孫東斌

貝伐單抗聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療復(fù)發(fā)性卵巢癌的臨床觀察

孫東斌

目的 比較貝伐單抗聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇與貝伐單抗治療卵巢癌的療效及不良反應(yīng)。方法 60例經(jīng)病理組織學(xué)和(或)細(xì)胞學(xué)檢查確診的ⅢB期或Ⅳ期復(fù)發(fā)型卵巢癌患者，其中多伐單抗聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇組(聯(lián)合組)28例，貝伐單抗組32例，分別給予貝伐單抗聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇和貝伐單抗方案進(jìn)行4個(gè)周期的治療。評(píng)估兩種治療方法的近期療效和不良反應(yīng)。結(jié)果 聯(lián)合組和貝伐單抗組的疾病控制率分別為85.7%和81.2%，部分緩解率分別為46.4%和43.7%。貝伐單抗組OS為7.0個(gè)月，聯(lián)合組OS為7.3個(gè)月；P=0.63。貝伐單抗組與聯(lián)合組中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率分別為50.0%和42.8%，3～4級(jí)白細(xì)胞減少發(fā)生率分別為43.8%和24.9%(P=0.001)，兩組比較差異具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，血小板減少發(fā)生率分別為53.0%和25.0%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 貝伐單抗聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療復(fù)發(fā)型卵巢癌療效良好，不良反應(yīng)少，安全性更好。

復(fù)發(fā)型；卵巢癌；貝伐單抗；白蛋白結(jié)合型紫杉醇

(ThePracticalJournalofCancer,2017,32:823～826)

卵巢癌是最常見(jiàn)的婦科腫瘤之一，盡管對(duì)卵巢癌的診斷和治療技術(shù)不斷的提高，但是該病的預(yù)后仍不理想，多數(shù)患者患病后初次就診已經(jīng)伴有廣泛的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或者遠(yuǎn)處的轉(zhuǎn)移，就已處于該病的晚期，失去根治手術(shù)的機(jī)會(huì)，耽誤了治療的最佳的時(shí)機(jī)[1-3]。目前治療手段的治療目的就是最大限度的將腫瘤細(xì)胞消除，其中化療是重要的治療手段。鉑化合物和第三代細(xì)胞毒性藥物聯(lián)合作為治療卵巢癌的一線方案，可延長(zhǎng)患者生存期，提高復(fù)發(fā)型卵巢癌患者的生活(生活品質(zhì))質(zhì)量[4]。紫杉醇作為抗癌藥物，已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床，在乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、卵巢癌等多種惡性腫瘤都具有良好的療效[5]。白蛋白結(jié)合紫杉醇是1種新型的細(xì)胞毒性抗癌藥物，在復(fù)發(fā)性卵巢癌及子宮內(nèi)膜癌、輸卵管癌中表現(xiàn)良好[6]。但是由于卵巢癌具有較高的復(fù)發(fā)率，臨床治療上不得不采用二線、三線等其他化療方案[7]。因此我們還是希望能夠通過(guò)有效、安全的治療藥物及方案進(jìn)一步提高卵巢癌的治療效果。本研究旨在比較兩種方案(貝伐單抗聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇和貝伐單抗)在復(fù)發(fā)型卵巢癌中的應(yīng)用情況，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究回顧性分析2011年至2015年5月我院收治并經(jīng)細(xì)胞學(xué)、病理組織學(xué)確診為復(fù)發(fā)型卵巢癌患者60例。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)為ⅢB期～Ⅳ期[8]復(fù)發(fā)型卵巢癌患者；需接受化療且未接受放療者；WHO體能評(píng)分(PS)0～2分；骨髓檢查肝功能正常，按照Cockroft-Gault公式肌酸酐清除率為45 mL/min。60例患者分為聯(lián)合組28例，平均年齡54歲，年齡45～80歲；體能狀態(tài)PS評(píng)分0～1分20例，PS評(píng)分2分8例。貝伐單抗組32例，平均年齡56歲，年齡45～74歲；體能狀態(tài)PS評(píng)分0～1分25例，PS評(píng)分2分7例。本研究獲得患者知情同意書(shū)和醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

