袁 方 李 偉 劉丙麗 張冠群 劉 君 朱 亮 王江波 劉志廣

惡性腦膠質(zhì)瘤同步放化療后血清 TGF-β和 GFAP濃度變化及其臨床意義

袁 方 李 偉 劉丙麗 張冠群 劉 君 朱 亮 王江波 劉志廣

目的 探討腦膠質(zhì)瘤患者治療后血清TGF-β和 GFAP濃度的變化對其預(yù)后的影響。方法 選擇Ⅲ～Ⅳ級腦膠質(zhì)瘤患者56例，采用術(shù)后三維適形放療聯(lián)合口服替莫唑胺化療。分別于術(shù)前、術(shù)后1周和放化療結(jié)束后抽取患者靜脈血3 ml檢測血清TGF-β和 GFAP濃度。結(jié)果 Ⅲ級腦膠質(zhì)瘤患者血清TGF-β濃度顯著低于Ⅳ級腦膠質(zhì)瘤患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；Ⅲ級腦膠質(zhì)瘤患者血清GFAP濃度顯著高于Ⅳ級腦膠質(zhì)瘤患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。與術(shù)前比較，術(shù)后1周和放化療結(jié)束后患者血清TGF-β和 GFAP濃度顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；與術(shù)后1周比較，放化療結(jié)束后患者血清TGF-β和 GFAP濃度顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。不同療效組患者血清TGF-β和 GFAP濃度差異顯著(P<0.05)；與CR組比較，SD、PD組患者血清TGF-β濃度顯著升高，PR、SD、PD組患者血清GFAP濃度顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；與PR組比較，SD、PD組患者血清TGF-β和GFAP濃度均顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；與SD組比較，PD組患者血清TGF-β和GFAP濃度均顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 TGF-β和GFAP是評估腦惡性膠質(zhì)瘤療效及預(yù)后的良好血清標(biāo)志物，具有重要的臨床價(jià)值。

轉(zhuǎn)化生長因子；膠質(zhì)纖維酸性蛋白；惡性腦膠質(zhì)瘤；放化療

(ThePracticalJournalofCancer,2017,32:722～724)

腦膠質(zhì)瘤是神經(jīng)外科常見的顱內(nèi)原發(fā)性腫瘤，約占顱內(nèi)原發(fā)性腫瘤的60%。腦膠質(zhì)瘤呈浸潤性生長，手術(shù)通常無法完全切除，總體療效不佳，術(shù)后復(fù)發(fā)快，預(yù)后差，是神經(jīng)外科難治性惡性腫瘤之一。腦膠質(zhì)瘤的治療臨床上常采用綜合性的治療方法，術(shù)后同步放化療是常用的綜合治療方式。研究顯示，腦膠質(zhì)瘤的治療效果及預(yù)后與腫瘤的分級密切相關(guān)[1]，然而術(shù)后的病理組織取材困難，因此通過血清標(biāo)志物的檢測判斷療效及預(yù)后具有很高的臨床應(yīng)用價(jià)值。本研究通過分析同步放化療前后腦膠質(zhì)瘤患者血清轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-β)和膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)濃度，旨在探討治療前后患者血清TGF-β和GFAP濃度的變化對患者預(yù)后的影響。

1 材料與方法

1.1 研究對象

選擇我院2012年12月至2015年12月收治的Ⅲ～Ⅳ腦膠質(zhì)瘤患者56例，所有患者均經(jīng)術(shù)后病理確診。其中男性31例，女性25例；年齡17～62歲，平均(40.5±6.5)歲；腫瘤分級Ⅲ級22例，Ⅳ級34例；位于頂葉12例，額葉19例，顳葉25例；腫瘤組織完全切除20例，部分切除36例。所有患者無放化療禁忌癥，均簽署知情同意書。

1.2 治療方法

于術(shù)后3～4周開始進(jìn)行適形放療，患者取仰臥位，采用熱塑面罩固定，每層按0.5 cm層厚行CT斷層掃描，確定和勾畫密集腫瘤區(qū)(GTV)和重要器官，Ⅲ～Ⅳ級惡性膠質(zhì)瘤的臨床靶區(qū)(CTV)為GTV+周圍水腫區(qū)+外放2.0～3.0 cm，計(jì)劃靶區(qū)(PTV)為CTV加外放0.5～1.0 cm。采用6MV的X線照射100%等劑量曲線完全包繞腫瘤區(qū)，90%等劑量曲線包繞PTV，每次劑量2.0～2.5 Gy，總劑量50～60 Gy，時(shí)間4～6周。放療開始每天口服替莫唑胺75 mg/m2至放療結(jié)束，放療后第5周開始每天150～200 mg/m2，第1～5 d，28 d為1個(gè)周期，共6個(gè)周期。

