王永勝 周思彤 楊麗霞

摘要：糖尿病腎病是糖尿病最主要的微血管并發(fā)癥之一，是糖尿病患者致死的重要原因。中藥以其療效確切、不良反應小等特點，已被廣泛應用于糖尿病腎病的研究和治療中，且具有獨特優(yōu)勢。近年研究表明，多種中藥多糖類化合物具有良好的降血糖、保護腎臟作用。本文綜述了近年來中藥多糖類化合物防治糖尿病腎病藥理作用研究，為進一步研究與應用提供參考。

關鍵詞：中藥多糖；糖尿病腎??；綜述

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2017.05.032

中圖分類號：R259.872；R285 文獻標識碼：A 文章編號：1005-5304（2017）05-0129-04

Research Progress in Prevention and Treatment of Diabetic Nephropathy with TCM Polysaccharides WANG Yong-sheng1， ZHOU Si-tong2， YANG Li-xia1 （1. Gansu Provincial Institute of TCM， Lanzhou 730050； 2. Gansu Province Hospital of TCM， Lanzhou 730050）

Abstract： Diabetic nephropathy （DN） is one of the most important microvascular complications of diabetes， which is one of the most important causes of death in diabetic patients. Because of its high efficiency and few adverse reactions， TCM has been widely studied and used in the treatment of DN， with unique advantages. The recent research showed that a variety of TCM polysaccharides have the effects of reduce blood sugar and protect kidney. This article reviewed the research on TCM polysaccharides on the prevention and treatment of DN， which can provide references for further study and application.

Key words： TCM polysaccharide； diabetic nephropathy； review

糖尿病腎?。―N）是糖尿病重要的微血管并發(fā)癥之一，其發(fā)病特征是腎小管基底膜增厚、腎小球肥大、腎小球和腎小管基底膜增厚和細胞外基質堆積，隨病情進展會出現(xiàn)慢性腎功能不全癥狀，病情遷延不愈發(fā)展至后期可導致終末期腎臟衰竭，是糖尿病患者致死的主要原因之一[1]。DN的發(fā)病機制相當復雜，是多種因素共同作用的結果[2]。目前，西藥治療DN尚無十分滿意的方法。研究表明，許多中藥對DN具有較好的治療和控制作用，主要是通過其中含有的多糖類化合物來發(fā)揮作用[3]。多糖類化合物表現(xiàn)出較強的降糖及改善DN中各項腎功能指標的作用，同時具有增強機體免疫功能、提高糖尿病患者對胰島素的敏感性、改善糖尿病患者物質代謝和腎臟組織結構等功效[4-5]。近年來，關于中藥中多糖類化合物用于DN的研究較多，本文現(xiàn)就中藥多糖類化合物對DN防治作用進行綜述，為進一步研究與臨床應用提供參考。

1 多糖類化合物的結構和概況

植物多糖是由許多相同或不同的單糖以α或β糖苷鍵所組成的化合物，糖的結構分類可分為一級、二級、三級和四級結構。根據(jù)多糖不同的相對分子量、糖基組成、糖基構型、糖基連接順序等方面來區(qū)分不同的多糖[6]。目前，治療DN中藥多糖類化合物主要包括黃芪多糖、紅芪多糖、地黃多糖、菊苣多糖、枸杞多糖、靈芝多糖、山藥多糖、丹皮多糖、桑葉多糖、平菇多糖等。研究表明，多糖類化合物具有提高機體免疫能力、抗腫瘤、降低血糖血脂、抗病毒等多種藥理作用[6]。

2 防治糖尿病腎病機制

中藥多糖類化合物具有多種藥理作用，不僅具有調節(jié)DN糖脂代謝的功能，而且在治療DN中對多種關鍵蛋白和基因引發(fā)的免疫和炎癥反應都具有調節(jié)作用，主要包括腎臟轉化生長因子-β（TGF-β）、腫瘤壞死因子（TNF）-α、蛋白激酶C（PKC）、血管內皮生長因子（VEGF）等。多糖類化合物防治DN的作用主要是通過調節(jié)機體內相關因子、提高機體免疫力來實現(xiàn)。