1.2 治療方法

聯(lián)合組：采用白蛋白結(jié)合型紫杉醇(美國(guó)博利斯生物技術(shù)公司，注冊(cè)證號(hào)：H20091059)，按照說(shuō)明書(shū)要求溶解藥物(135～175 mg/m2)，20 min之內(nèi)靜脈注射。貝伐單抗(美國(guó)羅氏制藥廠生產(chǎn)，批號(hào)：S20100023)，參考患者的體質(zhì)量計(jì)算用量(10 mg/kg)之后靜脈注射90 min，常規(guī)給予托烷司瓊預(yù)防嘔吐等癥狀，在整個(gè)化療期間給予患者心電監(jiān)護(hù)，觀察患者的生命體征情況，年齡≥75歲患者劑量減少25%，28天為1個(gè)周期，連續(xù)化療6個(gè)周期。貝伐單抗組：僅給予貝伐單抗干預(yù)，28天為1個(gè)周期，總共連續(xù)性化療6個(gè)周期。

1.3 隨訪

采用門診或者電話隨訪。每個(gè)化療周期前和隨訪期間。采用第3.0版美國(guó)國(guó)立癌癥研究所通用毒性標(biāo)準(zhǔn)(CTC)評(píng)價(jià)不同方案的不良反應(yīng)。

1.4 療效評(píng)價(jià)

近期療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為部分緩解PR、疾病進(jìn)展PD、病情穩(wěn)定SD、完全緩解CR。疾病控制率=(CR+PR+SD)/所有病例×100%。有效率(RR)=(CR+PR)/所有病例×100%。以治療開(kāi)始至疾病進(jìn)展時(shí)間判定為無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。采用Kaplan-Meier方法分析估算生存資料。比較存活數(shù)據(jù)采用對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)。風(fēng)險(xiǎn)比(HR)以Cox比例計(jì)算。Pearson χ2和Fisher精確檢驗(yàn)計(jì)量資料。以P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征

中位觀察時(shí)間為38.7個(gè)月。ⅢB期17例，Ⅳ期43例，患者臨床特征見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床特征比較(例，%)

2.2 治療效果

貝伐單抗組和聯(lián)合組平均化療周期分別為3.1和3.3個(gè)(P=0.037)。兩組聯(lián)合組和貝伐單抗組部分緩解率為46.4%和43.7%，完成4個(gè)周期患者比例(貝伐單抗組為62%，聯(lián)合組為72%，P=0.030)，疾病控制率兩組分別為85.7%和81.2%，見(jiàn)表2。

表2 兩組療效分析(例，%)

2.3 總體生存率

中位總生存期貝伐單抗組為7.0個(gè)月，聯(lián)合組為7.3個(gè)月；1年生存率聯(lián)合組為34%，貝伐單抗組為31%，無(wú)明顯差異。PS 0～1分患者生存期貝伐單抗組為7.7個(gè)月，聯(lián)合組為8.7個(gè)月；PS 2分患者生存期貝伐單抗組為5.1個(gè)月，聯(lián)合組為4.3個(gè)月，無(wú)明顯差異。

2.4 不良反應(yīng)

貝伐單抗組與聯(lián)合組患者3～4級(jí)白細(xì)胞減少發(fā)生率分別為43.8%和24.9%，P=0.001，血小板減少發(fā)生率分別為53.0%和25.0%，中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率分別為50.0%和42.8%，見(jiàn)表3。兩組治療期間最常見(jiàn)的3～4級(jí)不良反應(yīng)為感染，發(fā)生率均為9%，惡心發(fā)生率貝伐單抗組為4%，聯(lián)合組為3%，無(wú)明顯差異。

表3 兩組不良反應(yīng)情況比較(例，%)

3 討論

卵巢癌是來(lái)源于卵巢上皮的惡性腫瘤之一，每年我國(guó)有超過(guò)40萬(wàn)的新發(fā)病例，由于早期卵巢癌發(fā)病并無(wú)明顯的臨床癥狀，大部分卵巢癌患者初次入院檢查已經(jīng)是中晚期[9-10]。標(biāo)準(zhǔn)化鉑類化療藥物治療之后容易出現(xiàn)大量的腹水且會(huì)有復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，需要再次應(yīng)用化療方案進(jìn)行干預(yù)，且效果較差[11]。因此尋找新的藥物及方法控制腫瘤的發(fā)展以提高患者的生活質(zhì)量及生存期是臨床面臨的重大課題。

