周冰潔+朱任堅+王光明+路會俠

[摘要] 絨毛膜癌（絨癌）是起源于妊娠期間胎兒絨毛膜的一種惡性腫瘤。宮內妊娠合并絨癌肝轉移在臨床上十分罕見，且預后不良。妊娠期間絨癌的確診需要嚴格的診斷標準而非一般的診斷思路。本文對大理大學第一附屬醫(yī)院收治的1例宮內妊娠合并絨癌肝轉移患者的病史、臨床特點、輔助檢查及治療過程總結分析，探討妊娠合并絨癌轉移的發(fā)病情況、臨床特征、診斷依據及治療要點。總結經驗，提高確診率，降低漏診率和病死率。

[關鍵詞] 宮內妊娠；絨毛膜癌；肝臟轉移腫瘤；診斷；治療

[中圖分類號] R737.33 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）03（c）-0167-03

A case of hepatic metastases with hemorrhagic from choriocarcinoma in gestation

ZHOU Bingjie1 ZHU Renjian2▲ WANG Guangming3 LU Huixia4

1.Clinical Medicine College of Dali University， Yunnan Province， Dali 671000， China； 2.Department of Obstetrics and Gynecology， First Affiliated Hospital of Dali University， Yunnan Province， Dali 671000， China； 3.Gene Detection Center， First Affiliated Hospital of Dali University， Yunnan Province， Dali 671000， China； 4. Department of Science and Education， First Affiliated Hospital of Dali University， Yunnan Province， Dali 671000， China

[Abstract] Choriocarcinoma is a malignant tumor that originates from the fetal chorionic villi during pregnancy. Intrauterine pregnancy with liver metastasis of choriocarcinoma is an extremely rare aggressive tumor and it is usually associated with a poor prognosis. Strict diagnostic criteria， not an unconventional diagnostic maneuvers， it is needed to diagonose choriocarcinoma during a normal pregnancy. In this article， 1 case of intrauterine pregnancy with liver metastasis of choriocarcinoma from the First Affiliated Hospital of Dali University is reported to investigate the incidence of intrauterine pregnancy with liver metastasis of choriocarcinoma，clinical features， diagnosis and treatment. The history， clinical features， diagnosis and treatment process of this case is analyzed. It is aimed to sum up the experience to improve the diagnosis rate and to reduce the missed diagnosis rate and the mortality rate.

[Key words] Intrauterine Pregnancy； Choriocarcinoma； Hepatic Metastases； Diagnosis； Treatment

妊娠滋養(yǎng)細胞疾?。℅TD）來源于妊娠期間胎兒的絨毛膜[1]。GTD包括葡萄胎、侵蝕性葡萄胎、絨毛膜癌（絨癌）、胎盤部位滋養(yǎng)細胞腫瘤及上皮樣滋養(yǎng)細胞腫瘤[2]。GTD在世界不同地區(qū)發(fā)病率有很大差別：美國目前發(fā)病率為0.5‰，而臺灣高達8‰[3]。絨癌是妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤的一種。絨癌目前的發(fā)病率約為1/50 000[4]，有些國家呈現(xiàn)上升趨勢[5]。絨癌臨床表現(xiàn)多樣，侵襲破壞血管能力很強，除在局部浸潤組織蔓延外，極易經血道轉移。其轉移發(fā)生較早，轉移部位較廣泛，通常轉移至肺部和陰道，肝臟、腦部、腎臟及胃腸道轉移較少見，也可以通過胎盤轉移至胎兒[3]。正常妊娠期間并發(fā)絨癌肝轉移較少見[6]，發(fā)病率約為1/160 000[7]。大理大學附屬醫(yī)院收治妊娠晚期絨癌肝轉移破裂出血1例，現(xiàn)結合文獻總結報道如下：

