向慧靜 劉勁剛 趙彥利

(1南洋理工大學(xué)數(shù)理科學(xué)學(xué)院化學(xué)與化學(xué)生物系，新加坡637371；2華東理工大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院，先進(jìn)材料教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海200237)

可釋放一氧化氮納米材料的研究進(jìn)展

向慧靜1,2劉勁剛2,*趙彥利1,*

(1南洋理工大學(xué)數(shù)理科學(xué)學(xué)院化學(xué)與化學(xué)生物系，新加坡637371；2華東理工大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院，先進(jìn)材料教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海200237)

一氧化氮(NO)是一種內(nèi)源性雙原子分子，在許多生理學(xué)和病理學(xué)過(guò)程中起了關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用，包括血管平滑肌松弛、免疫反應(yīng)、神經(jīng)傳遞、呼吸作用、細(xì)胞凋亡等。NO的生理調(diào)節(jié)作用在很大程度上依賴(lài)于NO釋放的位置、時(shí)間以及劑量。開(kāi)發(fā)出能夠儲(chǔ)存NO并且在指定的地點(diǎn)和時(shí)間釋放需求量的NO的納米運(yùn)輸平臺(tái)是非常重要的研究課題。此篇綜述，主要介紹近期我們課題組和其他研究人員在NO控制釋放以及生物學(xué)應(yīng)用的研究進(jìn)展。本文首先概述了幾類(lèi)具有應(yīng)用前景的外源性NO供體，如偶氮二醇烯、亞硝基硫醇、硝基苯和金屬亞硝?；衔铩Ｈ缓?，重點(diǎn)討論了結(jié)合NO供體和納米平臺(tái)在控制釋放NO和生物醫(yī)學(xué)的潛在應(yīng)用。

控制釋放；納米醫(yī)學(xué)；一氧化氮；NO運(yùn)輸平臺(tái)；NO供體

1 引言

多年以前，一氧化氮(NO)被人們認(rèn)為是一種環(huán)境污染物而無(wú)調(diào)節(jié)生理過(guò)程的作用。直至1980年，Ignarro發(fā)現(xiàn)了NO可作為內(nèi)皮衍生的舒張因子(EDRF)1。這個(gè)獨(dú)特的生理調(diào)節(jié)作用，引起了科學(xué)家們的廣泛關(guān)注2。如今，越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)NO在很多其他的生理過(guò)程中起了重要作用，如血壓調(diào)節(jié)、免疫反應(yīng)、神經(jīng)傳遞、癌細(xì)胞死亡等3－5。內(nèi)源性NO主要來(lái)源于L-精氨酸，有三種同功酶可將L-精氨酸轉(zhuǎn)化為L(zhǎng)-瓜氨酸和NO6－9，它們分別是：(A)神經(jīng)元NO合成酶(nNOS)，主要存在于神經(jīng)元細(xì)胞和骨骼肌中；(B)內(nèi)皮細(xì)胞NO合成酶(eNOS)，主要存在于內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞，有時(shí)也存在于某些神經(jīng)元細(xì)胞中；(C)可誘導(dǎo)NO合成酶(iNOS)，廣泛分布于人體，特別是在巨噬細(xì)胞、肝細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞中。另外，在生物體中分布有大量的有機(jī)氮化合物能夠產(chǎn)生NO，如硝酸酯、亞硝酸酯、亞硝基硫醇以及過(guò)渡金屬的NO供體6－9。

由于NO是氣體分子，在體內(nèi)半衰期比較短，容易與很多原子和自由基發(fā)生化學(xué)反應(yīng)。如NO與O2生成NO2，與超氧根離子反應(yīng)生成對(duì)細(xì)胞有毒的過(guò)氧亞硝酸鹽。除此之外，NO還可以與氧合血紅蛋白反應(yīng)生成高鐵血紅蛋白和亞硝酸鹽10。需要強(qiáng)調(diào)的是，NO在生物體中的生物作用依賴(lài)于NO的濃度和細(xì)胞內(nèi)外的微妙變化來(lái)完成的。在正常的生理?xiàng)l件下，機(jī)體產(chǎn)生少量的NO用來(lái)調(diào)節(jié)血管擴(kuò)張、神經(jīng)傳遞、抗炎反應(yīng)和抗氧化反應(yīng)等11－17。然而，組織中高濃度的NO可以增強(qiáng)巨噬細(xì)胞對(duì)于腫瘤細(xì)胞的毒性，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，并加速腫瘤細(xì)胞的凋亡。一方面，NO通過(guò)抑制線粒體呼吸作用，改變鐵的代謝和與一些酶的相互作用來(lái)破壞腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。另一方面，NO與氧自由基結(jié)合，生成一系列活性氧，破壞腫瘤細(xì)胞中的蛋白質(zhì)和核酸而間接促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的死亡11－21。NO在生理調(diào)節(jié)過(guò)程的雙刃劍作用，吸引了廣大研究人員研究開(kāi)發(fā)外源性NO供體，能夠在特定的位置和時(shí)間釋放定量的NO。本綜述主要介紹近期在外源性NO供體設(shè)計(jì)以及結(jié)合NO供體和當(dāng)今的納米技術(shù)在生物領(lǐng)域的應(yīng)用的研究進(jìn)展。首先簡(jiǎn)單的介紹具有存儲(chǔ)和即時(shí)釋放NO的幾類(lèi)代表性化合物，即NO供體，如偶氮二醇烯類(lèi)、亞硝基硫醇類(lèi)、硝基苯類(lèi)、金屬亞硝酰化合物、有機(jī)硝酸酯和有機(jī)亞硝酸酯。然后重點(diǎn)介紹NO供體和新型納米材料組裝成的NO運(yùn)輸材料，納米載體包括有二氧化硅、二氧化鈦、上轉(zhuǎn)化納米粒子、碳材料和量子點(diǎn)等。最后總結(jié)和展望了負(fù)載NO的材料在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的潛在應(yīng)用。向慧靜，2013年9月至今為華東理工大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院無(wú)機(jī)化學(xué)專(zhuān)業(yè)非定向博士研究生，于2015年12月公派聯(lián)合培養(yǎng)到新加坡南洋理工大學(xué)數(shù)理科學(xué)學(xué)院化學(xué)與生物化學(xué)系趙彥利課題組進(jìn)行為期兩年的研究學(xué)習(xí)，主要研究方向?yàn)闊o(wú)機(jī)納米載體在藥物運(yùn)輸中的應(yīng)用。

