尿色為濃茶色，下肢輕度浮腫，24 h尿量約1 600 ml，大便正常。既往體健，吸煙3年余，平均每日20支左右，偶有少量飲酒。10余天前飲酒后曾出現(xiàn)咳血痰一口，余無不適，未予重視。個(gè)人史、家族史無特殊，無裝修、汽油、工業(yè)粉塵等接觸史。體格檢查：體溫36.5 ℃，脈搏80次/分，呼吸20次/分，血壓110/60 mmHg；體型適中，全身皮膚黏膜無皮疹及出血點(diǎn)，淺表淋巴結(jié)無腫大，貧血貌，雙眼瞼輕度浮腫，瞼結(jié)膜蒼白，右肺呼吸音減弱，左側(cè)呼吸音清晰，未聞及干濕性啰音，心律齊，心率80次/分，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音；腹軟，無壓痛、反跳痛及肌緊張，移動(dòng)性濁音陰性，雙下肢輕度浮腫。實(shí)驗(yàn)室檢查：尿常規(guī)示蛋白(+++)，潛血(++)，紅細(xì)胞359.2個(gè)/HP，多形紅細(xì)胞90%；血常規(guī)示白細(xì)胞8.08×109/L，紅細(xì)胞2.44×1012/L，血紅蛋白60 g/L，血小板321×109/L，網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對(duì)值74.5×109/L，網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比3.2%；貧血三項(xiàng)示葉酸24.40 ng/ml，維生素B12207 pg/ml，鐵蛋白45.7 ng/ml；生化全項(xiàng)示丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶16.6 U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶14.1 U/L，總蛋白39.7 g/L，白蛋白17 g/L，球蛋白22.7 g/L，尿素氮11.64 mmol/L，肌酐141.9 μmol/L，尿酸451.2 μmol/L，總膽固醇5.5 mmol/L，三酰甘油1.72 mmol/L，鈣1.88 mmol/L，肌酐清除率58.6 ml/min，磷1.74 mmol/L，二氧化碳結(jié)合力24.9 mmol/L，滲透壓266.2 mOsm/L；C反應(yīng)蛋白(定量)5.32 mg/L；免疫全項(xiàng)及補(bǔ)體示IgG 3.95 g/L，IgA 1.25 g/L，IgM 1.16 g/L，C3 0.95 g/L，C4 0.21 g/L；血清、尿免疫固定電泳陰性示B型鈉尿肽<100 pg/mL；血沉71 mm/h；CRP、ASO、RF、凝血四項(xiàng)均正常；乙肝五項(xiàng)、丙肝、艾滋病、梅毒抗體均陰性；血?dú)夥治觯簆H值7.44，二氧化碳分壓31.9 mmHg，氧分壓78 mmHg，乳酸0.71 mmol/L，堿剩余-2 mmol/L，實(shí)際碳酸氫鹽21.9 mmol/L，氧飽和度96%，二氧化碳總量23 mmol/L；尿本周蛋白測(cè)定均陰性；24h尿蛋白定量11.85 g；尿蛋白電泳示白蛋白:81.6%，球型蛋白:18.4%；糞便常規(guī)示褐色軟便，未見異常。彩超：左腎大小約11.7 cm×5.2 cm，右腎11.7 cm×5.3 cm，雙腎大小、形態(tài)基本正常，包膜略增厚，尚光滑，實(shí)質(zhì)厚約為1.6 cm，實(shí)質(zhì)回聲略增強(qiáng)，皮髓質(zhì)分界尚清，腎結(jié)構(gòu)尚清，肝臟、膽囊、脾臟大小、形態(tài)、結(jié)構(gòu)、回聲未見明顯異常。心臟二尖瓣少量返流。心電圖：1.竇性心律；2.正常范圍心電圖。胸片：雙肺彌漫性改變，肺水腫？建議CT檢查(圖1)。肺CT：兩肺野透過度降低，可見彌漫分布較淡模糊狀影，呈磨玻璃樣；右肺中葉內(nèi)側(cè)段，左肺上葉后段、雙肺下葉肺野外帶見斑片狀模糊影。雙肺下葉內(nèi)基底段見條片影，右肺內(nèi)基底段見局限性透光區(qū)。雙肺改變-符合肺出血改變，右肺下葉局限性肺氣腫。

