羅雅艷，何紅波，張 杰，周燕玲，范 妮

(廣州醫(yī)科大學附屬腦科醫(yī)院，廣州市惠愛醫(yī)院，廣東 廣州 510370*通信作者：范 妮，E-mail：fanni2005@126.com)

慢性精神分裂癥患者血清IL-2、IL-4和IL-10水平及與精神癥狀的相關性

羅雅艷，何紅波，張 杰，周燕玲，范 妮*

(廣州醫(yī)科大學附屬腦科醫(yī)院，廣州市惠愛醫(yī)院，廣東 廣州 510370*通信作者：范 妮，E-mail：fanni2005@126.com)

目的 探討慢性精神分裂癥患者血清白細胞介素2(IL-2)、白細胞介素4 (IL-4)和白細胞介素10(IL-10)的水平變化及其與精神癥狀的相關性。方法 于2012年12月-2013年10月在廣州醫(yī)科大學附屬腦科醫(yī)院采用抽簽法選取符合《國際疾病分類(第10版)》(ICD -10)診斷標準的40例慢性精神分裂癥住院患者為患者組，同期通過廣告招募64例健康對照者為對照組。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)檢測兩組血清IL-2、IL-4和IL-10水平，采用陽性和陰性癥狀量表(PANSS)評估患者組的精神癥狀。結果 患者組血清IL-2水平高于對照組[(25.85±6.06)pg/mL vs.(12.63±1.90)pg/mL]，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；兩組血清IL-4 水平[(7.36±1.54)pg/mL vs.(8.76±3.13)pg/mL]和IL-10水平[(4.29±0.87)pg/mL vs.(3.76±1.17)pg/mL]比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)；患者組血清IL-2、IL-4和IL-10水平與病程、住院時長、抗精神病藥治療劑量及PANSS評分均無線性相關(P均>0.05)。結論 慢性精神分裂癥患者的血清IL-2水平高于健康對照者，IL-4和IL-10水平與對照者比較未見差異；IL-2、IL-4和IL-10水平與患者的精神癥狀未見線性相關性。

精神分裂癥；細胞因子；白細胞介素2；白細胞介素4；白細胞介素10

精神分裂癥(Schizophrenia)是一種嚴重的慢性精神疾病，影響全球約1%的人口[1]。精神分裂癥臨床表現(xiàn)為陽性、陰性和認知癥狀。陽性癥狀主要包括幻覺、偏執(zhí)、妄想等；陰性癥狀包括快感缺失、社會退縮、淡漠等；認知癥狀表現(xiàn)為工作記憶受損、執(zhí)行功能失調(diào)等。精神分裂癥常給患者帶來嚴重的功能損害，給家屬和社會帶來沉重的疾病負擔[2]。然而目前對精神分裂癥的致病機制仍不清楚。

研究表明免疫系統(tǒng)功能障礙可能與精神分裂癥的發(fā)病機制相關，細胞因子誘發(fā)的炎癥反應可能通過影響神經(jīng)發(fā)育、突觸可塑性和神經(jīng)遞質(zhì)傳遞等在精神分裂癥的發(fā)病過程中起重要作用[3-4]。白細胞介素-2(Interleukin-2，IL-2)是體內(nèi)主要的炎癥細胞因子，主要由抗原刺激輔助性T細胞1(Helper T cell 1，Th1)等合成，其在免疫炎癥反應和神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺代謝過程中起重要作用[5]。白細胞介素-4(Interleukin-4，IL-4)和白細胞介素-10(Interleukin-10，IL-10)是體內(nèi)重要的抗炎細胞因子，主要由激活的輔助性T細胞2(Helper T cell 2，Th2)等產(chǎn)生，能抑制Th1炎癥細胞因子的產(chǎn)生[6]。有研究報道精神分裂癥患者血清IL-2、IL-4和IL-10水平發(fā)生了變化[5-15]，提示IL-2、IL-4和IL-10可能在精神分裂癥的生理病理過程中起重要作用。本研究假設血清IL-2、IL-4和IL-10水平變化與精神分裂癥相關，檢測慢性精神分裂癥患者的血清IL-2、IL-4和IL-10水平，并評估這些細胞因子水平與患者臨床特征及精神癥狀的相關性, 為進一步確認細胞因子在精神分裂癥發(fā)生發(fā)展過程中的重要作用提供參考。

