程薇薇 劉哲言 李雪 劉新建 宋永平

(鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院/河南省腫瘤醫(yī)院 血液科 河南 鄭州 450008)

·論 著·

宮頸癌患者血栓相關(guān)的預(yù)后因素分析

程薇薇 劉哲言 李雪 劉新建 宋永平

(鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院/河南省腫瘤醫(yī)院 血液科 河南 鄭州 450008)

目的 探討以凝血功能為主的危險(xiǎn)因素對(duì)宮頸癌預(yù)后的影響，并進(jìn)行分析。方法 回顧性分析2014年6月至2016年6月在鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院婦瘤科住院治療的宮頸癌患者的一般臨床資料，采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，Kaplan-Meier法計(jì)算生存率，Log-rank法檢驗(yàn)比較各組生存差異，Cox模型行多因素預(yù)后分析。結(jié)果 共納入分析412例患者，其中血栓組患者47例，非血栓組患者365例，非血栓組患者生存率明顯優(yōu)于血栓組(P=0.002)。單因素分析顯示，腫瘤分期(P<0.001)、Khorana評(píng)分(P=0.010)、D-二聚體(P<0.001)及APTT(P<0.001)與宮頸癌患者預(yù)后有關(guān)。多因素分析顯示，腫瘤分期、Khorana評(píng)分、D-二聚體和APTT為影響患者生存的獨(dú)立預(yù)后因素。死亡組患者D-二聚體(P<0.001)、APTT(P<0.001)和SCC(P=0.032)水平明顯高于生存組。結(jié)論 宮頸癌患者伴深靜脈血栓形成預(yù)后不佳，可能與高水平D-二聚體、高水平APTT、高Khorana評(píng)分相關(guān)。

D-二聚體；宮頸癌；深靜脈血栓；Khorana評(píng)分

宮頸癌是我國(guó)女性常見惡性腫瘤之一，雖發(fā)病率為女性全部惡性腫瘤第2位，但病死率卻是高居第1位[1-2]，故盡早發(fā)現(xiàn)并加以干預(yù)，可極大地改善其預(yù)后、提高生存率，而尋找影響宮頸癌預(yù)后的因素，以加強(qiáng)宮頸癌的早期診斷、療效監(jiān)測(cè)及判斷預(yù)后，保證患者得到合理的個(gè)體化治療是提高生存率的關(guān)鍵。多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)，影響宮頸癌預(yù)后的因素有腫瘤病理類型、分期、是否淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等。近年來研究發(fā)現(xiàn)，凝血功能異常導(dǎo)致的血液高凝狀態(tài)或血栓形成與腫瘤的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切[3]，許多腫瘤均可導(dǎo)致凝血功能異常。常見凝血指標(biāo)D-二聚體、活化部分凝血酶時(shí)間(APTT)、凝血酶原時(shí)間(PT)等可作為預(yù)測(cè)不同腫瘤預(yù)后的指標(biāo)[4]，但在宮頸癌的相關(guān)研究中，鮮有此方面的報(bào)道。本研究擬探討與宮頸癌預(yù)后相關(guān)因素，尤其是凝血相關(guān)指標(biāo)，并進(jìn)行分析，以為臨床提供參考。

1 材料與方法

1.1 一般資料收集2014年6月至2016年6月在鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院婦瘤科住院治療的共412例宮頸癌患者進(jìn)行回顧性分析。入組標(biāo)準(zhǔn)：①每位患者均有完整的臨床病例資料及隨訪信息。②鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院病理科明確診斷為宮頸癌(包括鱗狀細(xì)胞癌及其他類型)，并依據(jù)國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(FIGO)分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行臨床分期。③所有患者均完善D-二聚體、凝血功能等檢查，若患者出現(xiàn)下肢腫脹、疼痛、淺靜脈充盈擴(kuò)張、皮溫升高、股三角區(qū)或(和)腓腸肌壓痛等癥狀，行下肢超聲檢查，以結(jié)果提示“受累的深靜脈管徑增寬，管腔內(nèi)可見實(shí)性團(tuán)塊，后伴聲影，無血流信號(hào)或血流束狹小，加壓探頭管腔不凹陷”為標(biāo)準(zhǔn)診斷深靜脈血栓形成(DVT)。本研究患者主要接受3種治療方法，即單純手術(shù)、手術(shù)聯(lián)合放化療以及放化療綜合治療。

