馬春園 何樟秀 周陽 郝麗榮

·論著·

慢性腎臟病3～5D期貧血狀況的單中心橫斷面調(diào)查

馬春園 何樟秀 周陽 郝麗榮

目的 調(diào)查分析慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)3～5D期患者的貧血狀況，分析CKD患者貧血發(fā)病規(guī)律，為腎性貧血的改善提供參考數(shù)據(jù)。方法 采用單中心橫斷面回顧性研究設計，選擇2011年10月至2015年8月在哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院門診規(guī)律行血液透析及住院治療的859例CKD 3～5D期患者做為研究對象。將入選患者依據(jù)估算腎小球濾過率 (estimated glomerular filtration rate，eGFR)和是否接受透析治療分成4組，即CKD 3期組(241例)、CKD 4期組(195例)、CKD 5期組(243例)和CKD 5D期組(180例),收集入選患者的血常規(guī)及生化等指標，對貧血相關指標及貧血狀況進行統(tǒng)計分析。結(jié)果 隨著CKD病情進展，從CKD 3期至CKD 5D期4組患者的血紅蛋白(hemoglobin,Hb)水平依次為(119.0±23.2) g/L、(102.3±20.4) g/L、(86.1±19.3) g/L、(101.6±18.2) g/L，組間比較有統(tǒng)計學差異(F=103.48，P<0.01)；4組患者貧血患病率依次為43.2%、71.3%、95.9%、78.9%，其中輕度貧血所占各期貧血人數(shù)的百分比分別為83.7%、61.9%、51.1%、71.1%。CKD 3～5D期貧血患者的紅細胞形態(tài)學分類結(jié)果顯示：正細胞正色素性貧血所占總貧血比例為66.7%。直線回歸分析得出Hb與eGFR雙變量之間的關系式為：Hb=79.80+0.91×eGFR (R=0.59，F(xiàn)=57.73，P<0.01)。結(jié)論 隨著腎病的進展，CKD患者的貧血患病率逐漸升高，貧血的嚴重程度也在逐期加重；CKD患者貧血以正細胞正色素性貧血為主，提示CKD患者的貧血在發(fā)病機制具上有一致性；CKD 3期至CKD 5期，Hb平均水平隨eGFR下降呈線性趨勢遞減。

貧血；慢性腎臟??；血紅蛋白；橫斷面研究

紅細胞的發(fā)生受一個反饋環(huán)路所驅(qū)使：腎內(nèi)間質(zhì)細胞感應流經(jīng)血液的血氧變化，進而產(chǎn)生和分泌促紅細胞生成素(erythropoietin，EPO)對局部組織缺氧做出反應。EPO是紅細胞發(fā)生的重要調(diào)節(jié)激素，也是聯(lián)系腎臟與骨髓造血之間反饋環(huán)路的重要介質(zhì)。慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)造成EPO產(chǎn)量不足而使原本正常的骨髓無法產(chǎn)生足夠的紅細胞，這正是腎性貧血最主要的發(fā)病機制之一。貧血不僅是CKD患者最常見的并發(fā)癥，更是CKD患者心腦血管疾病高發(fā)病率和高病死率的一個獨立危險因素，嚴重影響著患者的生存質(zhì)量和預后[1-4]。貧血在CKD的早期階段就已出現(xiàn)，其嚴重程度伴隨腎功能的下降而進行性加重，同時嚴重的貧血又是腎功能的進一步惡化的促進因素[5]，兩者相互影響。深入地研究腎性貧血的流行病學特征，對于指導CDK患者貧血的診治，提高患者生活質(zhì)量具有重要的臨床意義。本次研究通過對CKD 3～5D期患者的貧血狀況進行了回顧性調(diào)查分析,分析貧血在CKD不同分期中的變化規(guī)律,旨在為腎性貧血的診斷和治療提供參考依據(jù)。