劉勁剛，教授、博士生導(dǎo)師。2000年6月獲中山大學(xué)理學(xué)博士學(xué)位。2000年7月至2001年6月，同濟(jì)大學(xué)化學(xué)系講師。2001年8月至2003年8月，在日本九州大學(xué)基礎(chǔ)有機(jī)化學(xué)研究所任日本學(xué)術(shù)振興會(huì)外國(guó)人特別研究員。2003年9月至2011年8月，在日本九州大學(xué)先導(dǎo)物質(zhì)化學(xué)研究所先后任學(xué)術(shù)研究員、特任助理教授和特任準(zhǔn)教授。2011年9月任華東理工大學(xué)校特聘教授。研究領(lǐng)域?yàn)樯餆o(wú)機(jī)化學(xué)，主要進(jìn)行無(wú)機(jī)納米藥物的光控釋放，與能量轉(zhuǎn)化相關(guān)的仿生模擬與催化的研究。

趙彥利，南洋理工大學(xué)副教授。2000年和2005年分別在南開(kāi)大學(xué)獲得本科和博士學(xué)位，后在美國(guó)加州大學(xué)洛杉磯分校以及西北大學(xué)從事博士后研究。主要從事新型超分子材料在納米醫(yī)學(xué)和氣體分離轉(zhuǎn)化方面的研究。

2 NO供體

2.1 偶氮二醇烯鹽類(lèi)(NONOates)

偶氮二醇烯鹽可以分為兩大類(lèi)，碳鍵構(gòu)建的偶氮二醇烯鹽和氮鍵構(gòu)建的偶氮二醇烯鹽，在此我們將重點(diǎn)討論氮鍵構(gòu)建的偶氮二醇烯鹽10,22,23。氮鍵構(gòu)建的偶氮二醇烯鹽作為NO供體廣泛應(yīng)用于生物體中。在生理?xiàng)l件下，一分子的偶氮二醇烯鹽可以水解生成兩分子的NO，并且NO釋放不需要獨(dú)特的代謝或者氧化還原反應(yīng)，因此此類(lèi)NO供體可以方便地應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)研究10。

偶氮二醇烯鹽類(lèi)是由二級(jí)胺和親電加成物在高壓NO條件下，在甲醇和甲醇鈉的存在下生成偶氮二醇烯鹽。偶氮二醇烯鹽類(lèi)釋放NO的半衰期由幾秒到幾周不等，具體的NO釋放動(dòng)力學(xué)可由母體結(jié)構(gòu)來(lái)決定的，例如母體分子大小，取代基是環(huán)狀還是線性的脂肪胺，或者由偶氮二醇烯與連接在母體分子上的胺和羥基的分子內(nèi)或分子間氫鍵相互作用23－26。除此之外，還可以將偶氮二醇烯分子上共軛連接酶或代謝物響應(yīng)基團(tuán)，由特定的酶或代謝物來(lái)調(diào)節(jié)和控制NO的釋放速率(圖1)。

2012年，Kelso等27報(bào)道了一種新的頭孢菌素取代的偶氮二醇烯衍生物1，此化合物在內(nèi)酰胺酶活化下釋放NO，在驅(qū)散P.Aeruginosa生物膜上有潛在的應(yīng)用。另外，此NO供體獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)在于NO供體只有接觸生物膜表面的內(nèi)酰胺酶才能釋放NO，有針對(duì)性地殺死生物膜部位感染的細(xì)菌，同時(shí)減少了NO帶來(lái)的副作用。之后，Chakrapani等28,29設(shè)計(jì)出芳基苯硼酸酯取代的偶氮二醇烯衍生物2(BORO/NO)，此衍生物在H2O2的刺激下釋放NO，并且此NO供體可以穿透細(xì)菌的膜，在細(xì)胞內(nèi)的活性氧(ROS)的作用下釋放NO。Zhao等30在2013年報(bào)道了糖取代的偶氮二醇烯鹽5自組裝形成水凝膠，通過(guò)向水凝膠中加入糖苷酶會(huì)誘導(dǎo)NO的釋放。同時(shí)，釋放NO的濃度可由加入的糖苷酶的濃度決定。此水凝膠釋放微量的NO可促進(jìn)傷口處的血管增殖，加速傷口愈合。

圖1 一些偶氮二醇烯衍生物的化學(xué)結(jié)構(gòu)式Fig.1 Chemicalstructures ofsome diazeniumdiolates derivatives

2.2 亞硝基硫醇(RSNO)

第二種被廣泛應(yīng)用的NO供體是亞硝基硫醇(圖2)。亞硝基硫醇不僅可以儲(chǔ)備N(xiāo)O，還可以在生物體中運(yùn)輸NO。相比于其他NO供體，亞硝基硫醇的優(yōu)勢(shì)是具有良好的生物兼容性。在人體的血液和組織中廣泛分布天然存在的亞硝基硫醇，如谷胱甘肽硫醇，白蛋白硫醇，半胱氨酸硫醇等。然而，在生物體中，亞硝基硫醇的形成機(jī)理尚不明確。在實(shí)驗(yàn)室條件下，亞硝基硫醇是由硫醇與亞硝酸在強(qiáng)酸條件下反應(yīng)生成。但是此種方法僅適用于低分子量硫醇類(lèi)化合物，如谷胱甘肽。對(duì)于高分子量的硫醇，如蛋白，主要通過(guò)轉(zhuǎn)亞硝基反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)，將亞硝鎓離子從低分子量硫醇轉(zhuǎn)移到蛋白硫醇上10,20,21,31。

與偶氮二醇烯鹽類(lèi)化合物相比，亞硝基硫醇不能自發(fā)的釋放NO，但能夠在一些特定的條件下分解產(chǎn)生NO。亞硝基硫醇可通過(guò)過(guò)渡金屬(例如Cu+)、抗壞血酸、紫外光、熱、或者酶(超氧化物歧化酶以及蛋白二硫化物異構(gòu)酶)等刺激釋放NO。亞硝基硫醇受到環(huán)境熱的影響后，S―NO鍵均裂生成NO和相應(yīng)的二硫鍵。紫外光照射亞硝基硫醇產(chǎn)生NO是由于紫外光誘導(dǎo)S―NO鍵斷裂，產(chǎn)生一分子NO，同時(shí)亞硝基硫醇與均裂產(chǎn)生的硫醇自由基反應(yīng)生成另一分子NO。亞銅離子(Cu+)催化分解亞硝基硫醇釋放NO生成Cu2+和亞硝基硫醇的中間化合物。然而，抗壞血酸鈉催化亞硝基硫醇分解釋放NO可分為兩種機(jī)理。低濃度的抗壞血酸鈉通過(guò)還原生理環(huán)境中的二價(jià)Cu2+生成Cu+，促進(jìn)NO的釋放。高濃度的抗壞血酸作為一種親核試劑直接進(jìn)攻亞硝基，促進(jìn)NO的釋放20,31。