1 對象與方法

1.1 對象

選取2012年12月-2013年10月在廣州醫(yī)科大學附屬腦科醫(yī)院住院治療的慢性精神分裂癥患者為研究對象[16]。納入標準：①符合《國際疾病分類(第10版)》(International Classification of Diseases, tenth edition，ICD -10)精神分裂癥診斷標準；②病程≥2年；③均接受抗精神病藥物治療，且該治療完全由臨床醫(yī)生主導，不干預患者的藥物治療方案。排除標準：①有明確神經(jīng)系統(tǒng)疾病史(包括癲癇發(fā)作史、嚴重頭部外傷史)及先天性心肺疾病者；②有其他精神或心理相關疾病史；③有感染或過敏反應；④有自身免疫性疾病；⑤有物質(zhì)濫用史；⑥研究期間出現(xiàn)不可控的可危及生命的軀體疾病者。符合納入標準且不符合排除標準共200例。采用PASS11.0軟件估算樣本量為40例，采用抽簽法隨機抽取40例作為患者組。于2012年12月-2013年10月在廣州醫(yī)科大學附屬腦科醫(yī)院廣告招募健康對照組。納入標準：①既往無精神或心理相關疾病確診史及治療史者；②自愿參加本研究。排除標準：①有明確神經(jīng)系統(tǒng)疾病史(包括癲癇發(fā)作史、嚴重頭部外傷史)及先天性心肺疾病者；②有感染或過敏反應；③有自身免疫性疾?。虎苡形镔|(zhì)濫用史；⑤研究期間出現(xiàn)不可控的可危及生命的軀體疾病者。符合納入標準且不符合排除標準共220例。采用PASS11.0軟件估算樣本量為64例，采用抽簽法隨機抽取64例作為對照組。本研究獲得廣州醫(yī)科大學附屬腦科醫(yī)院倫理委員會批準，所有研究對象入組前均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 血清IL-2、IL-4和IL-10水平檢測

由精神科護士在被試入組后的第2天7:00抽取空腹靜脈血，4 000 r/mim離心15 min，離心半徑r=9.5 cm。分離血清，于-80 ℃分裝保存。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(Enzyme-linked Immune Sorbent Assay，ELISA)試劑盒(eBioscience，San Diego，USA)檢測血清IL-2、IL-4和IL-10水平，嚴格按說明書操作。IL-2、IL-4和IL-10檢測靈敏度分別為9.1 pg/mL、1.3 pg/mL和1.0 pg/mL。實驗過程無交叉反應現(xiàn)象。用酶標儀(Bio-Rad iMark，California，USA)檢測OD450nm處吸光值。

1.2.2 資料收集與臨床癥狀評估

采用自行設計的病例報告表(Case Report Form，CRF)采集患者的人口學資料(如性別、年齡、是否吸煙、飲酒等)和臨床特征資料(如發(fā)病年齡、病程、住院時長、藥物劑量、既往住院次數(shù)等)?；颊呓M治療藥物劑量經(jīng)計算轉化為氯丙嗪等效劑量[17]。

入院1周內(nèi)，采用陽性和陰性癥狀量表(Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS)評定患者的精神癥狀[18]。PANSS共30個條目，包括陽性癥狀量表(7項)、陰性癥狀量表(7項)和一般精神病理量表(16項)。各條目均采用7級評分：1分為無，2分為很輕，3分為輕度，4分為中度，5分為偏重，6分為重度，7分為極重度。PANSS總評分≤58分為輕度癥狀；58分