資料與方法

一、研究資料

本次臨床調(diào)查采用單中心、回顧性橫斷面研究設計，研究數(shù)據(jù)來源于哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)(東華數(shù)字化醫(yī)院信息管理系統(tǒng)V6.8)，調(diào)查的對象是哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院腎臟病內(nèi)科住院治療及門診規(guī)律行血液凈化治療的CKD患者。通過對2011年10月至2015年5月期間腎病內(nèi)科住院及門診血液透析的3 616份病歷的仔細查閱和篩選，最終有859例符合標準的CKD患者納入本次研究，其中男436例，女423例，年齡16～90歲，平均年齡(54.4±14.2)歲。納入標準：①根據(jù)K/DOQI關于CKD定義標準[6]篩選CKD患者，且同時滿足估算腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)小于60 ml·min-1·(1.73 m2)-1或已經(jīng)接受規(guī)律維持性血液透析的患者；②住院患者需在入院前3 d內(nèi)完善相關檢查、檢驗；③血液透析患者應在透析前采集血液標本化驗。排除伴有血液內(nèi)科腫瘤、嚴重感染、多發(fā)性骨髓瘤和長期激素類藥物治療史的患者。

二、方法

1.分組 運用適合中國人群的MDRD[7-8](modification of diet in renal disease)公式計算eGFR，根據(jù)eGFR值和是否接受血液透析治療將所有入選患者分為4組,即CKD 3期組[30 ml·min-1·(1.73 m2)-1≤eGFR<60 ml·min-1·(1.73 m2)-1]、CKD 4期組[15 ml·min-1·(1.73 m2)-1≤eGFR<30 ml·min-1·(1.73 m2)-1]、CKD 5期組[eGFR<15 ml·min-1·(1.73 m2)-1]和CKD 5D期組。

2.調(diào)查分析的統(tǒng)計指標 采集入選患者的實驗室相關檢驗指標。貧血相關指標及紅細胞形態(tài)學參數(shù)如下：紅細胞計數(shù)(red blood cell count,RBC)、血紅蛋白濃度(hemoglobin，Hb)、紅細胞比積(hematocrit，Hct)、平均紅細胞體積(mean corpuscular volume，MCV)、平均紅細胞血紅蛋白量(mean corpuscular hemoglobin，MCH)、平均紅細胞血紅蛋白濃度(mean corpuscular hemoglobin concentration，MCHC)。生化指標如下：血肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)、血清白蛋白(albumin,Alb)、血總鈣、血磷等；血清全段甲狀旁腺素(immunoreactive parathyroid hormone,iPTH)。eGFR的計算：采用適合中國人的MDRD計算公式計算[7-8]：eGFR=186×SCr-1.154×年齡(歲)-0.203×0.742(女性)×1.227(中國人)。

3.貧血的相關標準[9-10]成人貧血診斷標準：在海平面地區(qū)，Hb<120 g/L(成年男性)或者<110 g/L(成年女性)。貧血嚴重程度分級：輕度貧血：90 g/L≤Hb<120 g/L(男)或110 g/L(女)；中度貧血：60 g/L≤Hb<90 g/L；(極)重度貧血：Hb<60 g/L。

貧血形態(tài)學分類標準：根據(jù)MCV將貧血分為小細胞性貧血(MCV<80 fl)，正細胞性貧血(80 fl≤MCV<100 fl)，大細胞性貧血(MCV≥100 fl)；根據(jù)MCHC值將貧血分為低色素性貧血(MCHC<32%)，正色素性貧血(32%≤MCHC<36%)，高色素性貧血(MCHC≥36%)。

三、統(tǒng)計學處理

使用SPSS 21.0軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析，使用OriginPro 9.2繪圖軟件進行統(tǒng)計繪圖；首先對計量資料的分布特征進行K-S檢驗；依據(jù)數(shù)據(jù)特征，正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標準差表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗或單因素方差分析；偏態(tài)分布數(shù)據(jù)采用四分位數(shù)表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗或 Kruskal-Wallis H 檢驗；計數(shù)資料的比較采用χ2檢驗，Hb與eGFR雙變量關系采用直線回歸分析(linear regression model)；P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