在對(duì)癥處理的同時(shí)完善狼瘡系列、ANCA、抗GBM等檢查，結(jié)果回報(bào)：C-ANCA，P-ANCA均陰性，抗GBM抗體陽性(99 RU/ml)，給予糖皮質(zhì)激素治療的同時(shí)建議患者血漿置換，但患者因經(jīng)濟(jì)原因暫不同意，故未進(jìn)行。7月10日給予腎臟活檢。

圖1 2015年7月6日入院時(shí)胸部X光片

腎穿刺病理：免疫熒光可見5個(gè)腎小球(1個(gè)新月體)，IgG(++～+++)，IgA(-),IgM(+)，C3(+～++)，C1q(+)，F(xiàn)RA(+)，Alb(-)，沿毛細(xì)血管壁線條樣、顆粒樣沉積(圖2)；光鏡下可見19個(gè)腎小球(圖3～4)；腎小球系膜細(xì)胞和基質(zhì)輕度節(jié)段增生，節(jié)段性內(nèi)皮細(xì)胞增生，基底膜空泡變性，輕度增厚，上皮下嗜復(fù)紅蛋白沉積，部分小球毛細(xì)血管袢嚴(yán)重破壞，其中1個(gè)節(jié)段性纖維素樣壞死，3個(gè)細(xì)胞性、4個(gè)細(xì)胞纖維性新月體;2個(gè)小細(xì)胞性、1個(gè)小細(xì)胞纖維性新月體形成；腎小管上皮空泡及顆粒變性，灶狀萎縮，可見紅細(xì)胞及蛋白管型；腎間質(zhì)灶狀淋巴和單核細(xì)胞浸潤(rùn)伴纖維化，小動(dòng)脈管壁增厚；電鏡下可見腎小球系膜細(xì)胞和基質(zhì)輕度節(jié)段增生伴中性白細(xì)胞浸潤(rùn)，上皮下多數(shù)塊狀電子致密物沉積，基底膜節(jié)段皺縮，上皮足突大部分融合，腎小囊內(nèi)細(xì)胞性新月體形成(圖5)。病理診斷：Ⅰ期膜性腎病伴抗腎小球基底膜(glomerular basement membrane,GBM)病及亞急性腎小管間質(zhì)腎病。

圖2 IgG沿毛細(xì)血管壁線條樣、顆粒樣沉積(免疫熒光,×200倍)

根據(jù)臨床及病理結(jié)果，給予甲潑尼龍0.5 g/d，共4 d，環(huán)磷酰胺0.4 g/d、0.6 g/d,連續(xù)2 d沖擊治療。1周后24h尿蛋白定量明顯好轉(zhuǎn)，由11.85 g降到5.6 g，尿紅細(xì)胞明顯減少，而腎功能和血紅蛋白無改善，同時(shí)出現(xiàn)胸悶、氣短，活動(dòng)后加重，胸片顯示肺出血加重(圖6)，再次與家屬溝通，建議及早血漿置換。于7月18日開始雙重血漿置換，隔日1次，共8次?；颊哂?月2日檢查抗GBM抗體(-)，滴度<20 RU/ml，肺出血控制(圖7)。2個(gè)月后腎功能完全正常，于2015年10月8日出院。出院時(shí)患者一般狀況良好，無不適。

圖3 基底膜空泡變性,輕度增厚,上皮下嗜復(fù)紅蛋白沉積(光鏡,PASM+Masson,×200倍)

圖4 新月體形成(光鏡,PASM+Masson,×200倍)

圖5 上皮下多數(shù)塊狀電子致密物沉積(電鏡,×12000倍)

