王冉 史新元 楊樹芳 戴幸星 喬延江

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·論著·

冰片對氟尿嘧啶經(jīng)皮促透作用的多尺度研究

王冉 史新元 楊樹芳 戴幸星 喬延江

目的 研究冰片對氟尿嘧啶的經(jīng)皮促透作用，探究冰片對親水性藥物的促透機(jī)理。方法 采用體外透皮實(shí)驗(yàn)、透射電子顯微鏡和介觀分子動(dòng)力學(xué)模擬等方法，分別對氟尿嘧啶的自身滲透性和冰片對其的促透作用進(jìn)行多尺度研究。結(jié)果 氟尿嘧啶難以穿透角質(zhì)層，最大滲透速率(0.82 μg/cm2)和單位面積累計(jì)滲透量(20.45 μg/cm2)均較低，在冰片的促透作用下，氟尿嘧啶的滲透速率和滲透量均增大，當(dāng)冰片濃度為1%時(shí)，氟尿嘧啶的滲透速率[13.58 μg/(cm2·h)]和24小時(shí)單位面積累計(jì)滲透量(325.50 μg/cm2)較高，促滲比達(dá)16.57倍，且對角質(zhì)層結(jié)構(gòu)影響不大，為冰片促透氟尿嘧啶的最佳濃度；冰片的促透作用主要表現(xiàn)為疏松角質(zhì)層中脂質(zhì)的排列，促進(jìn)其中水通道的形成，從而促進(jìn)氟尿嘧啶透過。結(jié)論 冰片可以促進(jìn)親水性氟尿嘧啶經(jīng)皮滲透，其主要促透機(jī)理為疏松角質(zhì)層脂質(zhì)排列，促進(jìn)水通道的形成。

冰片； 氟尿嘧啶； 促透作用； 分子動(dòng)力學(xué)模擬； 多尺度方法

經(jīng)皮給藥系統(tǒng)(transdermal drug delivery system， TDDS)現(xiàn)已成為藥劑學(xué)的研究熱點(diǎn)之一，但由于皮膚角質(zhì)層致密的“磚墻”結(jié)構(gòu)，使其成為阻礙藥物經(jīng)皮吸收的重要屏障。研究表明，經(jīng)皮促透劑的加入可有效提高藥物的透皮量[1]。中藥冰片是樟科植物樟Cinnamomumcamphora(L.) presl的新鮮枝葉經(jīng)提取加工而得，具有開竅醒神、清熱止痛的功效，是一種常用的中藥揮發(fā)油類經(jīng)皮促透劑，促透效果良好[2-3]，且對皮膚刺激性、毒性較小[4]。文獻(xiàn)報(bào)道，冰片對不同種類、不同性質(zhì)的藥物均具有良好的促透效果[5]，但關(guān)于冰片對各類藥物促透機(jī)制的研究較少。前人多運(yùn)用定量構(gòu)效關(guān)系(quantitative structure-property relationship，QSPR)將不同藥物滲透性與其結(jié)構(gòu)性質(zhì)相關(guān)聯(lián)，結(jié)果表明藥物的疏水性和相對分子質(zhì)量與其滲透性關(guān)系緊密[6]。本文以常用于治療皮膚病的親水性藥物氟尿嘧啶為被促透藥物[7-8]，采用體外滲透實(shí)驗(yàn)、透射電子顯微鏡和介觀分子動(dòng)力學(xué)模擬等方法，分別從宏觀和介觀層面探究冰片對難以經(jīng)皮滲透的親水性藥物的促透機(jī)理，以期為含冰片制劑的開發(fā)提供依據(jù)，為經(jīng)皮滲透作用的研究提供新方法。

1 材料與方法

1.1 經(jīng)典透皮實(shí)驗(yàn)部分

1.1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 SD大鼠，清潔級，24只，5～6周齡，雄性，體重(200±10) g，購于斯貝福實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有限公司，動(dòng)物合格證號：SCXK(京)2016-0002。本文實(shí)驗(yàn)全程中，動(dòng)物處置方法確保符合動(dòng)物倫理學(xué)要求。

1.1.2 藥物與主要試劑 冰片(純度98%，批號：111688-200501，中國食品藥品檢定研究院)；氟尿嘧啶(純度98%，批號：100187-201203，中國食品藥品檢定研究院)；無水乙醇(分析純，批號：20150504，北京化工廠)；1,2-丙二醇(分析純，批號：20120213，北京化工廠)；甲醇[分析純，批號：148671，賽默飛世爾科技(中國)有限公司]；氯化鈉(分析純，批號：20071211，北京化工廠)；PBS緩沖液(pH=7.2～7.4，批號：20150827，北京索萊寶科技有限公司)；戊二醛固定液(2.5%，批號：20141219，Biotopped Life Sciences)；蒸餾水(廣州屈臣氏食品飲料有限公司)。

1.1.3 儀器 智能透皮擴(kuò)散儀(TP-6，天津市新天光分析儀器技術(shù)有限公司)；高效液相色譜儀(1100，Agilent，USA)；分析天平(BP211D，Sartorius，GER)。