Balkus等32將半胱氨酸亞硝基硫醇修飾在光敏劑硒化鉛(PbSe)表面，在光的照射下，NO的釋放效率相比較于半胱氨酸亞硝基硫醇提高了9倍，并且NO的釋放可以有效地提高光敏劑產(chǎn)生單線態(tài)氧(1O2)的量子產(chǎn)率。Reynolds等33用一種金屬有機(jī)框架材料(MOF)均苯三甲酸銅(Cu3(BTC)2)作為催化劑催化半胱氨酸亞硝基硫醇分解產(chǎn)生NO。當(dāng)過(guò)量的半胱氨酸亞硝基硫醇與Cu3(BTC)2中的Cu+活性位點(diǎn)相互作用，催化產(chǎn)生NO的轉(zhuǎn)化率幾乎為100%。在對(duì)照實(shí)驗(yàn)中，加入不含Cu+的MOF催化劑，沒(méi)有NO產(chǎn)生，說(shuō)明含Cu+的MOF催化劑能有效地催化半胱氨酸亞硝基硫醇分解產(chǎn)生NO。Li等34通過(guò)共價(jià)鍵將谷胱甘肽亞硝基硫醇修飾到Ag2S量子點(diǎn)表面。在紫外光和可見(jiàn)光的照射下，谷胱甘肽亞硝基硫醇能迅速的釋放NO，并且能夠在活體內(nèi)近紅外熒光成像。

圖2 一些亞硝基硫醇的化學(xué)結(jié)構(gòu)式Fig.2 Chemicalstructures of some S-nitrosothiol derivatives

2.3 硝基苯類(lèi)(PhNO2)

硝基苯類(lèi)是最具代表性的光控釋放NO的有機(jī)供體(圖3)，這類(lèi)硝基苯衍生物通常鄰位是空間位阻大的取代基團(tuán)(如CF3、甲基或芳烴)20。鄰位大取代基團(tuán)的空間位阻作用導(dǎo)致苯環(huán)空間結(jié)構(gòu)扭曲，芳環(huán)的硝基與芳環(huán)平面垂直，硝基上的氧原子的p軌道與相鄰芳環(huán)的p軌道的基態(tài)和激發(fā)態(tài)重疊。在光的照射下，硝基通過(guò)光重排轉(zhuǎn)化為亞硝基，誘導(dǎo)亞硝基中氧氮鍵(O―NO2)斷裂生成NO。在生理?xiàng)l件下，硝基苯類(lèi)衍生物具有熱力學(xué)穩(wěn)定性和光控釋放NO的性能。之前研究人員設(shè)計(jì)的硝基苯衍生物只能在紫外光的照射下釋放NO，并且紫外光對(duì)于生物體的正常細(xì)胞有傷害作用10,31。因此，研究人員設(shè)計(jì)在可見(jiàn)和近紅外波段有吸收的硝基苯衍生物10－18。通過(guò)共價(jià)鍵將長(zhǎng)波長(zhǎng)的生色團(tuán)修飾到硝基苯衍生物上35－40，致使硝基苯衍生物在可見(jiàn)光或近紅外光照射下有效的釋放NO。

Miyata等36,37將具有雙光子吸收的熒光基團(tuán)熒光素通過(guò)共價(jià)鍵修飾到二甲基硝基苯上得到了雙光子活化的NO供體熒光素-硝基苯分子14(Flu-DNB)。此化合物在黑暗條件下很穩(wěn)定，在雙光子720 nm的激光照射10 min后，有8.3%的Fluo-DNB釋放NO。最近，Nakagawa等40設(shè)計(jì)了羅丹明修飾的線粒體靶向的硝基苯衍生物18(Rol-DNB-mor)。此分子是由硝基苯作為NO供體，羅丹明作為生色團(tuán)，在可見(jiàn)光(530－590 nm)的照射下，此分子能夠快速釋放NO并將NO靶向運(yùn)輸?shù)饺伺吣I細(xì)胞(HEK293)的線粒體中。

2.4 金屬亞硝?；衔?M-NO)

NO是一種與金屬離子配位能力很強(qiáng)的配體，配位能力明顯強(qiáng)于其它氣體分子，如O2和CO。金屬亞硝?；衔锸且活?lèi)具有光敏性的NO供體，在光的照射下，光電子由金屬離子的π軌道躍遷到NO的π反鍵軌道，導(dǎo)致M-NO迅速的釋放NO?？梢酝ㄟ^(guò)改變M-NO配體的結(jié)構(gòu)或金屬中心如鐵(Fe)、錳(Mn)、釕(Ru)和鉻(Cr)15－17來(lái)調(diào)節(jié)誘導(dǎo)釋放NO所需光的波長(zhǎng)范圍。目前，最常用的金屬類(lèi)NO供體是以Ru和Fe為金屬中心的亞硝?；衔?。

金屬Ru亞硝酰化合物(圖4)，相對(duì)于其他金屬亞硝酰化合物更穩(wěn)定，更適合在生理?xiàng)l件下使用。并且多齒配體配位的Ru亞硝酰化合物比單齒配體配位的Ru化合物具有更好的穩(wěn)定性。通常采用的多齒配體有卟啉、席夫堿、多吡啶和甲酰胺類(lèi)等15－17。然而，Ru亞硝?；衔镆话阍谧贤夤獾恼丈湎箩尫臢O，于是，Mascharak14,41,42和Liu等43－45將金屬Ru上直接配位在可見(jiàn)光或近紅外光有吸收的發(fā)色團(tuán)，如試鹵靈、熒光素、氟硼熒光染料等，使金屬化合物的吸收波長(zhǎng)紅移。在可見(jiàn)光或近紅外光的照射下，此類(lèi)金屬Ru亞硝?；衔锬軌蚩焖俚尼尫臢O。例如，金屬Ru的亞硝?；衔?3在可見(jiàn)光的照射下釋放高濃度的NO，可以誘導(dǎo)人乳腺癌細(xì)胞(MDA-MB-231)的凋亡。