1 臨床資料

患者30歲，孕2產1，因“停經7月余，腹痛半年加重4小時”于2016年5月7日20：35由縣級醫(yī)院轉入大理大學第一附屬醫(yī)院婦產科?；颊吣┐卧陆洠?015年10月6日。預產期：2016年7月13日。停經2+個月出現(xiàn)惡心、嘔吐等早孕反應，持續(xù)至3+個月消失，妊娠4+個月自覺胎動至今。停經2個月余無明顯誘因出現(xiàn)上腹痛，為鈍痛，能忍受，偶有惡心、嘔吐。到當地醫(yī)院就診，診斷為“慢性胃炎？”，給予治療（具體不詳）后自感腹痛緩解。之后間斷發(fā)作，未予重視?；颊哂?002年6月足月剖宮產1次。5月7日14：20患者自感腹痛加劇，為刀割樣疼痛，伴有腹脹，無惡心嘔吐。當地醫(yī)院腹部彩超示：腹腔大量積液。轉至我院，入院查體：體溫37℃，脈搏：142次/min，呼吸：23次/min，血壓：97/44 mmHg，血氧飽和度：97%，全身皮膚蒼白，四肢濕冷。腹部檢查腹壁張力高，胎體觸診不清。急診產科彩超示：宮內單活胎，胎兒大小相當于孕約31周，頭位，胎兒心率快聲像（202次/min）。腹部彩超提示：肝內多發(fā)占位性病變（性質待查，血管瘤，肝癌待排），中大量腹腔積液聲像。急診血常規(guī)示血紅蛋白58 g/L，肝功能未見明顯異常。B超引導下腹腔穿刺抽出不凝血，不能確定出血來源（肝脾破裂？）。請外科會診同時備血，向其家屬交代病情及風險后急診行剖腹探查術，術中見腹膜藍染，腹腔內積血約3000 mL。探查子宮完整，行剖宮產術，新生兒出生后無呼吸、心跳，搶救無效死亡?？p合子宮切口，探查盆腔臟器無破損及出血。普外科探查上腹部，見右肝后葉巨大占位病灶破裂合并活動性出血，并肝左葉、肝右葉多發(fā)占位病灶，表面糜爛破潰并活動性出血。逐一縫扎止血。脾周近脾門附近有一直徑約8 cm的占位病灶表面糜爛破潰并活動性出血，縫扎止血困難，向家屬告知病情后行脾切除術。探查盆腹腔無活動出血，但部分區(qū)域仍有滲血，反復壓迫止血無明顯效果，考慮存在彌散性血管內凝血可能，病情危重，轉ICU治療。術后查患者丙氨酸氨基轉移酶：1965 U/L，天冬氨酸氨基轉移酶：8711 U/L。肌酐：217 μmol/L。癌胚抗原（CEA）：20.34 ng/mL，癌抗原125（CA125）：44.27 U/mL?？扇苄约毎堑鞍祝?80.1 ng/mL，神經元特異性烯醇化酶：120.9 ng/mL（提示肺小細胞癌可能）。凝血酶原時間（PT）：25.2 s，纖維蛋白原（FIB）：1.85 g/L，D2-聚體：陽性。次日患者出現(xiàn)無尿、多器官功能衰竭，家屬放棄治療，自動出院。出院后第2天病理回報：左右肝臟病灶、脾旁腫物為惡性腫瘤，為絨毛膜上皮癌，脾未見異常（圖1～2，封三）。術后診斷：妊娠期絨癌肝轉移。

2 討論

絨癌大多繼發(fā)于葡萄胎，也可通過葡萄胎、侵蝕性葡萄胎演變轉化而來。有些在流產、異位妊娠、足月分娩、早產之后也可引發(fā)絨癌。但正常妊娠合并絨癌者極罕見，且臨床表現(xiàn)不典型。加之轉移較早，面積較廣，診斷極為困難，發(fā)現(xiàn)時往往已存在遠處轉移。因此，早期診斷、及時治療至關重要[8]。

絨癌的臨床表現(xiàn)多樣。無轉移時大多以陰道流血為首發(fā)癥狀，伴有或不伴有子宮不均勻增大，卵巢黃素化囊腫。隨著人絨毛膜促性腺激素（HCG）增高會有假孕癥狀。后期可能會出現(xiàn)腹痛。如存在轉移灶，常以肺部和陰道轉移多見。肺部轉移可無癥狀，要通過X線或CT發(fā)現(xiàn)，典型的以咳嗽、咳血、呼吸困難及胸痛為主要表現(xiàn)。陰道轉移常以陰道流血就診。其他部位轉移如腦轉移往往會有頭痛、視力異常及腦出血甚至腦梗死癥狀[9-10]。也有報道轉移至淚腺[11]、輸卵管[12]。肝臟轉移是絨癌疾病進展的標志，且預后差。轉移性絨癌中2%～20%為肝臟轉移，尤其是延誤治療16周以上，且前次妊娠為足月分娩的發(fā)生率高。在化療早期肝臟轉移率為16%[13]。絨癌肝轉移往往以上腹痛、黃疸為首發(fā)癥狀。嚴重者會有致命性的出血，通常出現(xiàn)在疾病進展期或化療早期，可能是腫瘤侵蝕血管或化療后病灶壞死及畸形血管形成有關。但早期轉移可無任何癥狀。