圖6 2015年7月16日胸部X光片

圖7 2015年7月29日胸部X光片

討 論

總結(jié)患者病例特點(diǎn)：患者青年男性，發(fā)病20 d，起病急，有上感誘因，以乏力、肉眼血尿、浮腫為首發(fā)表現(xiàn)，大量蛋白尿、低蛋白血癥、肉眼血尿、血肌酐輕度增高符合腎病綜合征合并腎炎綜合征表現(xiàn)，同時(shí)伴有肺出血。在肺出血、腎臟病變同時(shí)存在時(shí)，臨床上我們要具體分析，要排除是系統(tǒng)性疾病所致還是腎臟疾病合并有其他疾病所致：系統(tǒng)性疾病中要考慮狼瘡腎炎、ANCA相關(guān)性血管炎、 抗磷脂抗體綜合征、血栓性微血管病、過敏性紫癜性腎炎、抗GBM病等，合并疾病中需要考慮是否合并肺部感染、肺結(jié)核、肺栓塞、支氣管擴(kuò)張、肺含鐵血黃素沉著癥、或合并心衰、心臟瓣膜病等心臟病。該患者其他相關(guān)疾病檢查均陰性，外院首次檢查抗GBM抗體陰性，而入我院后抗GBM抗體陽性(滴度為99RU/ml)，最終臨床診斷Goodpasture病，病理診斷： 期膜性腎病伴抗GBM病及亞急性腎小管間質(zhì)腎病。

抗GBM病指循環(huán)中的抗GBM抗體在臟器中沉積所引起的一組自身免疫性疾病，特點(diǎn)是外周血中檢測(cè)到抗GBM抗體，和(或)腎活檢可見IgG和C3沿腎小球基底膜呈線樣沉積[1-2]。它的靶抗原為腎小球基底膜IV型膠原α3鏈非膠原區(qū)1[α3(IV)NC1][3]，應(yīng)用蛋白重組技術(shù)進(jìn)一步確定為氨基酸的2個(gè)主要抗原決定簇，EA(第17～31位氨基酸)和EB(第127～141位氨基酸。識(shí)別EA的抗體幾乎存在于所有抗GBM 病患者血液中，與抗原的親和力較高，被認(rèn)為是主要的致病性抗體[4]。

抗GBM病患者絕大多數(shù)血中可檢測(cè)出抗GBM抗體陽性，該患者外院血清學(xué)檢測(cè)抗GBM抗體陰性，使早期診斷方向發(fā)生偏移。Lettieri等[5]也報(bào)道過1例腎功能及尿常規(guī)正常的GPS患者，起初血清抗GBM抗體陰性，而后復(fù)查發(fā)現(xiàn)GBM抗體變成了陽性，并隨即出現(xiàn)腎小球腎炎。而近期有學(xué)者報(bào)道個(gè)別患者腎組織免疫熒光為典型的線條樣沉積，而血清學(xué)檢測(cè)抗GBM抗體為陰性[6]。分析原因考慮為：①檢測(cè)方法的敏感性不同，使用熒光法敏感性較差，ELISA法敏感性(95%)、特異性(99%)較高；②抗體親和力很高，更容易與腎組織的靶抗原結(jié)合，而使循環(huán)中的抗體相對(duì)很低，無法檢測(cè)；③疾病晚期原有抗體沉積在腎臟，與腎組織結(jié)合，而血液中不再產(chǎn)生新的抗體；④抗體識(shí)別特殊類型靶抗原，需要用特殊的檢測(cè)方法如間接免疫熒光法、免疫印跡法等方可檢測(cè)出來。因此臨床中可以存在血中抗GBM抗體陰性的抗GBM病，需腎活檢明確診斷。該患者于外院血清學(xué)檢測(cè)抗GBM抗體陰性，而入我院后復(fù)查抗GBM抗體陽性，考慮有兩種可能：①檢測(cè)方法敏感性不夠，發(fā)病初期抗體滴度相對(duì)較低；②膜性腎病誘發(fā)了GBM的損害和GBM抗原的暴露，進(jìn)而導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生了抗GBM抗體有關(guān)。因?yàn)榛颊哂心ば阅I病和抗GBM病的臨床和病理特點(diǎn)，我們更傾向后者。