典型的金屬Fe亞硝?；衔镉嘘懮邴}(RBS,[Fe4S3(NO)7])，陸森紅鹽(RRS,[Fe2S2(NO)4]2)和陸森紅酯(RES,R2[Fe2S2(NO)4]2)(圖5)。這幾種Fe亞硝?；衔锸侨斯つM天然存在的鐵硫簇亞硝?；衔?2,13。由于此類(lèi)化合物只能在紫外光的照射下釋放NO，所以研究人員46－49試圖通過(guò)將RES金屬中心與染料生色團(tuán)原卟啉(PPIX)和熒光素(Fluor)配位，使此類(lèi)化合物在可見(jiàn)光或近紅外光的照射下有效的釋放NO。

圖3 一些硝基苯類(lèi)衍生物的化學(xué)結(jié)構(gòu)式Fig.3 Chemicalstructures of some nitrobenzene derivatives

3 NO運(yùn)輸材料

3.1 脂質(zhì)體

脂質(zhì)體是利用磷脂雙分子層膜所形成的囊泡包裹藥物分子而形成的制劑。由于生物體質(zhì)膜的基本結(jié)構(gòu)也是磷脂雙分子層膜，脂質(zhì)體具有與生物體細(xì)胞相類(lèi)似的結(jié)構(gòu)，因此有很好的生物相容性。除此之外，脂質(zhì)體制備相對(duì)簡(jiǎn)單，制備脂質(zhì)體所用到的脂材毒性小，生物相溶性好，沒(méi)有免疫反應(yīng)，并且可以同時(shí)包裹脂溶性藥物和水溶性藥物。所以脂質(zhì)體逐漸成為藥物載體領(lǐng)域研究的一個(gè)熱點(diǎn)50－53。

圖4 一些金屬Ru亞硝?；衔锏幕瘜W(xué)結(jié)構(gòu)式Fig.4 Chemicalstructures of some ruthenium nitrosyls

Yang等54將兩親的精胺-偶氮二醇烯鹽包覆在溫敏性的脂質(zhì)體中，為了阻止精胺-偶氮二醇烯自發(fā)釋放NO，在載入空的脂質(zhì)體之前，將精胺-偶氮二醇烯溶于堿性緩沖溶液中。在加熱的條件下，載入NO供體的溫敏型脂質(zhì)體的磷脂雙分子層的通透性發(fā)生變化，脂質(zhì)體內(nèi)pH值下降，誘導(dǎo)偶氮二醇烯水解釋放NO。除了加熱，在強(qiáng)酸條件下，H+進(jìn)入脂質(zhì)體內(nèi)部也會(huì)導(dǎo)致NO的迅速釋放。研究人員55,56也將光敏性的金屬Cr的亞硝酰化合物trans-Cr(L)(ONO)2+(L=大環(huán)四胺)包覆在脂質(zhì)體內(nèi)部。在470 nm可見(jiàn)光的照射下，此脂質(zhì)體會(huì)迅速的釋放NO(圖6(a))。最近，Koshiyama等57設(shè)計(jì)了一種新的Ru亞硝?；衔颷Ru(L)Cl(NO)](L=N,N′-乙烯基-雙(4-膽甾醇基-半琥珠酸酯-鄰羥亞芐基胺))，通過(guò)膽固醇和磷脂雙分子層的疏水性相互作用將Ru亞硝?；衔锕潭ㄔ谥|(zhì)體的磷脂雙分子層。這個(gè)設(shè)計(jì)能夠巧妙地將疏水性的Ru亞硝基化合物應(yīng)用于生理環(huán)境中。在可見(jiàn)光的照射下，此體系在生理環(huán)境中迅速地釋放NO(圖6b)。

3.2 二氧化硅納米粒子(SiO2)

二氧化硅納米粒子已成為一種具有潛力的藥物載體。它們的優(yōu)勢(shì)包括粒子大小可控、易于制備、功能化簡(jiǎn)單、良好的穩(wěn)定性和生物兼容性58－65。近期，研究人員通過(guò)溶膠-凝膠的方法制備出負(fù)載有各種NO供體(例如偶氮二醇烯類(lèi)、金屬亞硝?；衔锖蛠喯趸虼碱?lèi))的二氧化硅納米粒子。

Meyerhoff等66制備出偶氮二醇烯功能化的SiO2納米粒子。他們將一系列的氨基取代的烷基硅烷通過(guò)溶膠-凝膠的方法修飾到SiO2表面，接著將二級(jí)胺轉(zhuǎn)化成偶氮二醇烯。此類(lèi)偶氮二醇烯鹽分解釋放NO的速率容易受到偶氮二醇烯鹽氨基結(jié)構(gòu)和pH的影響，并且這種方法很難控制納米粒子的大小。因此，Schoenfisch等67－69報(bào)道了可以調(diào)控SiO2的尺寸大小和優(yōu)化NO釋放性能的方法。此種方法是將四甲氧基硅烷或四乙氧基硅烷與氨基取代的烷氧基硅烷共聚制備氨基功能化的納米SiO2，然后將SiO2表面的二級(jí)胺轉(zhuǎn)化為偶氮二醇烯鹽。通過(guò)改變四烷氧基硅烷和氨基取代的烷氧基硅烷的結(jié)構(gòu)和濃度可以控制納米粒子的大小在20－500 nm。

圖5 一些金屬Fe亞硝?；衔锏幕瘜W(xué)結(jié)構(gòu)式Fig.5Chemicalstructuresofsomeironnitrosyls

圖6 以脂質(zhì)體為載體的NO運(yùn)輸平臺(tái)55,57Fig.6Schematicillustrationofliposome-basedNO-releasingnanosystems55,57Incorporationof(a)Chromiumnitrosyl,trans-Cr(L)(ONO)2+(L,cyclam=1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane55,and(b)Rutheniumnitrosyl, [Ru(L)Cl(NO)](L=N,N′-ethylene-bis(4-cholesteryl-hemisuccinate-salicylideneamine)intoliposomes57