分別于術(shù)前、術(shù)后1周和放化療結(jié)束后抽取患者靜脈血3 ml，檢測血清TGF-β和GFAP濃度。TGF-β和 GFAP濃度檢測采用雙抗體夾心法測定，試劑盒購自上?？系圪Q(mào)易有限公司，操作嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察術(shù)前不同分級的膠質(zhì)瘤患者血清TGF-β和 GFAP濃度差異。比較術(shù)前、術(shù)后1周和放化療后患者血清TGF-β和 GFAP濃度差異。比較不同療效患者血清TGF-β和GFAP濃度差異。療效判定根據(jù)WHO評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)和疾病進(jìn)展(PD)。記錄治療過程中的不良反應(yīng)，包括腦損傷、骨髓抑制、消化道反應(yīng)等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 17.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以率表示并進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用單因素方差分析，組內(nèi)兩兩比較采用LSD-q檢驗(yàn)，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同腫瘤分級患者血清TGF-β和 GFAP濃度比較

Ⅲ級腦膠質(zhì)瘤患者血清TGF-β濃度顯著低于Ⅳ級腦膠質(zhì)瘤患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；Ⅲ級腦膠質(zhì)瘤患者血清GFAP濃度顯著高于Ⅳ級腦膠質(zhì)瘤患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 不同腫瘤分級患者血清TGF-β和 GFAP 濃度比較

2.2 術(shù)前、術(shù)后1周和放化療后患者血清TGF-β和 GFAP濃度比較

與術(shù)前比較，術(shù)后1周和放化療后患者血清TGF-β和 GFAP濃度顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；與術(shù)后1周比較放化療后患者血清TGF-β和 GFAP濃度顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 術(shù)前、術(shù)后1周和放化療后患者血清TGF-β和 GFAP 濃度比較

注：與術(shù)前比較，*為P<0.05；與術(shù)后1周比較，#為P<0.05。

2.3 不同療效組患者血清TGF-β和GFAP濃度比較

不同療效組患者血清TGF-β和GFAP濃度差異顯著(P<0.05)；與CR組比較，SD、PD組患者血清TGF-β濃度顯著升高，PR、SD、PD組患者血清GFAP濃度顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；與PR組比較，SD、PD組患者血清TGF-β和GFAP濃度均顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；與SD組比較，PD組患者血清TGF-β和GFAP濃度均顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 不同療效組患者血清TGF-β和 GFAP 濃度比較

注：*為與CR組比較，P<0.05；#為與PR組比較，P<0.05；&為與SD組比較，P<0.05。

2.4 不良反應(yīng)

所有患者放化療耐受性尚可，其中出現(xiàn)Ⅰ～Ⅱ骨髓抑制8例，惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道反應(yīng)13例，Ⅰ～Ⅱ度放療性腦損傷35例，未出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ度不良反應(yīng)。

3 討論

腦膠質(zhì)瘤是神經(jīng)外科常見腫瘤，嚴(yán)重威脅人類健康，膠質(zhì)瘤發(fā)生于神經(jīng)外胚層，呈浸潤性生長，正常腦組織界限難以區(qū)分，手術(shù)治療難以完全切除，療效及預(yù)后較差。對于惡性腦膠質(zhì)瘤，臨床上多采用手術(shù)后綜合治療，研究顯示膠質(zhì)瘤術(shù)后放化療可以明顯改善患者的預(yù)后，延長生存期。膠質(zhì)瘤術(shù)后取材相對比較困難，不利于病理分級，然而研究顯示膠質(zhì)瘤的治療方案與預(yù)后有顯著的聯(lián)系，所以尋找合適的病理分級方法有利于臨床的治療。

TGF-β在多種腫瘤組織中高表達(dá)，在腫瘤新生血管形成過程中，TGF-β發(fā)揮著關(guān)鍵的作用，和腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移等具有顯著的相關(guān)性[1]。Zhang等[2]研究顯示高級別的腦膠質(zhì)瘤中TGF-β的陽性率為93.8%，低級別的腦膠質(zhì)瘤TGF-β的陽性率為43.10%，兩者差異顯著，而且TGF-β的表達(dá)與微血管密度呈正相關(guān)。魏方等[3]的結(jié)果顯示治療后腦膠質(zhì)瘤患者血清TGF-β的濃度顯著降低，腫瘤侵襲能力下降，認(rèn)為血清TGF-β與腦膠質(zhì)瘤患者的預(yù)后有一定的相關(guān)性。本研究結(jié)果顯示Ⅲ級腦膠質(zhì)瘤與Ⅳ腦膠質(zhì)瘤患者血清TGF-β的濃度差異顯著，隨著腫瘤分級的增高TGF-β呈現(xiàn)升高的趨勢。相比于術(shù)前，術(shù)后TGF-β的濃度顯著下降，放化療治療后，血清TGF-β的濃度進(jìn)一步下降。而且對于不同療效的患者，血清TGF-β的濃度隨著療效的顯著性增加而呈現(xiàn)降低的趨勢?？梢姡錞GF-β的濃度與腫瘤的惡性程度有一定的相關(guān)性，對血清TGF-β的監(jiān)測可以評估臨床療效，對預(yù)后的評估有一定的臨床價(jià)值。