此患者腎臟病理檢查為非典型、單一的抗GBM病，其中免疫熒光IgG、C3 沿毛細(xì)血管壁除線條樣沉積外，合并有顆粒樣沉積。光鏡除新月體腎炎表現(xiàn)外合并有基底膜空泡變性，輕度增厚，上皮下嗜復(fù)紅蛋白沉積。電鏡可見上皮下多數(shù)塊狀電子致密物沉積，基底膜節(jié)段皺縮，上皮足突大部分融合，均表現(xiàn)為合并有典型的膜性腎病的病理改變。所以臨床表現(xiàn)為蛋白尿更突出，低蛋白血癥更明顯，均與膜性腎病病變有關(guān)。

膜性腎病誘發(fā)抗GBM病的發(fā)病機(jī)制目前不十分清楚，可能機(jī)制為GBM上皮側(cè)免疫復(fù)合物沉積使GBM受損使隱藏的GBM抗原[α3(IV)NC1]暴露并導(dǎo)致抗GBM抗體產(chǎn)生。肺泡基底膜與GBM具有共同的抗原決定簇，抗GBM抗體與GBM相結(jié)合，并也可與肺泡基底膜相結(jié)合(特別是吸煙患者)，可同時(shí)導(dǎo)致肺出血、肺損傷及腎損傷、抗GBM病。而抗GBM抗體介導(dǎo)的腎臟損傷使抗原釋放，在上皮側(cè)免疫復(fù)合物沉積。膜性腎病合并抗GBM病臨床中較少見，有研究總結(jié)8例膜性腎病合并抗GBM病與30例經(jīng)典的抗GBM病分析比較存在如下特點(diǎn)：抗GBM抗體識(shí)別GBM抗原決定簇EB的水平較低，抗PLA2R抗體多為陰性，少尿/無尿比例低，肉眼血尿比例低，尿蛋白定量更突出，發(fā)病時(shí)血肌酐相對(duì)較低，給予相同治療預(yù)后(一年時(shí))相對(duì)較好[7]。本例患者發(fā)病后無少尿或無尿表現(xiàn)，低蛋白血癥，大量蛋白尿表現(xiàn)更突出，血肌酐僅輕度增高，經(jīng)積極治療后腎功能正常，尿蛋白定量明顯好轉(zhuǎn)，效果較理想。

多數(shù)學(xué)者認(rèn)為Goodpasture病可能系病毒、溶血性鏈球菌感染和或吸入某些化學(xué)性物質(zhì)引起原發(fā)性肺損害[8-11]?；颊叩姆闻荼诿?xì)血管基底膜和腎小球基底膜在膠原蛋白上存在共同的抗原決定簇，由于某些發(fā)病因素原發(fā)性損傷肺泡間隔和肺毛細(xì)血管基膜，后者刺激機(jī)體產(chǎn)生抗肺基膜抗體，在補(bǔ)體等作用下引起肺泡一系列免疫反應(yīng)，而肺泡壁基底膜和腎小球基底膜間存在交叉抗原，引起腎小球受損。此患者既往有吸煙史，且發(fā)病前存在上呼吸道感染情況，均可誘發(fā)肺泡間隔和肺毛細(xì)血管基膜損傷，破壞了肺泡毛細(xì)血管的完整性，使抗體結(jié)合到肺泡基底膜機(jī)會(huì)大大增加，可能導(dǎo)致臨床表現(xiàn)為肺出血更突出，而腎臟受累相對(duì)較輕。