2 結(jié)果

2.1 基本情況本研究共納入分析412例宮頸癌患者，中位年齡為48歲(27～75歲)，中位生存時(shí)間為27個(gè)月。病理類型包括宮頸鱗癌267例，占64.8%，腺癌131例，占31.8%，其他類型14例，占3.4%。見表1。

2.2 單因素預(yù)后分析單因素預(yù)后分析結(jié)果顯示分期(χ2=46.895 0，P<0.001)、Khorana評(píng)分(χ2=13.248，P=0.010)、D-二聚體(χ2=57.434，P<0.001)和APTT(χ2=57.218，P<0.001)為影響宮頸癌患者預(yù)后的因素。見表1。

2.3 多因素預(yù)后分析采用Cox模型進(jìn)行多因素預(yù)后分析，結(jié)果顯示腫瘤分期、Khorana評(píng)分、D-二聚體和APTT是影響宮頸癌患者預(yù)后的獨(dú)立因素。見表2。

2.4 凝血功能指標(biāo)與宮頸癌特異腫瘤標(biāo)記物差異性分析獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)結(jié)果顯示，生存組和死亡組患者間凝血功能及宮頸癌特異腫瘤標(biāo)記物相比，D-二聚體(P<0.001)、APTT(P<0.001)和SCC(P=0.032)水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，死亡組明顯高于生存組。PT(P=0.743)、凝血酶時(shí)間(TT)(P=0.053)和Fib(P=0.508)水平兩組相似，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

3 討論

近年來隨著對(duì)疾病認(rèn)識(shí)的加深和臨床醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，宮頸癌患者被更早的發(fā)現(xiàn)和診斷，報(bào)道稱其發(fā)病率和病死率逐年上升[5]。研究表明，多數(shù)晚期宮頸癌患者治療后2 a內(nèi)即復(fù)發(fā)，若病情未及時(shí)得到控制，多數(shù)患者在1 a內(nèi)死亡，較少患者可存活超過2 a，復(fù)發(fā)宮頸癌患者的平均生存期僅為7個(gè)月[6-7]。作為首位威脅女性健康和生命的生殖系統(tǒng)惡性腫瘤，盡早發(fā)現(xiàn)并加以干預(yù)，制定合理個(gè)體化治療方案，將可極大地改善其預(yù)后、延長(zhǎng)生存時(shí)間，而尋找影響宮頸癌預(yù)后的因素，以加強(qiáng)宮頸癌的早期診斷、療效監(jiān)測(cè)及判斷預(yù)后，保證患者得到合理的個(gè)體化治療是提高生存率的關(guān)鍵。國(guó)內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)影響宮頸癌預(yù)后的因素有腫瘤分期、盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、癌細(xì)胞浸潤(rùn)深度以及腫瘤是否侵犯淋巴血管間隙等。近年來研究發(fā)現(xiàn)，凝血狀態(tài)與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。因此本研究對(duì)可能影響宮頸癌患者預(yù)后的因素進(jìn)行分析，結(jié)果顯示腫瘤分期、Khorana評(píng)分、D-二聚體、APTT與宮頸癌的預(yù)后密切相關(guān)。

表1 412例宮頸癌患者主要相關(guān)臨床特征和檢查指標(biāo)情況

表2 412例宮頸癌患者多因素預(yù)后分析結(jié)果

表3 412例宮頸癌患者凝血功能指標(biāo)與宮頸癌特異腫瘤標(biāo)記物差異性分析(±s)