一、CKD不同分期患者貧血及骨-礦物質(zhì)代謝指標變化規(guī)律

隨著CKD病情進展，從CKD 3期至CKD 5期，反映貧血狀況的三個指標(RBC、Hb、HCT)平均水平逐期降低；其中Hb水平依次為(119.0±23.2) g/L、(102.3±20.4) g/L、(86.1±19.3) g/L，組間比較差異均有統(tǒng)計學意義(F=103.48,P<0.01)。進入CKD 5D期后，貧血狀況得到明顯改善，Hb平均水平維持在(101.6±18.2) g/L，基本與CKD 4期Hb水平持平。紅細胞形態(tài)學參數(shù)(MCV、MCH、MCHC)比較分析，結(jié)果表明：4組間MCV比較無統(tǒng)計學差異；MCH與MCHC的組間比較差異有統(tǒng)計學意義，但MCH與MCHC平均水平均在正常參考范圍內(nèi)。(表1)

二、CKD患者貧血的患病率與嚴重程度分析

隨著腎病的進展，CKD患者的貧血的患病率逐漸升高、貧血的嚴重程度也在逐期加重。CKD 3期患者貧血患病率為43.2%，主要以輕度貧血為主(占CKD 3期總貧血患者的83.7%)；而CKD 5期，貧血患病率達到95.9%，主要以中度貧血為主(占CKD 5期總貧血患者的51.1%)。進入CKD 5D期，貧血狀況相比CKD 5期得到明顯改善，貧血的患病率為78.9%，主要以輕度貧血為主(占CKD 5期總貧血患者的71.1%)。(表2)

表1 CKD 3～5D期患者貧血及骨-礦物質(zhì)代謝相關指標的比較

注：與CKD 3期組比較，aP<0.05；與CKD 4期組比較，bP<0.05；CKD 5期組比較，cP<0.05;eGFR單位ml·min-1·(1.73 m2)-1

表2 CKD 3～5D期貧血嚴重程度分度[例(%)]

三、CKD貧血患者的紅細胞形態(tài)學分析

依據(jù)不同的MCV和MCHC值對貧血進行形態(tài)學分類，結(jié)果顯示：CKD 3～5D期貧血患者以正細胞正色素型貧血為主，其所占比例分別為：CKD 3期[87(83.7%)]、CKD 4期[92(66.2%)]、CKD 5期[128(55.2%)]、CKD 5D期[105(75.5%)]。從MCV與MCHC的散點圖中可以得出：CKD所致貧血中還出現(xiàn)一類細胞體積正常，但平均紅細胞濃度減低的正細胞低色素型貧血，并占有一定的比例(20.55%)。(圖1)

圖1 CKD3～5D期貧血患者的紅細胞形態(tài)學分析

四、eGFR與Hb雙變量之間的關系

將CKD 3～5期(除外CKD 5D期血液透析患者)679例患者做為研究對象。首先，繪制Hb與eGFR散點圖，得出Hb隨eGFR下降而下降且呈近似直線趨勢。然后，以eGFR為自變量，Hb為應變量，進行直線回歸，建立回歸方程：Hb=79.80+0.91×eGFR (R=0.59，R2=0.34)。最后，對回歸方程進行假設檢驗，得出回歸系數(shù)(β)不為0(P<0.01)，即直線回歸方程成立；從CKD 3期至CKD 5期，eGFR每下降10個單位，Hb值平均會相應下降9.1個單位。(圖2)