抗GBM病是所有腎臟病中預(yù)后相對(duì)較差的疾病。崔昭等[12]研究表明決定腎臟預(yù)后的因素為：確診時(shí)血肌酐>600 μmol/L、出現(xiàn)少尿或無尿者、腎小球中新月體所占比例>85%者、以腎臟受累為首發(fā)表現(xiàn)者預(yù)后較差；對(duì)于確診時(shí)血肌酐<600 μmol/L,或肺臟受累為首發(fā)表現(xiàn)者，預(yù)后較好。然而合并肺出血的患者病情變化快，肺部動(dòng)態(tài)變化明顯，需要積極血漿置換治療。有研究證實(shí)，血漿置換是唯一能夠改善該病預(yù)后的方法[13]。本例患者前期因經(jīng)濟(jì)原因不同意血漿置換，雖使用激素及環(huán)磷酰胺沖擊治療，使患者尿蛋白明顯減少，但肺出血仍進(jìn)一步加重，直至血漿置換后肺出血方得到控制，腎功能改善和血紅蛋白上升均在抗體轉(zhuǎn)陰、停止置換后一周左右，也進(jìn)一步證實(shí)此研究結(jié)論。

目前發(fā)現(xiàn)隨著檢測(cè)方法的改進(jìn)抗GBM病并不少見，應(yīng)提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，及時(shí)檢測(cè)抗GBM抗體

(ELISA法)做到早期診斷，減少漏診，而腎穿刺可明確病理類型，指導(dǎo)治療、判斷預(yù)后。同時(shí)重視肺出血的患者，在診斷特發(fā)性肺出血綜合征之前須及時(shí)檢測(cè)血清抗GBM抗體[14-15]，對(duì)高度可疑者建議重復(fù)檢測(cè)。該患者長(zhǎng)期預(yù)后仍需進(jìn)一步隨訪觀察。

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Membranous nephropathy combined mild damage to kidney function of anti glomerular basement membrane disease

BAOHong-mei，ZHANGJian-chun，CHENXiao-ming，GUOWen-gang,WANGSu-xia,ZHANGYou-kang.

DepartmentofNephrology，JingDongYumeiInregrativeMedicine，Langfang065201，China

ZHANGYou-kang,E-mail:zyk2467@sohu.com

Objective The clinical manifestations, treatment methods, pathogenesis and prognosis of rare membranous nephropathy combined with anti glomerular basement membrane disease were discussed through 1 typical case analysis and literature review.Methods The pathological characteristics and clinical treatment of one cases of membranous nephropathy combined with anti glomerular basement membrane disease were retrospectively analyzed, and the related literature was reviewed.Results The patients were young men and past physical health, smoking history, Twenty days after infection appeared pulmonary hemorrhage, gross hematuria, large proteinuria, hypoproteinemia, edema, blood creatinine slight increase, anti GBM antibody positive renal pathology as membranous nephropathy with anti GBM disease with sub acute tubular interstitial nephropathy. Pre given methylprednisolone 0.5 g/d. A total of four days, cyclophosphamide 0.4 g/d, 0.6 g/d, continuous two days after shock treatment urinary protein was significantly reduced, the naked eye hematuria disappeared, but renal function and hemoglobin no improvement, also appear chest tightness, shortness of breath, activities after aggravating symptoms such as chest radiograph shows pulmonary blood increased, urine protein significantly reduced by eight double plasma exchange, with the hormone, cyclophosphamide, anti GBM antibody turn negative and pulmonary hemorrhage in complete control and renal function normal.Conclusions Membranous nephropathy combined with anti GBM disease is rare, clinical easy to misdiagnosis or missed diagnosis, treatment is not timely prognosis is not good, especially with the rapid change of the patient's condition. The diagnosis of clinical suspected as early as possible to anti GBM antibody or renal biopsy. The prognosis of patients with pulmonary hemorrhage, mild impairment of renal function by positive plasma exchange and hormone and cyclophosphamide therapy.

Anti glomerular basement membrane disease；Acute kidney injury；Membranous nephropathy；Pulmonary hemorrhage

10.3969/j.issn.1671-2390.2017.04.006

065201 廊坊，京東譽(yù)美中西醫(yī)結(jié)合腎病醫(yī)院腎內(nèi)科(包紅梅，張建春，陳曉明，郭文崗)；100034 北京，北京大學(xué)第一醫(yī)院腎內(nèi)科(王素霞，章友康)

章友康，E-mail: zyk2467@sohu.com

2015-12-13

2016-07-09)