腫瘤細(xì)胞可激活凝血系統(tǒng)，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷和血小板活性的增加，同時(shí)伴有纖維蛋白溶解的異常[8-9]。大量臨床資料表明，惡性腫瘤是導(dǎo)致血液高凝狀態(tài)的首要原因，60%的惡性腫瘤患者血液會(huì)呈現(xiàn)高凝狀態(tài)，甚至形成血栓[10]。宮頸癌瘤體及腫大的淋巴結(jié)易侵犯鄰近的盆腔靜脈，引起血流緩慢，形成渦流，有別于其他惡性腫瘤更易導(dǎo)致凝血功能異常、形成血栓。因此，凝血功能檢查是宮頸癌患者必做的檢查項(xiàng)目之一。常見各項(xiàng)凝血功能指標(biāo)中，D-二聚體是交聯(lián)纖維蛋白的降解產(chǎn)物，反映體內(nèi)交聯(lián)纖維蛋白的形成及繼發(fā)性纖溶活性的強(qiáng)度，其增高代表血液在血管循環(huán)系統(tǒng)中形成急性血栓，是診斷深靜脈血栓的關(guān)鍵指標(biāo)，對(duì)于診斷和治療血栓栓塞性疾病，以及溶栓治療的效果監(jiān)測(cè)具有重要意義[11]。Vecchio等[12]的研究發(fā)現(xiàn)，宮頸癌患者的D-二聚體以及反映血小板活性的血栓球蛋白-β明顯升高。但D-二聚體對(duì)DVT的診斷具有高度敏感性但特異性不高，因此不能單獨(dú)用于靜脈血栓栓塞癥(VTE)的診斷[13]。TT和APTT反映內(nèi)源性凝血系統(tǒng)情況，而PT則反映外源性凝血系統(tǒng)情況。其中APTT是內(nèi)源性凝血系統(tǒng)較為敏感和最常用的篩選指標(biāo)，同時(shí)也是用于監(jiān)測(cè)凝血因子和肝素治療效果的主要指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示常規(guī)凝血功能檢查項(xiàng)目中，僅D-二聚體和APTT對(duì)宮頸癌患者預(yù)后有影響。D-二聚體≥1.08 mg/L、APTT<30.6 s者死亡風(fēng)險(xiǎn)較低水平者明顯升高(分別為P=0.000，HR=2.445，95%CI=1.789～3.343；P=0.000，HR=2.531，95%CI=1.711～3.744)，且差異性分析結(jié)果顯示存活患者D-二聚體明顯低于死亡患者，APTT水平高于死亡患者。由此提示，D-二聚體結(jié)合APTT水平可作為預(yù)測(cè)宮頸癌患者并發(fā)下肢深靜脈血栓形成(LDVT)危險(xiǎn)性的指標(biāo)。而對(duì)于D-二聚體≥1.08 mg/L、APTT<30.6 s的宮頸癌患者，應(yīng)提高警惕，盡早采取預(yù)防措施，糾正凝血功能，改善預(yù)后。

惡性腫瘤患者中，血栓的形成本身即是一個(gè)影響預(yù)后的非常重要的因素[14]。2008年Khorana等[15]提出一項(xiàng)預(yù)測(cè)惡性腫瘤患者血栓形成風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)分模型，此模型綜合多項(xiàng)臨床常見的重要危險(xiǎn)因素和相關(guān)腫瘤標(biāo)記物，最終將患者的VTE風(fēng)險(xiǎn)分為高、中、低3個(gè)等級(jí)。在此基礎(chǔ)上，Ay等[16]又將D-二聚體和可溶性P選擇素作為危險(xiǎn)因素加入模型中，從而得出一個(gè)新的預(yù)測(cè)血栓形成風(fēng)險(xiǎn)的積分系統(tǒng)。本研究利用Ay等的模型對(duì)患者進(jìn)行評(píng)分，評(píng)分越高，說明其血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)越高，最終預(yù)后越差，結(jié)果顯示中、低危組(Khorana積分<3分)患者預(yù)后較高危組(Khorana積分≥3分)好，其中位生存時(shí)間分別為23.5個(gè)月和18.7個(gè)月(P<0.005)。高危組患者VTE發(fā)生率為7.1%～41%，與既往研究結(jié)果相符。單因素分析結(jié)果顯示Khorana積分為影響宮頸癌患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素(P=0.003，HR=7.265；95%CI：1.709～30.886)。但至目前為止，尚無大宗文獻(xiàn)報(bào)道將Khorana積分系統(tǒng)或Ay等提出的改良后Khorana評(píng)分系統(tǒng)用于預(yù)測(cè)宮頸癌患者血栓風(fēng)險(xiǎn)，最終結(jié)果仍需大樣本、前瞻性研究加以證實(shí)。