此外，介孔二氧化硅材料所具有的大比表面積，較高的孔隙率，規(guī)整有序的孔道結(jié)構(gòu)，均一可調(diào)的孔徑以及無(wú)生理毒性等優(yōu)點(diǎn)使其成為藥物的優(yōu)良載體，可以提高NO供體的負(fù)載量70,71。Schoenfisch等72開(kāi)發(fā)出不同大小和形狀的修飾有偶氮二醇烯鹽的介孔SiO2納米粒子。NO的釋放速率和抗菌能力可由介孔孔徑的比例來(lái)調(diào)節(jié)。在生理?xiàng)l件下，修飾有偶氮二醇烯的介孔SiO2納米粒子相對(duì)于普通的載有偶氮二醇烯的SiO2納米粒子具有更高的穩(wěn)定性和更持久的釋放NO半衰期73。最近，Kim等74結(jié)合介孔SiO2納米粒子和磷酸鈣涂層設(shè)計(jì)了一種光控釋放NO的納米體系(圖7(a))。在光的照射下，產(chǎn)生的酸可以被用來(lái)刺激開(kāi)關(guān)的打開(kāi)，導(dǎo)致偶氮二醇烯鹽釋放NO。酸的產(chǎn)生將加速介孔SiO2表面涂層的降解，從而方便NO供體偶氮二醇烯鹽暴露在生理?xiàng)l件下，水解釋放NO。此種光刺激釋放NO的體系可用來(lái)修復(fù)受傷的眼角膜。但是，此體系需要依靠紫外光來(lái)刺激NO的產(chǎn)生，從而限制了其在生物體的應(yīng)用。

除了偶氮二醇烯類(lèi)，其它種類(lèi)的NO供體也可以被修飾到介孔二氧化硅表面和孔道，如亞硝基硫醇和金屬M(fèi)n的亞硝?；衔?5－77。與偶氮二醇烯修飾方法相似，Meyerhoff76和Schoenfisch77等將SiO2表面嫁接含有巰基的分子，接著巰基進(jìn)行硝基化，最終得到含有亞硝基硫醇的SiO2納米粒子。此種方法制備的納米粒子在光、熱和金屬離子的刺激下會(huì)釋放NO。Mascharak等75用一種商用的介孔SiO2納米粒子MCM-41作為載體，通過(guò)MCM-41上的羥基和帶正電的金屬M(fèi)n亞硝酰化合物[Mn (PaPy3)(NO)](ClO4)的強(qiáng)烈相互作用，制備載有光敏性金屬M(fèi)n亞硝酰化合物的介孔SiO2納米粒子(圖7(b))。此種納米粒子在近紅外光(600 nm)的照射下，能夠迅速的釋放NO。如果將此種材料周期性地在600 nm光下照射會(huì)導(dǎo)致NO的脈沖性釋放，表明此材料的NO釋放完全由光控制。此外，此種載有NO載體的MCM-41的材料在光的照射下，能夠有效地清除軟組織感染模型中抗藥和耐藥性的鮑氏不動(dòng)桿菌。

3.3 量子點(diǎn)(QDs)

QDs具有激發(fā)光譜寬而連續(xù)、發(fā)射光譜窄而對(duì)稱(chēng)、發(fā)光效率高、光化學(xué)穩(wěn)定性好、不易發(fā)生光漂白、發(fā)射光顏色與粒徑大小關(guān)聯(lián)等優(yōu)點(diǎn)，被廣泛應(yīng)用于蛋白質(zhì)及DNA檢測(cè)、細(xì)胞標(biāo)記成像、活細(xì)胞生命動(dòng)態(tài)過(guò)程示蹤、活體體內(nèi)腫瘤細(xì)胞靶向示蹤等生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域78－82。Ford等83－85制備了水溶性的核殼結(jié)構(gòu)硒化鎘-硫化鋅量子點(diǎn)(CdSe-ZnS)，通過(guò)靜電作用將帶正電的金屬Cr亞硝?；衔镓?fù)載在帶負(fù)電的量子點(diǎn)表面(圖8(a))。在紫外光(320－390 nm)的照射下，此組裝體能夠迅速的產(chǎn)生大量的NO。但是，由于量子點(diǎn)自身毒性大等因素，限制了此類(lèi)體系在生物體的進(jìn)一步應(yīng)用。

Li等34報(bào)道了一種新的光控釋放NO的納米體系硫化銀-谷胱甘肽-亞硝基硫醇(Ag2S-GSH-SNO) (圖8(b))。此納米體系在紫外或可見(jiàn)光的照射下釋放NO，并且具有近紅外熒光成像的功能。Ag2S量子點(diǎn)是通過(guò)一步合成法合成的，谷胱甘肽既作為硫源也作為穩(wěn)定劑。亞硝基硫醇通過(guò)與谷胱甘肽上的氨基相連，從而修飾到Ag2S量子點(diǎn)表面。此納米粒子在紫外和可見(jiàn)光的照射下，在細(xì)胞和動(dòng)物體內(nèi)均能釋放NO。但在近紅外光的照射下基本上不釋放NO。除此之外，此納米體系能夠在活體內(nèi)近紅外熒光成像。之后，Li等86合成了負(fù)載有NO供體的納米體系錳離子摻雜的硫化鋅@殼聚糖-陸森黑鹽(Mn2+-ZnS@CS-RBS)(圖8(c))。此納米化合物在1060 nm光的照射下釋放NO，具有較長(zhǎng)的熒光壽命，顯著的斯托克位移以及良好的光穩(wěn)定性，在生物應(yīng)用上顯示出了極大的潛能。

圖7 以SiO2為載體的NO納米平臺(tái)74,75Fig.7 Schematic illustration of SiO2-based NO-releasing nanosystems74,75(a)schematic modelof light-induced acid generation on gatekeeper forsmart NO delivery74, (b)photoactive manganese nitrosylloaded into columnarpores of an MCM-41 host75

3.4 上轉(zhuǎn)換發(fā)光稀土材料(UCNPs)