妊娠合并轉移性絨癌可以同時出現(xiàn)原發(fā)灶和轉移灶癥狀，或原發(fā)灶消失僅剩轉移灶[9]。妊娠后期如出現(xiàn)陰道流血或轉移灶相應的癥狀和體征，結合血清HCG滴度大于100000 IU/L，應考慮GTD的可能。若在產后胎盤上見到白色的結節(jié)和梗死[14]，或有轉移灶高度懷疑絨癌轉移的，其鏡下病理特點表現(xiàn)為大片的合體滋養(yǎng)體細胞和細胞滋養(yǎng)體細胞，無絨毛和水泡狀結構，明顯異型，成片狀高度增生，排列紊亂，伴有血管浸潤，破壞血管造成出血壞死，可確診為絨癌。對于絨癌肝轉移，依靠核素肝掃描，CT等篩選方法初步診斷。也可以選擇肝動脈造影、經皮肝穿刺活檢，或剖腹手術取肝臟活檢確診。近年也有報道稱通過對絨癌患者的DNA測序，發(fā)現(xiàn)p53（p72r）的錯義突變。DNAfip53基因突變可能在絨毛膜癌的遺傳易感性起到作用[14]。另外，還發(fā)現(xiàn)絨癌患者體內P63異常，以調節(jié)腫瘤細胞增長及分化；Nanog基因過表達，來減慢絨癌腫瘤細胞凋亡速度[15]。

絨癌對化療藥物敏感。治療上一旦確診，立即行以化療為主，手術和放療為輔的綜合治療。治療方案個體化：對于FIGO分期為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期，或FIGO得分<6分的患者，采用單一化療方案。FIGO分期為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期FIGO得分≥7分者，或者Ⅳ期的患者采用聯(lián)合化療[16]。但對于絨癌合并妊娠患者，有報道稱在妊娠2～8周器官發(fā)生期使用化療藥物會增加胎兒畸形率和自然流產率?；熕幬镆苍黾臃置淦陂g出血及感染的風險，但在妊娠晚期，對胎兒影響較小，建議在終止妊娠前3～4周使用[17]。對于妊娠合并絨癌的治療方法，是化療后終止妊娠，還是終止妊娠的同時進行化療，學術界意見不太一致[8]。但是對于妊娠晚期可以實行化療再手術終止妊娠。一方面可以控制癌癥進展，另一方面可以等待胎兒成熟，提高生存率。手術切除病灶后輔以聯(lián)合化療，會明顯縮短化療療程，從而減輕藥物不良反應，提高生存率[18]。對于絨癌肝轉移，一旦大量出血，病死率極高。所以在化療前不管是通過外科手術還是放療預防或治療出血，都存在一定風險。近年來可以通過血管栓塞術控制絨癌轉移導致的大量出血，以搶救患者生命[4、13]。國外文獻報道通過栓塞髂動脈、肝動脈控制出血，治成功率達到85.7%[4]。此外，動脈栓塞術還阻斷腫瘤的供應血管，阻止其增生，降低轉移[13]。本患者為妊娠晚期，誤診導致絨癌多發(fā)性肝轉移。入院時病情危重，加之缺乏臨床經驗，急診行手術治療。術中發(fā)現(xiàn)出血來源于肝臟，病灶組織質脆，出血不止，止血困難。術后生命體征不平穩(wěn)，存在彌散性血管內凝血及多器官衰竭等危及生命的嚴重并發(fā)癥。再行血管栓塞術較困難。次日患者家屬要求放棄治療，自動出院。出院后病理檢查結果回報確診為絨癌肝轉移，F(xiàn)IGO評分至少12分，分期為Ⅳ級。未行血HCG檢查及放化療治療。

目前的研究發(fā)現(xiàn)，從妊娠時間診斷間隔12個月以上，轉移灶的數量，對多藥化療抵抗史，肝轉移和血βHCG滴度大于100 000 U/L，F(xiàn)IGO分期Ⅳ期與預后密切相關[19]。本患者前次妊娠時間診斷間隔大于12個月，且有多個肝臟轉移灶，分期Ⅳ期，預后差。

本例患者不典型的臨床癥狀及曲折的診斷過程告訴臨床醫(yī)師：對正常妊娠期間出現(xiàn)腹痛并腹腔大量積血時應考慮妊娠合并絨癌肝轉移的可能。結合血HCG及影像學檢查結果協(xié)助診斷。診斷不明確時，根據臨床表現(xiàn)、腫瘤標記物、基因檢測和組織活檢來確診。原則上一旦出現(xiàn)兇險性出血，立即行血管栓塞治療，以提高母兒生存率。待病情緩解后行放化療治療。

[參考文獻]

[1] Aghajanian C. Treatment of low-risk gestational trophoblastic neoplasia [J]. Journal of Clinical Oncology，2011，202（120）：786-788.