圖2 CKD3～5本期患者eGFR與Hb雙變量之間的關系

討 論

貧血是CKD患者最常見的并發(fā)癥之一，不僅降低患者的運動耐量和認知功能[11]，而且貧血更是CKD患者心、腦血管疾病的獨立危險因素[4]，并且貧血可加速CKD的進展，增加CKD患者的全因病死率，嚴重影響生存質(zhì)量。研究表明透析前期(CKD 5期)的貧血狀況直接影響進入血液透析階段(CKD 5D期)患者的生存質(zhì)量和預后，因此對CKD患者貧血應盡早干預。

人體最佳的RBC總量是通過腎臟釋放一種對產(chǎn)生RBC的體液刺激因子即促EPO的負反饋環(huán)路維持。EPO是腎間質(zhì)細胞分泌的一種特定功能的糖蛋白，腎間質(zhì)感應流經(jīng)腎臟血液中的血氧狀態(tài)。當流經(jīng)腎臟的血氧分壓持續(xù)低下，引起EPO的分泌增加并超速發(fā)動骨髓紅系造血功能。EPO的主要作用靶點是晚期紅系祖細胞，在晚期紅系祖細胞表面存在豐富的EPO受體，EPO刺激晚期紅系祖細胞的增殖向原紅細胞分化。CKD患者因腎單位的硬化、萎縮造成腎臟分泌EPO絕對或相對不足，導致紅細胞生成減少。

腎性貧血的患病率及貧血的嚴重程度與腎臟功能損害的嚴重程度密切相關[11]，通過對eGFR與Hb之間關系的研究，我們得出：Hb隨eGFR下降而下降，且兩變量之間具有線性關系[Hb=79.80+0.91×eGFR，(R=0.59，R2=0.34)，eGFR≤60 ml·min-1·(1.73 m2)-1]。Jungers等[12]的研究同樣得出相似的結(jié)論：Hb=9.83+0.104 Ccr(男)、Hb=9.73+0.076 Ccr(女)。綜上，中晚期CKD患者Hb的下降程度與腎臟功能的損傷程度是平行的，而這明顯不同于CKD患者骨-礦物質(zhì)代謝指標的改變趨勢[13-14]。

通過對859例CKD 3～5D期患者貧血狀況調(diào)查結(jié)果顯示隨著CKD病情進展，從CKD 3期至CKD 5D期患者貧血患病率依次為43.2%、71.3%、95.9%、78.9%，明顯高于歐美CKD同期患者[15-17]。進入CKD 5D期后,CKD患者的貧血狀況得到明顯改善，Hb由CKD 5期的(86.1±19.3) g/L提高到(101.6±18.2) g/L；貧血的患病率也由95.9%(CKD 5期)降至78.9%(CKD 5D期)。透析患者的貧血改善主要得益于透析患者貧血的規(guī)范化治療、定期檢測隨訪和長期血液透析治療后人體機能的恢復。而透析患者貧血的改善程度受限于KDIGO指南[18]所制定的貧血治療的靶目標值(Hb應在110～120 g/L)，因為沒有證據(jù)表明將Hb提高至正常參考范圍會使CKD 5期患者更多獲益[19-20]。

慢性腎衰竭所致貧血從紅細胞形態(tài)學上判斷以正細胞正色素性貧血為主[16]。本調(diào)查結(jié)果顯示CKD 3～5D期貧血患者中正細胞正色素性貧血所占比例分別83.7%、66.2%、55.2%和75.5%；同時也發(fā)現(xiàn)，在非透析階段，隨著CKD分期的提高，正細胞正色素性貧血所占比例逐期遞減。從腎性貧血的發(fā)病機制分析：腎性貧血主要是由于病變的腎臟分泌EPO，致使骨髓多能造血干細胞的增殖與定向分化障礙，無法產(chǎn)生足夠數(shù)量的紅細胞。所以，腎性貧血的突出表現(xiàn)是紅細胞數(shù)目的減少。但從MCV與MCHC的散點圖分析中還可以看出：CKD所致貧血中還出現(xiàn)另一類特殊的紅細胞形態(tài)：細胞體積基本正常，但MCHC減低的正細胞低色素性貧血，提示CKD所致的貧血也不單純是紅細胞數(shù)目的減少，Hb的合成同樣存在不同程度的受損。CKD所致腎性貧血的主要原因是腎臟產(chǎn)生的EPO能力下降，其他加重貧血的因素還包括：造血原料缺乏(鐵、葉酸、維生素B12)；慢性炎癥狀態(tài)；紅細胞壽命縮短；嚴重的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進[21]；活動性失血；鋁中毒；尿素癥毒素對造血功能的抑制作用；促紅細胞生成素抵抗；長期應用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑類藥物[22]等。這些原因均應予以重視。