SCC-Ag是宮頸癌常用的篩查和預(yù)后判斷指標(biāo)，它是一種糖蛋白，存在于子宮、子宮頸、肺、頭頸等鱗狀上皮細(xì)胞癌的細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)中，尤其是非角化類型的癌細(xì)胞。文獻(xiàn)報(bào)道，83%的宮頸癌患者血清中SCC-Ag水平升高，其水平變化可以作為判斷鱗狀細(xì)胞型宮頸癌預(yù)后的指標(biāo)之一[17]。但鱗狀上皮來源的細(xì)胞分布廣泛，且由于是鱗狀上皮的抗原，并不適用于所有類型宮頸癌的預(yù)后評(píng)估。國(guó)內(nèi)有報(bào)道在宮頸癌復(fù)發(fā)患者的預(yù)后檢測(cè)中，SCC-Ag陽性率可達(dá)55.9%[18]。本研究單因素分析結(jié)果顯示SCC并不是影響宮頸癌患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素，考慮可能與本研究樣本中病理類型不僅局限為子宮頸鱗狀細(xì)胞癌有關(guān)(宮頸鱗癌267例，占64.8%，腺癌131例，占31.8%，其他類型14例，占3.4%)。

此外，在宮頸癌所有評(píng)價(jià)預(yù)后的指標(biāo)中，分期對(duì)于疾病的影響是毋庸置疑的，分期越晚，生存率越低；而治療方式往往由其分期決定，早期的宮頸癌患者只需要手術(shù)治療，中晚期患者則以綜合治療為主。婦科腫瘤的手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)、切除范圍大，也極易形成血栓。在我們的研究中，不同年齡段、不同治療方法間死亡率并無明顯差異，年齡及治療方法并不影響宮頸癌患者總體生存，這與大多數(shù)相關(guān)實(shí)驗(yàn)及研究結(jié)果不符[19]，可能與患者手術(shù)時(shí)長(zhǎng)、放化療方案選擇差異有關(guān)。本研究條件限制，樣本量少，項(xiàng)目分析不完善且隨訪時(shí)間短，需加大改進(jìn)，同時(shí)也期望更多中心、長(zhǎng)期的隨訪以更精確掌握宮頸癌相關(guān)預(yù)后影響因素，盡早預(yù)測(cè)，更好預(yù)防，更多治療。

綜上，宮頸癌患者伴DVT預(yù)后不佳，可能與高水平D-二聚體、高水平APTT、高Khorana評(píng)分相關(guān)。我們可推測(cè)，將D-二聚體和Khorana評(píng)分聯(lián)合預(yù)測(cè)宮頸癌患者預(yù)后，比單純依靠SCC-Ag更不受病理類型的限制，具有更好的普遍性。

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Prognostic factors of thrombosis in patients with cervical cancer

Cheng Weiwei, Liu Zheyan, Li Xue, Liu Xinjian, Song Yongping

(DepartmentofHematopathy,theAffiliatedCancerHospitalofZhengzhouUniversity/HenanProvincialTumorHospital,Zhengzhou450008,China)

Objective To investigate the influence of coagulation-based risk factors on the prognosis of cervical cancer and to analyze the prognostic factors. Methods The clinical data of cervical cancer patients from June of 2014 to June of 2016 were analyzed by SPSS 22.0 statistical software. Kaplan-Meier method was used to calculate the survival rate of patients with cervical cancer. The survival difference of each group was compared by the Log-rank method, and the multivariate prognostic analysis was performed in the Cox model. Results A total of 412 patients were enrolled in this study, including 47 patients with thrombosis and 365 non-thrombotic patients. The mortality rate of non-thrombotic patients was higher than thrombotic patients (P=0.002<0.001). Univariate analysis showed that tumor stage(P<0.001), Khorana score (P=0.010), D-dimer (P<0.001) and APTT (P<0.001) were related to the prognosis of cervical cancer patients. Multivariate regression analysis showed that tumor stage, Khorana score, D-dimer and APTT were independent prognostic factors. D-dimer(P<0.001), APTT (P<0.001), and SCC (P=0.032) in the death group were significantly higher than the survival group. Conclusion The prognosis of cervical cancer patients accompanied by deep vein thrombosis is poor, which may be related to high level of D-dimer, high level of APTT and high Khorana score.

D-dimer；cervical cancer；deep vein thrombosis；Khorana score

R 737.33

10.3969/j.issn.1004-437X.2017.05.001

2016-12-01)