上轉(zhuǎn)換發(fā)光稀土材料(UCNPs)是一種能將低能量的光子轉(zhuǎn)換成高能量光子的反斯托克發(fā)光的功能材料。上轉(zhuǎn)換發(fā)光材料的最大特點(diǎn)是材料所吸收的光子能量低于發(fā)射的光子能量。相比于傳統(tǒng)的熒光探針，例如有機(jī)染料、熒光蛋白和量子點(diǎn)，上轉(zhuǎn)換發(fā)光物質(zhì)具有眾多的優(yōu)勢(shì)，如狹窄的發(fā)射帶寬、長(zhǎng)的發(fā)光壽命、可調(diào)節(jié)的發(fā)射光譜、高的光穩(wěn)定性以及相對(duì)低的細(xì)胞毒性。很多研究致力于合成高發(fā)光性能的稀土上轉(zhuǎn)換發(fā)光納米材料，將它們應(yīng)用于生物標(biāo)記、細(xì)胞成像、病變檢測(cè)、DNA檢測(cè)、生物傳感以及結(jié)合光敏劑用于光動(dòng)力和光熱治療。稀土上轉(zhuǎn)換發(fā)光納米材料在生物醫(yī)學(xué)上具有很大的應(yīng)用潛力。當(dāng)前存在的NO供體都是在紫外光或者可見(jiàn)光的照射下釋放NO。但是，紫外光具有差的組織穿透能力和對(duì)健康細(xì)胞具有毒害作用，這些缺點(diǎn)限制了大多數(shù)NO供體在體內(nèi)的進(jìn)一步應(yīng)用87,88。Zhang等89制備出了表面包有SiO2的核殼結(jié)構(gòu)UCNPs(UCNP@SiO2)。此種材料表面帶有正電荷，帶有負(fù)電荷的鐵硫簇亞硝?；衔镪懮邴}Fe4S3(NO)7－(RBS)可以通過(guò)靜電相互作用吸附在UCNP@SiO2的表面。由于RBS的吸收光譜與UCNPs的發(fā)射光譜有重疊，在近紅外光980 nm的照射下，UCNPs將980 nm的近紅外光轉(zhuǎn)化為550 nm的可見(jiàn)光，刺激RBS控制釋放NO。

Ford等90使用UCNPs設(shè)計(jì)出了近紅外光控制釋放NO的材料，上轉(zhuǎn)化材料_陸森黑鹽-聚合圓盤(pán)(UCNP_RBS_PD)，并利用此材料在近紅外光的聚焦光束下控制釋放NO，以減小局部過(guò)熱導(dǎo)致的危害(圖9(a))。UCNP_RBS_PD是由聚二甲基硅烷和UCNPs形成的具有生物兼容性的聚合物圓盤(pán)，聚合物圓盤(pán)中鑲嵌有光敏性的NO供體RBS。近紅外光穿過(guò)豬皮組織照射UCNP_RBS_PD時(shí)，仍然能夠釋放達(dá)到生理?xiàng)l件需要的NO濃度，說(shuō)明此種材料具有能夠應(yīng)用于生理環(huán)境的潛能。

圖8 光控制釋放量子點(diǎn)為載體的NO納米平臺(tái)34,84,86Fig.8 Schematic illustration quantumn dots(QDs)-based NO-releasing nanosystem34,84,86(a)cadmium selenide/zinc sulfide@chromium(III)complexes CdSe/ZnS@trans-Cr(cyclam)(ONO)2+84,(b)silversulfide-glutathione-S-nitrosothiol (Ag2S-GSH-SNO)nanoparticles34,(c)manganese-dopedzinc sulfide@chitosan-Roussin's black salt(Mn2+-ZnS@CS-RBS)nanoparticles86

最近，Qu等91將近紅外光誘導(dǎo)NO釋放與抗菌化合物結(jié)合制備出了一類(lèi)納米體系陸森黑鹽@上轉(zhuǎn)化材料@介孔二氧化硅@聚季銨鹽(RBS@UCNP@mSiO2@qC)。此納米體系能夠增加生物膜的分散，防止再生和減小副作用的效果。該體系是將RBS和陽(yáng)離子聚合物負(fù)載在UCNPs的表面。UCNPs用來(lái)吸收近紅外光并轉(zhuǎn)化成特定波長(zhǎng)的可見(jiàn)光，刺激NO的釋放。合成的陽(yáng)離子聚合物氨基殼聚糖能夠破壞病原體細(xì)胞質(zhì)膜，通過(guò)NO與陽(yáng)離子聚合物的協(xié)同作用，達(dá)到抗菌的作用。另外，此種納米體系具有良好的生物兼容性，能夠在近紅外光的照射下在活體內(nèi)去除抗藥性的細(xì)菌，在抗菌領(lǐng)域顯示出了很大的潛能。

Shi等92首次構(gòu)建了X射線控制釋放的納米體系，聚乙二醇-上轉(zhuǎn)化材料-亞硝基硫醇(PEG-USMSs-SNO)。首先合成UCNP@SiO2納米結(jié)構(gòu)，然后將生物兼容性的聚乙二醇(PEG)和NO供體亞硝基硫醇(SNO)修飾到此納米結(jié)構(gòu)表面(圖9b)。此納米體系可同時(shí)實(shí)現(xiàn)上轉(zhuǎn)換熒光成像和放射治療缺氧環(huán)境下的腫瘤。在X射線的照射下，表面的亞硝基硫醇的S―N鍵斷裂導(dǎo)致NO釋放，并且NO的釋放量是由X射線的照射時(shí)間和強(qiáng)度決定的。研究結(jié)果表明，納米體系PEG-USMSs-SNO不管在正常或者缺氧細(xì)胞里還是斑馬魚(yú)活體內(nèi)都能實(shí)現(xiàn)X射線控制釋放NO。并且，釋放的NO能夠?qū)е氯毖跄[瘤細(xì)胞死亡和抑制固體腫瘤的增長(zhǎng)。

圖9 上轉(zhuǎn)換材料作為近紅外光控制釋放NO的納米平臺(tái)90,92Fig.9 Schematic illustration of UCNPs-based NO-releasing nanosystems90,92(a)NIR lightexcitation of upconverting nanoparticles_roussin′s black salt_poly(dimethylsiloxane)(UCNP_RBS_PD)90, (b)X-ray-controlled NO release92

Zhao等93成功合成了一種上轉(zhuǎn)換納米材料-陸森黑鹽的納米體系(NaYbF4:Tm@NaYF4:Yb/ Er@RBS)。介孔二氧化硅包覆的納米體系可以作為近紅外光敏劑，其中含F(xiàn)e絡(luò)合物的陸森黑鹽[NH4][Fe4S3(NO)7](RBS)作為光敏性的NO供體。介孔二氧化硅可以有效地將RBS吸附到UCNPs的表面，同時(shí)UCNPs的發(fā)射波長(zhǎng)與RBS的吸收波長(zhǎng)相重合，從而能夠利用調(diào)節(jié)激光的輸出功率來(lái)控制釋放所需求量的NO。由于不同濃度的NO在生理過(guò)程中發(fā)揮不同的作用，他們93利用高強(qiáng)度的近紅外激光照射該體系釋放高濃度的NO，直接導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的死亡。低強(qiáng)度的激光照射誘導(dǎo)產(chǎn)生的低濃度NO雖然不能直接殺死癌細(xì)胞，但是可以有效的抑制P-糖蛋白在多重抗藥性腫瘤細(xì)胞膜的表達(dá)，從而實(shí)現(xiàn)在化學(xué)療法中克服多重抗藥性的作用。

