郭軍霞(國家知識產(chǎn)權(quán)局專利局專利審查協(xié)作廣東中心， 廣東 廣州 510530)

抗凝藥物利伐沙班合成技術(shù)的專利綜述與分析

郭軍霞(國家知識產(chǎn)權(quán)局專利局專利審查協(xié)作廣東中心， 廣東 廣州 510530)

利伐沙班是一種口服Xa因子抑制劑，主要用于預(yù)防髖關(guān)節(jié)或者膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)后患者深靜脈血栓和肺栓塞的形成。本綜述將針對利伐沙班的合成方法進(jìn)行介紹，以了解利伐沙班的合成歷程和未來發(fā)展趨勢。

利伐沙班;血栓;Xa;合成;研究進(jìn)展;專利

0 引言

利伐沙班(Rivaroxaban)，商品名為Xarelto，化學(xué)名稱為5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺，CAS號為366789-02-8，是由拜耳公司和強(qiáng)生公司共同研發(fā)的一種高效選擇性的Xa抑制劑，于2011年7月獲得美國FDA批準(zhǔn)上市[1]。

1 利伐沙班的合成研究進(jìn)展

利伐沙班作為第一個(gè)可以直接口服的Xa因子抑制劑，引起了各大醫(yī)藥公司的廣泛關(guān)注，有關(guān)利伐沙班合成的專利申請也如雨后春筍般涌現(xiàn)。最早有關(guān)利伐沙班合成的專利申請出現(xiàn)在2000年[2]，2000年-2010年之間，利伐沙班的合成一直被拜耳和強(qiáng)生公司所壟斷，有關(guān)利伐沙班合成的專利多為該公司所申請，并且專利申請量不大；隨著利伐沙班的逐漸上市和應(yīng)用，利伐沙班的專利申請量逐漸增多，2011年到目前為止，每年都有幾十件關(guān)于利伐沙班合成路線改進(jìn)的專利申請，該期間的申請主要集中在中國和印度，國內(nèi)申請比較有代表性的公司為中國醫(yī)藥工業(yè)研究總院、上海醫(yī)藥工業(yè)研究院、天津藥物研究院。下面對利伐沙班合成的專利技術(shù)發(fā)展進(jìn)行簡單的介紹：

(1)2000年拜耳醫(yī)藥保健股份公司在申請?zhí)枮閃O01/047919A1的專利中[2]，首次公開了利伐沙班的合成方法。其利用4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮 a 和2-[((2S)-2-環(huán)氧乙烷基甲基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮反應(yīng)，生成氨基醇類化合物2-((2R)-2-羥基-3-{[4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]氨基}丙基)-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮，再經(jīng)與N，N-二羰基咪唑構(gòu)筑噁唑烷酮，噁唑烷酮經(jīng)水解得到關(guān)鍵中間體4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2氧代-1，3-噁唑烷-3-基]-苯基}嗎啉酮，最終以86%的收率得到利伐沙班。工藝如圖1所示：

圖1 利伐沙班的經(jīng)典合成路線

(2)2005年，拜耳醫(yī)藥保健股份公司又對利伐沙班的工業(yè)合成路線進(jìn)行了改進(jìn)[3]，其首先構(gòu)筑關(guān)鍵中間體2-3，隨后再與4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮進(jìn)行反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物。并在原有生產(chǎn)路線的基礎(chǔ)上，通過對反應(yīng)溶劑、反應(yīng)溫度等的進(jìn)一步優(yōu)化，避免了有毒溶劑和試劑的使用，進(jìn)而以優(yōu)良的收率和純度制備得到了利伐沙班。工藝如圖2所示：

圖2

(3)2006年，美國Portola 制藥公司提供了一種手性拆分合成利伐沙班的方法[4]。其以氯乙酸乙酯和氨基乙醇為原料合成嗎啉酮，隨后得到4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮，再與無光學(xué)活性的原料噻吩酰胺進(jìn)行取代開環(huán)反應(yīng)，隨后經(jīng)環(huán)合、手性柱分離得到利伐沙班。該方法原料價(jià)廉易得、副反應(yīng)少、避免了手性翻轉(zhuǎn)的問題，然而其最終要通過手性柱分離才能得到產(chǎn)物，浪費(fèi)了一半的最終產(chǎn)物。工藝如圖3所示：

圖3

(4)2008年美國康塞特醫(yī)藥品有限公司對利伐沙班的合成路線進(jìn)行了改進(jìn)[5]，其利用(R)-2-氯甲基環(huán)氧乙烷與4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮的取代反應(yīng)得到氯代氨基醇中間體，隨后經(jīng)環(huán)合、取代、脫保護(hù)得到關(guān)鍵中間體4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2氧代-1，3-噁唑烷-3-基]-苯基}嗎啉酮，提高了利伐沙班的總收率。工藝如圖4所示：

圖4

(5)2012年上海醫(yī)藥工業(yè)研究院提供了一種成本較低的制備利伐沙班重要中間體4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2氧代-1，3-噁唑烷-3-基]-苯基}嗎啉酮的方法[6]，再與5-氯噻吩-2-羰基氯反應(yīng)得到利伐沙班。該方法原料易得、成本較低、能夠適用于工業(yè)化生產(chǎn)。工藝如圖5所示：

圖5

(6)2014年北大方正集團(tuán)有限公司又提供了一種構(gòu)筑重要中間體噁唑烷酮新方法[7]，其也是利用(R)-2-氯甲基環(huán)氧乙烷與4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮的反應(yīng)得到式V化合物，隨后經(jīng)與鄰苯二甲酰亞胺化鉀發(fā)生取代反應(yīng)，再經(jīng)N，N-二羰基咪唑環(huán)合得到關(guān)鍵中間體VII，化合物VII再與5-氯噻吩-2-羰基氯反應(yīng)得到利伐沙班。該路線大大減少了反應(yīng)步驟，利伐沙班的總收率可以達(dá)到52%。工藝如圖6：

圖6

2 結(jié)語

利伐沙班合成的改進(jìn)重點(diǎn)在于關(guān)鍵中間體的4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2氧代-1，3-噁唑烷-3-基]-苯基}嗎啉酮的構(gòu)建，目前關(guān)于該關(guān)鍵中間體的合成研究很多，每條路線的優(yōu)勢各不相同，這為利伐沙班的批量工業(yè)生產(chǎn)提供了便利。在利伐沙班關(guān)鍵中間體合成路線成熟工業(yè)化的基礎(chǔ)上，又有一部分科研工作者將改進(jìn)點(diǎn)轉(zhuǎn)移到了第二關(guān)鍵中間體4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮的低價(jià)生產(chǎn)上[7]-[8]。在目前經(jīng)典合成路線的基礎(chǔ)上，開發(fā)更加低成本的合成發(fā)展，將是未來利伐沙班合成研究的重要課題。

[1]楊銀萍,等.利伐沙班的合成工藝改進(jìn)[J].中國藥物化學(xué)雜志，2013.2,23(1):26-29 .

[2]WO01/047919 A1[p].2001.7.5.

[3]WO2005/068456 A1[p].2005.7.28.

[4]WO2006055951 A2[p].2006.5.26.

[5]WO2009/023233 A1[p].2009.2.19.

[6]CN103896933 B[p].2014.7.9.

[7]CN104974149 A[p].2015.10.14.

[8]袁靜,等.利伐沙班的合成[J].中國新藥雜志，2010.12,(19-23):2185-2187.

郭軍霞(1987- )，女，碩士研究生，現(xiàn)從事化學(xué)發(fā)明專利申請的實(shí)質(zhì)審查工作。