專家共識(shí)，現(xiàn)對(duì)于治療方法，與最佳支持治療相比，含鉑類的化療方案可以提高生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期，改善癥狀控制[12-13]。組織學(xué)類型對(duì)方案的制定很關(guān)鍵，PS較差的任何年齡的患者都不能從化療中獲益。白蛋白結(jié)合型紫衫醇近年來(lái)取得了較大的進(jìn)展，該藥物是一種新型的白蛋白容積型納米紫杉醇，可通過(guò)與人白蛋白結(jié)合形成130 nm的顆粒，使得白蛋白能夠與血管內(nèi)皮細(xì)胞膜表面特異性的白蛋白受體結(jié)合，將藥物紫杉醇轉(zhuǎn)化到腫瘤組織當(dāng)中，以胞吞的作用方式進(jìn)入腫瘤細(xì)胞發(fā)揮作用[14]。大量臨床研究結(jié)果顯示，白蛋白結(jié)合型紫杉醇的抗腫瘤能力更強(qiáng)，且不良反應(yīng)小，對(duì)患者自身的狀態(tài)要求并不高，可作為復(fù)發(fā)型卵巢癌的首選藥物。同時(shí)信貸生物醫(yī)學(xué)的不斷年發(fā)展，靶向治療越來(lái)越受到人們的關(guān)注，貝伐珠單抗是重要的抗血管生成的靶向藥物，近年來(lái)成為研究的熱點(diǎn)[15]。血管生長(zhǎng)因子在血管生成中發(fā)揮著關(guān)鍵性作用，可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的遷移與增殖，可引發(fā)新生血管的生成[16]。作為一類重要的重組人單克隆抗體，屬于血管生成因子受體結(jié)合，可以抑制腫瘤的再生及活化，與單藥比較貝伐珠單抗可延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間，且不增加不良反應(yīng)等化療副作用所產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)[17-18]。

本研究比較貝伐單抗聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇與貝伐單抗治療復(fù)發(fā)型卵巢癌的療效及毒副反應(yīng)。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩個(gè)治療方案總體生存率沒(méi)有組間差異，治療有效率和疾病控制率類似。PS不同評(píng)分患者進(jìn)行組間生存率各治療組之間無(wú)顯著差異。治療后毒副反應(yīng)貝伐單抗組存在更多血液學(xué)毒性反應(yīng)，總體生存率沒(méi)有顯著的組間差異。由此，總體生存PS 0～1的患者整體存活率仍具有可比性?？傮w認(rèn)為兩種治療方法的毒副反應(yīng)、耐受性、疾病控制程度相似。復(fù)發(fā)型卵巢癌患者采取聯(lián)合組或吉貝伐單抗組治療，兩組中位總生存期相似(聯(lián)合組：7.3個(gè)月，貝伐單抗組：7.0個(gè)月，P=0.63)。此外，本研究并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)組織學(xué)和生存率之間有任何關(guān)聯(lián)。

總之，貝伐單抗聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇可作為一線治療復(fù)發(fā)型卵巢癌的藥物，聯(lián)合組不良反應(yīng)少，安全性更好。

[1] Birrer MJ,Konstantinopoulos P,Penson RT,et al.A phaseⅡtrial of iniparib(BSI-201)in combination with gemcitabine/carboplatin(GC)in patients with platinum-resistant recurrent ovarian cance〔J〕.J Clin Oncol,2011,29(Suppl):5005.

[2] du Bois A,Floquet A,Kim JW,et al.Incorporation of pazopanib in maintenance therapy of ovarian cancer〔J〕.J Clin Oncol,2014,32(30):3374-3382.

[3] Chen Wanqing,Zhang Siya,Zeng Hongmei,et al.China 2010 canc-er incidence and mortality〔J〕.Chin J Cancer,2014,23(1):1-10.

[4] 陳萬(wàn)青,張思雅,曾紅梅,等.中國(guó)2010年惡性腫瘤發(fā)病與死亡〔J〕.中國(guó)腫瘤,2014,23(1):1-10.

[5] Piccart MJ,Bertelsen K,Stuart G,et al.Long term follow up confirms a survival advantage of the paclitaxel-cisplatin regimen over thecyclophosphamide cisliatin combination in advanced ovarian cancer〔J〕.Int J Gynecol Cancer,2003,13(Suppl 2):144-148.

[6] Tillmanns TD,Lowe MP,Walker MS,et al.PhaseⅡclinical trial of bevacizumab with albumin-bound paclitaxel in patients with recurrent,platinum-resistant primary epithelial ovarian or primary peritoneal carcinoma〔J〕.Gynecol Oncol,2013,128(2):221-228.

[7] Huang H,Zheng Y,Zhu J,et al.An updated meta-analysis of fatal adverse events caused by bevacizumab therapy in cancer patients〔J〕.PLoS One,2014,9:e89960.

[8] Eisenhauer EL,Abu-Rustum NR,Sonoda Y,et al.The effe- ct of maximal surgical cytoreduction on sensitivity to platinum taxane chemotherapy and subsequent survival in patients with advanced ovarian cancer〔J〕.Gynecol Oncol,2008,108(2):276-281.