1.3 統(tǒng)計方法

2 結 果

2.1 兩組人口學資料比較及患者組臨床特征

患者組男性28例，女性12例；平均年齡(36.47±13.36)歲；發(fā)病年齡(26.97±9.52)歲；病程中位數(shù)和四分位間距為6.00(3.15，13.75)年。對照組男性27例，女性37例；平均年齡(31.76±9.91)歲。兩組性別和飲酒狀況比較差異均有統(tǒng)計學意義(P均<0.01)，年齡和吸煙人數(shù)比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。見表1。

表1 兩組人口學資料和患者組臨床特征

注：PANSS，陽性和陰性癥狀量表；a，中位數(shù)和四分位間距

2.2 血清細胞因子水平比較

患者組IL-2血清水平高于對照組[(25.85±6.06)pg/mL vs.(12.63±1.90)pg/mL，t=3.658，P<0.01]。兩組IL-4、IL-10血清水平比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。見表2。以性別與飲酒狀況作為協(xié)變量進行協(xié)方差分析，結果顯示患者組IL-2水平仍高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(F=8.209，P=0.005)。

2.3 相關分析

相關分析顯示，IL-2、IL-4和IL-10水平與患者的發(fā)病年齡、病程、住院時長、既往住院次數(shù)、抗精神病藥治療劑量及PANSS評分均無線性趨勢。

表2 兩組細胞因子水平比較

3 討 論

IL-2是一種多效性炎癥細胞因子，在免疫炎癥反應中起著重要作用，可以調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺代謝[5]。研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照者相比，精神分裂癥患者血清IL-2水平存在增加[5,12]、降低[9-10,12]、或不變的[13-14]的情況，IL-2在精神分裂癥的發(fā)病機制中可能起重要作用。與部分研究結果一致[5,12]，本研究發(fā)現(xiàn)慢性精神分裂癥患者炎癥細胞因子IL-2血清水平高于健康對照者，差異有統(tǒng)計學意義，提示精神分裂癥患者存在炎癥細胞因子IL-2介導的異常免疫炎癥反應，進一步支持炎癥反應在精神分裂癥的病理生理過程中起重要作用這一說法。有研究發(fā)現(xiàn)IL-2水平與精神分裂癥患者PANSS陽性癥狀和一般精神病理癥狀評分呈正相關[5]，或與陽性癥狀評分呈負相關[12]。而本研究未發(fā)現(xiàn)IL-2水平與精神分裂癥患者的精神癥狀有相關性，可能是因為本研究的精神分裂癥患者精神癥狀較為嚴重，入院時PANSS評分較高、病程較長；各研究選取的人種不同，疾病所處的階段不同等也有影響。

本研究顯示，精神分裂癥患者的抗炎細胞因子IL-4和IL-10血清水平與健康對照者比較差異無統(tǒng)計學意義，且IL-4和IL-10血清水平與患者精神癥狀無相關性，與之前部分研究結果一致[11,15]。然而，有研究顯示精神分裂癥患者的IL-4和IL-10血清水平高于[7-8]或低于[6,9,11]健康對照者，且IL-4和IL-10血清水平與患者PANSS陰性癥狀呈負相關[6,14]。結果的不一致性可能與各研究樣本量大小、患者病情嚴重程度、病程長短、抗精神病藥類型、檢測試劑、年齡、性別等不同有關。IL-4和IL-10水平是否與精神癥狀相關需要進一步的研究驗證。IL-4和IL-10是Th2細胞來源的抗炎細胞因子，可抑制Th1炎癥細胞因子IL-2的產(chǎn)生，對炎癥的發(fā)生和發(fā)展起到抑制作用，以維持Th1/Th2的功能平衡。本研究中患者的炎癥細胞因子IL-2水平升高，而IL-4和IL-10的水平與對照組沒有差異，提示患者的炎癥和抗炎反應處于不平衡狀態(tài)，存在免疫功能紊亂，炎癥和抗炎性細胞因子之間的不平衡可能在精神分裂癥的病理生理過程中發(fā)揮重要作用[12]。本研究只檢測了三個細胞因子，不能全面反應患者體內(nèi)的炎癥免疫狀態(tài)，將來的研究需進一步檢測更多的炎癥和抗炎細胞因子以進一步明確精神分裂癥與細胞因子水平的相關性。