3.5 二氧化鈦(TiO2)

二氧化鈦納米粒子具有獨(dú)特的光催化性質(zhì)、良好的生物兼容性、價(jià)格低廉、較低的細(xì)胞毒性、良好的熱穩(wěn)定性和化學(xué)穩(wěn)定性等優(yōu)點(diǎn)，因而廣泛的應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，如光動(dòng)力學(xué)治療、藥物運(yùn)輸以及細(xì)胞成像等。但是在實(shí)際生物應(yīng)用過(guò)程中，由于二氧化鈦是一種寬禁帶半導(dǎo)體，其禁帶寬度為3.2 eV(銳鈦礦)，只有在紫外光的激發(fā)下才能表現(xiàn)出光催化活性。然而紫外光穿透組織能力差并對(duì)生物體有害，因此對(duì)二氧化鈦進(jìn)行改性，使其在可見(jiàn)光或者近紅外光的照射下顯示光催化活性是目前的一個(gè)研究熱點(diǎn)94－97。

2011年，Balkus等32設(shè)計(jì)了一種新型的TiO2納米復(fù)合體(PbS/TNTs/Cys-NO)(圖10(a))。該體系是由NO光供體半胱氨酸-NO(cysteine-NO)，近紅外光敏劑硫化鉛量子點(diǎn)(PbSQDs)和光催化劑TiO2納米管組成的。此納米復(fù)合體能夠在600 nm的近紅外光的照射下釋放NO，并且釋放的NO能夠促進(jìn)單線態(tài)氧的產(chǎn)生。近期，Liu等43開(kāi)發(fā)了多功能納米復(fù)合物(Ru-NO@TiO2NPs)(圖10(b))。此納米復(fù)合物是由NO供體Ru亞硝酰化合物[Ru(tpyCOOH) (DAMBO)NO](PF6)3和靶向分子葉酸(FA)通過(guò)共價(jià)鍵的作用負(fù)載在TiO2載體表面。Ru-NO@TiO2NPs在黑暗條件下具有良好的穩(wěn)定性。在細(xì)胞中能夠靶向葉酸接收器過(guò)度表達(dá)的腫瘤細(xì)胞，如HeLa細(xì)胞。此外，由于此納米體系在520 nm處有很強(qiáng)的吸收，在可見(jiàn)光的照射下，此納米復(fù)合物能夠同時(shí)釋放高濃度的NO和單線態(tài)氧(1O2)從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的早期凋亡。在此基礎(chǔ)上，Liu等44制備出在近紅外光響應(yīng)的、能夠同時(shí)釋放NO和1O2的納米復(fù)合體系(Lyso-Ru-NO@FA@C-TiO2)(圖10(c))。該體系是由具有溶酶體靶向基團(tuán)的NO光供體Lyso-Ru-NO和靶向分子FA通過(guò)共價(jià)鍵修飾在在近紅外有吸收的碳摻雜TiO2表面。此納米復(fù)合體系能夠靶向葉酸接收器過(guò)度表達(dá)的HeLa細(xì)胞溶酶體。在808 nm近紅外光的激發(fā)下，同時(shí)釋放的NO和1O2會(huì)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的死亡。

3.6 碳材料

與傳統(tǒng)半導(dǎo)體發(fā)光材料相比，熒光碳點(diǎn)作為一種新型的碳納米發(fā)光材料，因其優(yōu)異的生物相容性、良好的發(fā)光性能、簡(jiǎn)單的合成工藝、低廉的成本等優(yōu)點(diǎn)而備受關(guān)注。熒光碳點(diǎn)在生物熒光標(biāo)定、醫(yī)學(xué)傳感器、光診療劑以及發(fā)光器件等方面具有廣闊的應(yīng)用潛力98－100。Wu等101成功開(kāi)發(fā)了以碳點(diǎn)作為載體，亞硝基硫醇為NO光供體，三苯基磷為靶向基團(tuán)的光控釋放NO的納米體系。此納米體系在可見(jiàn)光的照射下能夠長(zhǎng)時(shí)間的釋放NO，并且靶向亞細(xì)胞器線粒體。相對(duì)于非靶向體系，此納米體系具有促進(jìn)細(xì)胞凋亡的作用。最近，Callan等102結(jié)合碳點(diǎn)和NO光供體硝基苯衍生物開(kāi)發(fā)出了雙光子激光誘導(dǎo)釋放NO的納米結(jié)構(gòu)。此納米體系能夠有效的吸收800 nm雙光子能量并轉(zhuǎn)移至NO光供體，激發(fā)硝基苯衍生物有效地釋放NO。CQDs-NO納米共軛體系在黑暗條件下具有良好的生物兼容性。在800 nm雙光子的照射下，產(chǎn)生高濃度的NO，促使HeLa細(xì)胞凋亡并且能夠抑制缺氧BxPC-3腫瘤的增長(zhǎng)(圖11)。

圖10 二氧化鈦?zhàn)鳛楣饪蒯尫臢O的納米平臺(tái)32,43,44Fig.10 Schematic illustration of TiO2-based NO-releasing nanosystems32,43,44(a)S-nitrosocysteine-decorated lead sulfide quantum dots/titanium dioxide(PbS QDs/TiO2)nanotubes forthe production of NO and singletoxygen (1O2)32,(b)ruthenium nitrosyls@titanium dioxide nanoparticles(Ru-NO@TiO2NPs)fortarget-directing delivery of NO and1O2to specific cancer cells43,(c)ruthenium nitrosyls@folic acid@carbon doped titanium dioxide(Lyso-Ru-NO@FA@C-TiO2)for directed attack of cancercelllysosomes by NO and reactive oxygen species(ROS)under NIR lightirradiation44

近期，Liu等45,103設(shè)計(jì)了一個(gè)多功能的釋放NO的納米平臺(tái)(Lyso-Ru-NO@FA@CDs)(圖11)。Lyso-Ru-NO是具有溶酶體靶向的光敏性NO光供體。碳點(diǎn)可作為藥物載體以及光熱試劑，并且可以利用碳點(diǎn)自身的綠色熒光進(jìn)行熒光成像。葉酸(FA)可將NO靶向釋放到葉酸接收器過(guò)度表達(dá)的腫瘤細(xì)胞中，如HeLa細(xì)胞。研究結(jié)果表明，此納米平臺(tái)能夠靶向葉酸接收器過(guò)度表達(dá)的腫瘤細(xì)胞溶酶體。在808 nm近紅外光的照射下，快速釋放出來(lái)的高濃度NO與碳點(diǎn)產(chǎn)生的高熱協(xié)同相互作用，促使腫瘤細(xì)胞的有效凋亡。與非靶向納米體系相比，此納米體系顯示出了促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡的效果。