[9] Hosein PJ,De Lima Lones G Jr,Pastorini VH,et al.A ph- aseⅡtrial of nabpaclitaxel as second-line therapy in patients with advanced panereatic cancer〔J〕.Am J Clin Oncol,2013,36(2):151-156.

[10] John TA,Vogel SM,Tiruppathi C,et al.Quantitative analysis of albumin uptake and transport in the rat microvessel endothelial monolayer〔J〕.Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol,2003,284(1):L187-L196.

[11] MinshallRD,Tiruppathi C,Vogel SM,et al.Vesicle formation and tra-Fficking in endothelial cells and regulation of endothelial barrier func-tion〔J〕.Histochem Cell Biol,2002,117(2):105-112.

[12] Vogel SM,MinshallRD,Pilipovie M,et al.Albumin uptake andtranscytosis in endothelial cells in vivo induced by albumin binding protein〔J〕.Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol,2001,281(6):L1512-L1522.

[13] Teneriello MG,Tseng PC,Crozier M,et al.PhaseⅡevaluation of nanopartiele albumin-bound paclitaxel in platinum-sensitive patients with recurrent ovarian,peritoneal,or fallopian tube cancer〔J〕.J Clin Oncol,2009,27(9):1426-1431.

[14] Calvani M,Trisciuoglio D,Bergamaschi C,et al.Differential involvement of vascular endothelial growth factor in the survival of hypoxic colon cancer cells〔J〕.Cancer Res,2008,68(1):285-291.

[15] BurgerRA,Brady MF,Bookman MA,et al.PhaseⅢtrial of bevacizumab(BEV)in the primary treatment of advanced epithelial ovarian cancer(EOC),primary peritoneal cancer(PPC),or fallopian tube cancer(FTC):a Gynecology Oncology Group study〔J〕.J Clin Oncol,2010,28(Suppl 18):5-7.

[16] Penson RT,Moore KM,Fleming GF,et al.A phase II study of ramucirumab(IMC-1121B)in the treatment of persistent or recurrent epithelial ovarian,fallopian tube or primary peritoneal carcinoma〔J〕.Gynecol Oncol,2014,134(3):478-485.

[17] Gordinier ME,Dizon DS,Weitzen S,et al.Oral thalidomide as palliative chemotherapy in women with advanced ovarian cancer〔J〕.J Palliat Medc,2014,10(1):61-66.

[18] De Geest K,Blessing JA,Morris RT,et al.Phase II clinical trialof ixabepilone in patients with recurrent or persistnet platinum and taxane-resistant ovarian or primary peritoneal cancer:a gynecologic oncology group study〔J〕.J Clin Oncol,2010,28(1):149-153.

(編輯：吳小紅)

Clinical Observation of Bevacizumab Combined with Albumin-conjugated Paclitaxel in the Treatment of Recurrent Ovarian Cancer

SUNDongbin.

ShengliOilfieldCenterHospital,Dongying,257034

Objective To compare the efficacy and side effects of bevacizumab combined with albumin-binding paclitaxel and bevacizumab in the treatment of ovarian cancer.Methods 60 patients with stage II or IV recurrent ovarian cancer diagnosed by histopathology and/or cytology were selected,including 28 cases treated with bevacizumab combined with albumin-binding paclitaxel (combined group),32 cases treated with bevacizumab (bevacizumab group),both groups received 4 cycles of treatment.To assess the short-term efficacy and side effects of both treatments.Results The control rates of combined group and bevacizumab group were 85.7% and 81.2%,respectively,and the partial remission rates of combined group and bevacizumab group were 46.4% and 43.7%,respectively.The OS was 7.0 months in bevacizumab group and 7.3 months in combined group,P=0.63.The incidence of neutropenia in bevacizumab group and combined group were 50.0% and 42.8%,respectively,and the incidence of leukopenia at grade 3 to 4 was 43.8%/24.9% (P=0.001),respectively.The difference between the 2 groups was statistically significant,the incidence of thrombocytopenia were 53.0% and 25.0%,the difference was statistically significant.Conclusion Bevacizumab combined with albumin -conjugated paclitaxel has a good effect,with less adverse reactions and higher safety in the treatment of recurrent ovarian cancer.

Relapsing type;Ovarian cancer;Bevacizumab;Albumin-binding paclitaxel

257034 勝利油田中心醫(yī)院

10.3969/j.issn.1001-5930.2017.05.040

R737.31

A

1001-5930(2017)05-0823-04

2016-12-12

2017-03-12)