受研究方法的限制，本次研究未能對加重腎性貧血的危險因素和貧血相關治療進行綜合分析。但本研究同樣得出很多有價值的信息，我國CKD患者貧血狀況不容樂觀，貧血發(fā)生早，程度重，應引起臨床醫(yī)生的足夠重視。貧血的早期干預治療有利于改善CKD的預后、提高患者生存和生活質(zhì)量。

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Epidemiology of anemia in patients with stages 3-5D chronic kidney disease: a cross-sectional study in Harbin, Northeast China

MAChun-yuan,HEZhang-xiu,ZHOUYang,HAOLi-rong.

ShuyangPeople’sHospital,Suqian223600,China;FirstAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity,Harbin150000,China

HAOLi-rong,E-mail:hao_lirong@163.com

Objective To determine the prevalence of anemia in subjects with chronic kidney disease (CKD)3-5, reveal the characteristics of anemia in those patients, and provide data for promoting this situation.Methods This was an epidemiological, cross-sectional, single-center study under routine clinical practice conditions. Data of 859 CKD 3-5 patients admitted to the First Affiliated Hospital of Harbin Medical University or in its hemodialysis center from October 2011 to August 2015 were used to understand the prevalence of anemia in those patients (stage 3:n=241; stage 4:n=195; stage 5:n=243; stage 5D:n=180).Results The mean hemoglobin (Hb) value for patients with CKD 3 was 119.0±23.2 g/L, compared to 102.3±20.4 g/L in patients with CKD 4, to 86.1±19.3 g/L with CKD 5ND (CKD 5 not on dialysis), and to 101.6±18.2 g/L with CKD 5D (CKD 5 on dialysis). There was statistically significant difference among the groups (F=103.48,P<0.01). The overall prevalence of anemia was 43.2%, 71.3%, 95.9%, and 78.9% in patients with CKD 3, CKD 4, CKD 5ND and CKD 5HD, respectively. The prevalence of moderate anemia [90 g/L≤Hb<120 g/L (male)/110 g/L (female)] was 83.7% (CKD 3), 61.9% (CKD 4), 51.1% (CKD 5), and 71.1% (CKD 5D) respectively. According to the standard of anemia in China, the patients with normocytic anemia accounted for 66.7%. The linear regression showed that Hb (g/L)=79.80+0.91×eGFR [mL·min-1·(1.73 m2)-1] (R=0.59,F=57.73,P<0.01).Conclusions We found that the prevalence of anemia was increased with the raised prevalence of CKD 3-5. Normocytic and normochromic anemia is the most common form in patients with CKD 3-5D, in accordance with its pathogeneses. In patients with CKD 3-5, mean Hb level was decreased as eGFR was linearly decreased.

Anemia; Chromic kidney diseases; Hemoglobin; Cross-sectional studies

10.3969/j.issn.1671-2390.2017.04.003

“十二五”國家科技支撐計劃課題(No.2011BAI10B08)

223600 宿遷，江蘇省沭陽縣人民醫(yī)院(馬春園)；150001 哈爾濱，哈爾濱醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院(何樟秀、周陽、郝麗榮)

郝麗榮，E-mail: hao_lirong@163.com

2016-10-15

2017-01-25)