GFAP通常存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織中，被用于顱內(nèi)腫瘤中膠質(zhì)起源腫瘤的確定，是膠質(zhì)細(xì)胞成熟的標(biāo)志[4-5]。研究顯示膠質(zhì)瘤組織中GFAP的表達(dá)與腫瘤的惡性程度呈顯著負(fù)相關(guān)，可以作為判斷膠質(zhì)瘤惡性程度的良好標(biāo)志物[6-7]。Brommeland等[8]認(rèn)為，膠質(zhì)源性腫瘤在其慢性而持續(xù)的發(fā)展過程中，會引起瘤周反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞增生、該類細(xì)胞和血腦屏障的結(jié)構(gòu)被破壞，最終導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)GFAP外溢進(jìn)入血液，且該過程可能發(fā)生在影像學(xué)診斷之前。進(jìn)一步研究顯示膠質(zhì)瘤患者血清GFAP的濃度與腫瘤體積呈線性關(guān)系。黃偉[9]的研究顯示GFAP陽性表達(dá)強(qiáng)度高的患者生存期較陽性表達(dá)強(qiáng)度低的患者生存期顯著延長，提示我們檢測GFAP在膠質(zhì)瘤中的陽性表達(dá)情況不僅可以用來判別腫瘤分化程度，還可以作為臨床上判斷患者預(yù)后的一個(gè)指標(biāo)。本研究中，Ⅲ級腦膠質(zhì)瘤患者血清GFAP濃度顯著高于Ⅳ腦膠質(zhì)瘤患者，可見血清GFAP的濃度越高，腫瘤惡性程度越低。但是術(shù)后和放化療治療后，血清GFAP的濃度顯著降低，且放化療后顯著低于術(shù)后。分析原因可能是因?yàn)榛熕幬颰MZ通過甲基化作用轉(zhuǎn)錄抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞GFAP的表達(dá)[10]，不同療效組患者血清的GFAP也呈現(xiàn)出顯著差異，可以猜想通過治療后GFAP濃度的差異評估患者的臨床療效，進(jìn)一步預(yù)測患者的預(yù)后。

綜上所述，TGF-β和GFAP是評估腦惡性膠質(zhì)瘤療效及預(yù)后的良好血清標(biāo)志物，具有重要的臨床價(jià)值。

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(編輯：吳小紅)

Concentration Change of Serum TGF -β and GFAP and Their Clinical Significance in Patients with Malignant Brain Glioma Treated by Concomitant Radiochemotherapy

YUANFang,LIwei,LIUBingli,etal.

XuzhouCentralHospital,Xuzhou,221009

Objective To investigate the serum TGF-β and GFAP concentration changes in patients with malignant brain glioma and its influence on prognosis.Methods A total of 56 cases of stage Ⅲ～Ⅳ brain glioma patients were selected.All the patients used postoperative three dimensional conformal radiotherapy combined with oral administration of chemotherapy for treatment.The serum TGF-β and GFAP at the preoperative,postoperative 1 week and after the end of radiochemotherapy were detected.Results The serum TGF-βconcentration of grade Ⅲ brain glioma patients was significantly lower than that of the grade Ⅳ glioma patients and the difference was statistically significant (P<0.05).The level of serum GFAP in patients with grade Ⅲ glioma was significantly higher than that in patients with grade Ⅳ gliomas,and the difference was statistically significant (P<0.05).Compared with the preoperative,the serum TGF-β and GFAP concentration decreased significantly at 1 week postoperative chemotherapy and after radiochemotherapy,the differences were statistically significant (P<0.05).Compared with 1 weeks after surgery,serum TGF-βand GFAP concentrations were significantly decreased in patients after radiochemotherapy,and the difference was statistically significant (P<0.05).The difference of serum levels of TGF-β and GFAP concentration was statistically significant (P<0.05).Compared with the CR group,serum TGF-β concentration in patients of SD and PD group increased significantly,and serum GFAP concentration in patients of PR,SD,PD groups increased significantly,the differences were statistically significant (P<0.05).Compared with the PR group,the serum levels of TGF-β and GFAP were significantly increased in patients of SD and PD group,and the difference was statistically significant (P<0.05).Compared with the SD group,the serum levels of TGF-β and GFAP were significantly increased in patients of PD group,and the difference was statistically significant (P<0.05).Conclusion TGF-β and GFAP are good serum markers for the evaluation of the curative effect and prognosis of brain malignant glioma,which has important clinical value.

Transforming growth factor;Glial fiber acidic protein;Malignant brain glioma;Radiochemotherapy

江蘇省徐州市科技項(xiàng)目(編號:KC14SH029)

221009 江蘇省徐州市中心醫(yī)院

劉志廣

10.3969/j.issn.1001-5930.2017.05.008

R737.33

A

1001-5930(2017)05-0722-03

2016-07-08

2017-03-10)