氧化石墨烯(GO)是石墨烯的氧化產(chǎn)物，含有大量的羥基、羧基和環(huán)氧基團(tuán)。這些含氧活性基團(tuán)的引入不僅使其擁有良好的水溶性和穩(wěn)定性，而且可使GO更易于修飾達(dá)到功能化的作用。除此之外，GO兩面均具有芳香結(jié)構(gòu)，且比表面積較大，可通過(guò)π－π共軛、氫鍵和疏水效應(yīng)等非共價(jià)鍵與NO供體結(jié)合104－106。Chen等107首次使用氧化石墨烯作為NO光控釋放的載體，通過(guò)π－π共軛作用將氧化石墨烯與NO供體BNN6形成組裝體。氧化石墨烯吸收近紅外光將電子轉(zhuǎn)移到NO光供體，導(dǎo)致BNN6分解釋放NO。最近，Sortino等108通過(guò)共價(jià)鍵作用將NO供體NOP利用酰胺鍵修飾到GO的表面，形成一個(gè)新型的納米體系GO-NOP1。GONOP1具有良好的水溶性，在黑暗條件下很穩(wěn)定，但在可見(jiàn)光的照射會(huì)激發(fā)NO的產(chǎn)生。

圖11 碳量子點(diǎn)作為光控釋放NO的納米平臺(tái)45,102Fig.11 Schematic illustration of Carbon dot(CDs)-based NO-releasing nanosystems45,102(a)preparation ofruthenium nitrosyl@folic acid@carbon dots(Lyso-Ru-NO@FA@CDs)and its directed attack ofcancer celllysosomes by NO and photothermaltherapy underirradiation with 808 nm light45,(b)NO photoreleasing carbon quntanum dots-nitrobenzene(CQDs-NO)102

4 總結(jié)和展望

自從發(fā)現(xiàn)NO具有調(diào)節(jié)血管擴(kuò)張的作用后，研究人員設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)了許多外源的NO供體。然而，NO供體結(jié)合藥物運(yùn)輸載體在生物醫(yī)學(xué)上的研究?jī)H僅開(kāi)始于2000年。本綜述主要總結(jié)和討論了NO供體以及NO供體結(jié)合幾類(lèi)藥物載體組裝形成的NO運(yùn)輸平臺(tái)在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的潛在應(yīng)用。盡管NO運(yùn)輸平臺(tái)相對(duì)于NO供體在生物醫(yī)學(xué)上具有更廣的應(yīng)用前景，但是每個(gè)NO傳輸體系都有其自身的優(yōu)點(diǎn)和缺陷。例如，NO運(yùn)輸平臺(tái)在運(yùn)輸NO過(guò)程中的最大問(wèn)題是在未到達(dá)指定地點(diǎn)就開(kāi)始釋放NO。與之相似的是，負(fù)載NO供體的NO傳遞平臺(tái)由于載體的不穩(wěn)定性也會(huì)導(dǎo)致NO的不可控釋放。

雖然目前報(bào)道了很多NO供體，但是只有少量的NO供體能夠與運(yùn)輸載體組裝成有效釋放NO的傳遞平臺(tái)，并且在生物醫(yī)學(xué)上發(fā)揮作用。一方面是因?yàn)榇蠖鄶?shù)NO供體在生理?xiàng)l件下不穩(wěn)定，另一方面是由于NO供體與現(xiàn)存的藥物載體結(jié)合后喪失了控制釋放NO的功能。因此，在開(kāi)發(fā)新的NO運(yùn)輸平臺(tái)時(shí)，要充分考慮到NO氣體和NO供體的獨(dú)特的物理化學(xué)性質(zhì)?？偟膩?lái)說(shuō)，將NO供體與藥物載體組裝后，可以延長(zhǎng)NO供體釋放NO的半衰期并且更加方便地將NO運(yùn)輸?shù)教囟ǖ慕M織和生物體中。因此，設(shè)計(jì)合理的多功能的NO傳遞平臺(tái)對(duì)于NO在生物醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用是非常有必要的。

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Recent Research Advancements in NO-Releasing Nanomaterials

XIANG Hui-Jing1,2LIU Jin-Gang2,*ZHAOYanli1,*
(1Division of Chemistry and Biological Chemistry,School of Physicaland Mathematical Sciences,Nanyang Technological University,21 Nanyang Link,Singapore 637371;2Key Laboratory for Advanced Materials of MOE,School of Chemistry and
Molecular Engineering,East China University of Science and Technology,Shanghai,200237,P.R.China)

Nitric oxide(NO)—an endogenous diatomic molecule—plays key roles in various physiologicaland pathological processes,including smooth muscle relaxation in blood vessels,immune response, neurotransmission,respiration,and cellapoptosis.The biologicalfunctions ofthis molecule greatly depend on the location,timing,and dosage atwhich itis released.Itis importantto develop NO-delivery platforms capable ofholding NO stably during storage and subsequently release optimalamounts of NO spatiotemporally atthe desired location and time.In this review,recentadvancements in the preparation ofnew exogenous NO donors including diazeniumdiolates,S-nitrosothiols,nitrobenzene,and metal-nitrosylcomplexes are discussed.The integration of these NO donors with various nanoplatforms for controlled NO delivery and their potential applications in the biomedicalfield are highlighted.

Controlled release;Nanomedicine;Nitric oxide;Nitric oxide delivery nanoplatform;Nitric oxide donor

O647

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Received:December 1,2016;Revised:February 3,2017;Published online:February 9,2017.

*Corresponding authors.ZHAO Yanli,Email:zhaoyanli@ntu.edu.sg;Tel:+65-63168792.

LIU Jin-Gang,Email:liujingang@ecust.edu.cn;Tel:+86-21-64252773

The projectwas supported by the Singapore Academic Research Fund(RG112/15),NTU-Northwestern Institute for Nanomedicine,and National Natural Science Foundation of China(21571062).

新加坡學(xué)術(shù)研究基金(RG112/15),南洋理工大學(xué)-西北大學(xué)納米醫(yī)學(xué)聯(lián)合研究所及中國(guó)國(guó)家自然科學(xué)基金(21571062)資助項(xiàng)目?Editorialoffice ofActa Physico-Chimica Sinica