2.1 改善糖脂代謝

中藥多糖類化合物表現(xiàn)出較強的降糖作用，多種多糖類化合物的降糖效果比較明顯，同時還具有降低血脂的作用。鄧海鷗等[7]研究黃芪多糖對老年早期DN者TNF-α、白細胞介素-6（IL-6）和免疫功能的影響，黃芪多糖注射液可以降低患者血糖、早期活化T淋巴細胞、血胱抑素C、TNF-α、IL-6水平。祁雪艷等[8]研究紅芪多糖減緩DN小鼠病程進展的作用機制，結果表明，紅芪多糖可以顯著降低實驗組血糖和血脂水平?？祩サ萚9]研究地黃多糖對DN大鼠模型的治療作用及對PPAR-γ信號通路的影響，研究發(fā)現(xiàn)地黃多糖對DN大鼠血糖具有降低調節(jié)作用。孟志卿等[10]研究發(fā)現(xiàn)，南瓜多糖可以顯著降低正常小鼠和四氧嘧啶誘導的糖尿病小鼠的血糖水平，升高外周血中超氧化物歧化酶（SOD）含量，明顯改善糖尿病小鼠氧化應激效應。許建梅[11]研究中藥組分對DN大鼠腎功能保護作用的機理，結果表明，麥冬多糖可以降低血糖，改善胰島素抵抗，改善糖尿病血管并發(fā)癥。多糖類化合物降糖的機制主要是通過增強外周各組織器官對糖的循環(huán)利用、加快肝糖原的合成、促進降糖激素分泌增加和抑制升糖激素分泌的作用、抗胰島細胞氧化、調節(jié)糖代謝酶的表達等多種多樣的方式發(fā)揮其在降血糖方面的作用[7]。

2.2 調節(jié)轉化生長因子-β表達

TGF-β在體內具有多種生物學活性，是具有多項調節(jié)功能的細胞因子，目前研究認為TGF-β是導致腎小管間質纖維化、腎小球硬化和腎小管及腎小球基底膜增厚的關鍵因子，在DN的發(fā)病機制中發(fā)揮著重要作用[12-13]。TGF-β最重要的功能是調節(jié)細胞的增生、分化和胞外基質的產(chǎn)生。TGF-β可通過刺激細胞外基質中膠原、連接蛋白等多種成分合成來發(fā)揮作用；可抑制蛋白酶相關基因的表達，增加蛋白酶抑制物基因的過量表達來阻止細胞外基質降解，從而使細胞外基質堆積；可促進細胞外基質受體整合素基因的表達，使細胞外基質聚集性得到病理性的增強；可使成纖維細胞的增殖加快、上皮細胞的分化加劇，最終導致腎臟纖維化的發(fā)生；可抑制正常腎臟細胞的分化、增殖，使細胞直徑增大，促使腎小球肥大。在DN狀態(tài)下，高血糖、腎小球內高壓環(huán)境、糖基化終末產(chǎn)物聚集過多、PKC過量表達、血管緊張素Ⅱ升高等多種生化因素和其他細胞因子相互協(xié)同作用均可使TGF-β的表達增高[14]?？祩サ萚9]研究發(fā)現(xiàn)，地黃多糖能夠顯著降低DN大鼠血清中TGF-β的水平，表明地黃多糖具有治療DN的功效。彭曉珊[15]研究發(fā)現(xiàn)，黃芪多糖能下調TGF-β1蛋白的表達，對糖尿病大鼠腎臟表現(xiàn)出一定的保護作用。

2.3 調節(jié)腫瘤壞死因子-α表達

TNF-α又稱惡液質素，目前已證實其可導致腎小球微血管收縮，從而使腎小球血流量和腎小球濾過率下降，對腎臟具有導致腎組織纖維化、腎臟細胞分化等作用[16]；更多的研究結果已經(jīng)證實，TNF可以引起發(fā)熱，是一種內源性熱原質，它可以誘導肝細胞合成急性反應蛋白，包括C反應蛋白、肌酸激酶等，這些急性時相反應蛋白在DN病情發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮了重要作用。TNF-α還具有抑制血管內皮依賴性舒張作用，從而使腎小球膜細胞出現(xiàn)時間和劑量依賴性的收縮，在DN病情進展中發(fā)揮作用[17]。多糖類化合物對DN大鼠等動物模型中的TNF-α具有調節(jié)作用。鄧海鷗等[7]研究黃芪多糖對老年早期DN患者TNF-α、IL-6和免疫功能的影響，發(fā)現(xiàn)黃芪多糖注射液可以降低患者TNF-α水平。李菁菁[17]研究枸杞多糖對DN兔腎臟組織炎癥損傷及其相關機制的影響，結果顯示枸杞多糖可以使大耳白兔腎皮質中單核細胞趨化蛋白-1、細胞間黏附分子-1、TGF-β和TNF-α蛋白表達水平不同程度降低。