[2] Lurain JR. Epidemiology，pathology，clinical presentation and diagnosis of gestational trophoblastic disease，and management of hydatidiform mole[J]. Obstet Gynecol，2010， 203（6）：531-539.

[3] Ranade M，Barrantes IA. Gestational trophoblastic disease and choriocarcinoma [J]. Ultrasound Quarterly，2015，31（3）：221-223.

[4] Lemanska A，Banach P，Stanislawska K，et al. Urgent embolization of hemorrhagic choriocarcinoma liver metastases-case report and review of the literature [J]. Ginekol pol，2015，86（12）：957-961.

[5] Lybol C，Thomas CMG，Bulten J，et al. Increase in the incidence of gestational trophoblastic disease in the Netherlands [J]. Gynecologic Oncology，2011，121（2）：334-338.

[6] Baagar K，Khan FY，Alkuwari E，et al. Choriocarcinoma syndrome：a case report and a literature review [J]. Case Reports in Oncological Medicine，2013，2013：1-4.

[7] GanapathiKA，PaczosT，GeorgeMD，et al. Incidental finding of placental choriocarcinoma after an uncomplicated termpregnancy：a case report with review of the literature [J]. Int J Gynecol Pathol，2010，29（5）：476-478.

[8] 宋泓，羅新.晚期妊娠合并絨癌1例報告[J].中國實用婦科與產科雜志，2013，29（5）：397-398.

[9] 石一復，黃秀峰.正常妊娠合并絨癌[J].浙江醫(yī)學，2002， 24（11）：675-676.

[10] Soper JT，Spillman M，Sampson JH，et al. High-risk gestational trophoblastic neoplasia with brain metastases：individualized multidisciplinary therapy in the management of four patients [J]. Gynecologic Oncology， 2007， 104： 691-694.

[11] Ahamed NAB，Sait K，Anfnan N，et al. Gestational choriocarcinoma presenting with lacrimal gland metastasis：a first reported case [J]. Case Reports in Obstetrics and Gynecology，2015，2015：1-7.

[12] Petre Z，Bernad E，Muresan A，et al. Choriocarcinoma developed in a tubal pregnancy -a case report [J]. Rom J Morphol Embryol，2015，56（2）：871-874.

[13] Lok CAR，Reekers JA，Westermann AM，et al. Embolization for hemorrhage of liver metastases from choriocarcinoma [J]. Gynecologic ooncology，2005，98（3）：506-509.

[14] Cong Q，Li GL，Jiang W，et al. Ectopic choriocarcinoma masquerading as a persisting pregnancy of unknown location： case report and review of the literature [J]. Journal of Clinical Oncology，2011，29（35）：845-848.

[15] Khoo S，Sidhu M，Baartz D，et al. Persistence and malignant sequelae of gestational trophblastic disease：clinical presentation，diagnosis，treatment and outcome [J]. Astralian and New Zealand Journal of Obstetrics and Gynaecology，2010，50（1）：81-86.

[16] Bratila L，Ionescu CA. Gestational choriocarcinoma after term pregnancy： a case report [J]. Rom J Morphol Embryol，2015，56（1）：267-271.

[17] Amant F，Calsteren KV，Vergote I，et al. Gynecologic oncology in pregnancy [J]. Crit Rev Oncol Hematol，2008， 67（3）：187-195.

[18] Ms C，Ms M. The role of adjuvant surgery in the management of gestational trophoblastic neoplasia [J]. J Reprod Med，2008，53（7）：513-518.

[19] Li J，Yang JJ，Liu PF，et al. Clinical characteristics and prognosis of 272 postterm choriocarcinoma patients at Peking Union Medical College Hospital： a retrospective cohort study [J]. BMC Cancer，2016，16：347-355.

（收稿日期：2016-12-15 本文編輯：蘇 暢）