本研究患者均接受了抗精神病藥物治療，抗精神病藥對患者的細胞因子水平有一定的影響[19]。有研究報道抗精神病藥可降低IL-2、IL-4和IL-10水平[20-22]。本研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者IL-2、IL-4和IL-10水平與抗精神病藥治療劑量無相關性，但仍然不能完全排除抗精神病藥對細胞因子水平的作用。因而，對首發(fā)精神分裂癥患者或無抗精神病藥物治療患者的進一步研究是必要的，以明確抗精神病藥物與血清細胞因子水平之間的關系。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)慢性精神分裂癥患者的血清IL-2水平高于健康對照者，IL-4和IL-10與對照者比較差異無統(tǒng)計學意義；IL-2、IL-4和IL-10水平與患者的精神癥狀無相關性。但本研究存在一定的局限性，首先，檢測樣本量相對較小，因而有必要采用更大的樣本量進行下一步研究；其次，本研究沒有控制性別、飲酒狀況等混雜因素，不能完全排除這些因素的影響，有必要控制重要相關混雜因素進行深入研究，將有利于更好解釋炎癥反應與精神分裂癥病理生理機制之間的關系。

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(本文編輯：唐雪莉)

Changes in serum IL-2, IL-4 and IL-10 levels and its correlation with psychiatric symptoms in chronic schizophrenia patients

LuoYayan,HeHongbo,ZhangJie,ZhouYanling,FanNi*

(TheAffiliatedBrainHospitalofGuangzhouMedicalUniversity,GuangzhouHuiaiHospital,Guangzhou510370,China*Correspondingauthor:FanNi,E-mail:fanni2005@126.com)

Objective To assess serum concentrations of Interleukin-2 (IL-2), IL-4 and IL-10 in chronic schizophrenia patients and to analyze the correlations between the serum cytokine levels with the patients' psychiatric symptoms.Methods Random sampling method was applied to choose 40 chronic schizophrenia inpatients diagnosed according to International Classification of Diseases-tenth edition(ICD-10) diagnostic criteria at the Affiliated Brain Hospital of Guangzhou Medical University from December 2012 to October 2013 as patient group. 64 healthy control subjects were recruited through advertisements at the Affiliated Brain Hospital of Guangzhou Medical University during the same period as control group. Enzyme-linked Immune Sorbent Assay (ELISA) was applied to detect serum IL-2, IL-4 and IL-10 concentrations in control group and patient group. The Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) was applied to estimate the psychotic symptoms of schizophrenia patients.Results Serum IL-2 concentrations were significantly higher in schizophrenia patients (25.85±6.06) pg/mL than controls (12.63±1.90) pg/mL (P<0.05), while IL-4 (7.36±1.54) pg/mL and IL-10 (4.29±0.87) pg/mL concentrations in patients were not significantly different from IL-4 (8.76±3.13) pg/mL and IL-10 (3.76±1.17) pg/mL concentrations in controls (P>0.05). Serum IL-2, IL-4 and IL-10 concentrations showed no significant associations with duration of illness, duration of admission, antipsychotic dose, PANSS scores in patients (P>0.05).Conclusion IL-2 levels are increased in chronic schizophrenia patients, while IL-4 and IL-10 levels in chronic schizophrenia patients are not significantly different from those in controls. IL-2, IL-4 and IL-10 levels are not associated with psychiatric symptoms．

Schizophrenia; Cytokines; Interleukin-2; Interleukin-4; Interleukin-10

廣州市醫(yī)藥衛(wèi)生科技項目(20141A010039)

R749.3

A

10.11886/j.issn.1007-3256.2017.02.007

2016-11-24)