2.4 調節(jié)蛋白激酶C表達

PKC是一組重要蛋白激酶，廣泛存在于人體中，包括細胞、組織和器官中都存在PKC[18]。PKC主要參與信號轉導、細胞增殖分化及凋亡[19]。研究表明，在鏈脲霉素誘導的糖尿病大鼠腎小球系膜細胞中PKC可磷酸化Na+-K+-ATP酶23位絲氨酸，從而影響血管滲透性、細胞黏附和Na+-H+交換，促進糖尿病腎小球病變的發(fā)生[20]。魏玉嬌等[21]研究紅芪多糖對DN模型db/db小鼠腎臟保護作用及其對腎組織PKC-α與VEGF表達的影響，發(fā)現(xiàn)紅芪多糖可以抑制PCK-α及其下游因子VEGF的過度表達，進而延緩DN的病程進展。趙蕊[22]研究枸杞多糖LBP-4a改善胰島素抵抗及治療DN作用，發(fā)現(xiàn)枸杞多糖LBP-4a能使DN模型大鼠腎組織細胞膜PKC活性顯著降低，從而使DN病情發(fā)展減緩。

2.5 調節(jié)血管內皮生長因子表達

VEGF在調節(jié)血管病變及糖尿病內皮功能紊亂方面發(fā)揮著重要作用[23]。DN發(fā)病的各項有關因素，如高血糖、缺氧、晚期糖基化終末產(chǎn)物、血管緊張素Ⅱ、PKC、各種生長因子和細胞因子均能刺激VEGF的合成及作用[24]。VEGF具有以下生物學特性：①對血管通透性的影響。VEGF可增強血管通透性，使腎小球蛋白濾過率增加[25]。②促進腎臟肥大的作用。VEGF可與系膜細胞表面的VEGF受體結合，活化細胞內MAPK信號轉導途徑，促使系膜細胞合成膠原增加，從而導致腎臟肥大[26]。③對病理性新生血管的生成與維持[27]。魏玉嬌[28]研究紅芪多糖對DN模型db/db小鼠腎組織VEGF與色素上皮衍生因子表達的影響，發(fā)現(xiàn)紅芪多糖能使VEGF在DN模型小鼠腎臟中的表達水平趨于平衡，從而抑制腎臟血管增生，延緩腎小球硬化和腎間質纖維化的進展，起到保護腎臟的作用。喬進等[29]研究靈芝多糖預防糖尿病大鼠主動脈病變及對VEGF表達的影響，結果表明，靈芝多糖對2型糖尿病大鼠主動脈VEGF的表達有下調作用，從而起到保護糖尿病大鼠主動脈的作用。

2.6 調節(jié)其他相關因子表達

除了上述DN相關因子，中藥多糖類化合物對DN一些其他相關因子也有調節(jié)作用。韓智學等[30]研究桑葉多糖對DN模型大鼠AdipoR1表達的影響，研究發(fā)現(xiàn)桑葉多糖能降低DN大鼠血糖、血脂水平，上調AdipoR1 mRNA的表達，提示桑葉多糖可能具有延緩DN發(fā)生和發(fā)展的作用。車光昇等[31]研究菊苣多糖對鏈脲菌素DN模型大鼠糖基化的影響，實驗研究發(fā)現(xiàn)，菊苣多糖可通過對鏈脲菌素DN模型大鼠的抗過氧化作用，抑制其非酶糖基化，緩解DN模型大鼠的微血管病變的發(fā)展。

2.7 改善腎功能及細胞代謝

DN病理變化主要表現(xiàn)為腎小球肥大、腎小球和腎小管基底膜增厚、細胞外基質堆積等方面，這些變化主要是由于血糖水平升高所致，進行到晚期會出現(xiàn)慢性腎功能不全、終末期腎臟衰竭[32-33]。中藥多糖類化合物可通過改善腎功能、調節(jié)血糖使腎小球和腎小管病理變化趨于正常[34]；也可使胰島細胞功能得到一定的改善，減輕腎臟中組織的損傷，可對防止病情進一步發(fā)展起到一定的作用[35]。

3 展望

綜上所述，中藥多糖類化合物具有多途徑、多靶點、多向性的藥理特點，在防治DN領域顯示出良好的應用前景，在治療DN上具有極大的潛力。由于DN病理機制復雜，其確切或其主要致病機制在現(xiàn)階段尚未完全明確。因此，具有多重藥理作用的多糖類化合物在DN防治中的地位才愈顯突出。故在后續(xù)針對多糖類化合物的研究中，應更加注重其作用機制的深入探討，充分利用中藥多糖類化合物的多種藥理作用，使其更有效地發(fā)揮臨床價值。

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