1.1.4 方法 (1)皮膚樣品的制備：大鼠乙醚麻醉后脫頸處死，剃去腹部毛發(fā)，剪取腹部正中部位皮膚，拭去皮下組織，備用。(2)體外透皮實(shí)驗(yàn)：采用改良的Franz擴(kuò)散池裝置。將皮膚固定于供給室和接收室之間，有效接觸面積為1.23 cm2。供給室分別加入各組供試液，給藥體積為2 mL；接收室加入PBS緩沖液，溶劑體積為15 mL。設(shè)定磁力攪拌速度為300 r/min，水浴溫度為34℃。實(shí)驗(yàn)開始時(shí)刻為0時(shí)刻，在第1、2、4、6、9、12、22小時(shí)分別取樣2 mL，并向接收室補(bǔ)充等體積的PBS緩沖液。將取出的樣品過0.45 μm濾膜，4℃冰箱保存待測。透皮實(shí)驗(yàn)后的皮膚浸于2.5%戊二醛固定液中，于4℃冰箱保存，待用于透射電子顯微鏡觀察。(3)氟尿嘧啶色譜條件：采用高效液相色譜法(high performance liquid chromatography，HPLC)，選用Waters×bridge C18(250×4.6 mm，5 μm)色譜柱；柱溫30℃；流動(dòng)相為甲醇-水(5-95)；檢測波長266 nm；流速1 mL/min；進(jìn)樣量20 μL。1.2 透射電子顯微鏡部分

1.2.1 儀器 超薄切片機(jī)(EMUC7，Leica，GER)；透射電子顯微鏡[JEM-1230(HC)，JEOL，JAP]。

1.2.2 方法 將透皮實(shí)驗(yàn)后的皮膚樣品在1%OsO4中固定，并在梯度濃度的丙酮中脫水。將脫水后的樣品嵌入低黏度的環(huán)氧樹脂混合物中，切片。超薄切片用乙酸雙氧鈾和檸檬酸鉛雙重染色后，用透射電鏡觀察。

1.3 計(jì)算機(jī)模擬部分

本文所有模擬工作均基于Gromacs 4.6.3分子模擬程序展開，采用粗?；慕橛^模擬方法，選用適用于脂質(zhì)、聚合物、糖類及糖脂類化合物的Martini力場。

1.3.1 模擬體系粗?；Ｐ痛罱?研究表明，角質(zhì)層脂質(zhì)分子主要由神經(jīng)酰胺(ceramides，CER)、膽固醇(cholesterol，CHOL)、游離脂肪酸(free fatty acids，F(xiàn)FA)組成，配比約為2∶2∶1[9-10]。課題組已對此模型的結(jié)構(gòu)性質(zhì)進(jìn)行考察，結(jié)果表明，此模型具有真實(shí)角質(zhì)層的屏障作用及穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)，適用于對生物膜的的模擬研究[11]。神經(jīng)酰胺2、膽固醇、C24游離脂肪酸、冰片、氟尿嘧啶分子結(jié)構(gòu)可從Pubmed數(shù)據(jù)庫檢索下載，并根據(jù)Martini力場粗?；?guī)則對沒有粗?；鰠?shù)的分子進(jìn)行粗?；傲鰠?shù)的賦予。各分子結(jié)構(gòu)及粗?；Ｐ秃徒琴|(zhì)層脂質(zhì)模型詳見圖1。

注：BO：冰片；FLU：氟尿嘧啶；blank membrane：空白脂質(zhì)膜

圖1 3種脂質(zhì)分子及其粗?；Ｐ?/p>

1.3.2 模擬參數(shù)設(shè)置 具體模擬參數(shù)如表1所示。

表1 介觀模擬參數(shù)設(shè)置

2 結(jié)果

2.1 體外透皮研究

氟尿嘧啶的臨床用量為0.1%～0.5%，預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，濃度為0.2%時(shí)氟尿嘧啶自身滲透性最好，因此將其濃度設(shè)置為0.2%，冰片濃度分別設(shè)置為0、0.1%、0.2%、0.3%、0.5%、1.0%、2.0%和3.0%，進(jìn)行冰片對氟尿嘧啶促透的體外透皮實(shí)驗(yàn)。計(jì)算各濃度冰片作用下，氟尿嘧啶的單位面積累計(jì)滲透曲線(Qn-t)、滲透速率J[μg/(cm2·h)]、24小時(shí)累計(jì)單位面積累計(jì)滲透量Q24 (μg/cm2)和促滲比。結(jié)果如表2所示。

由表2可知，未加入冰片時(shí)，氟尿嘧啶的滲透速率和24小時(shí)累計(jì)滲透量較低，滲透能力無法達(dá)到治療需求[12]。加入冰片后，氟尿嘧啶的累計(jì)滲透量和滲透速率均有明顯上升。隨冰片濃度增大，累計(jì)滲透量、滲透速率和促滲比均增大，當(dāng)冰片濃度達(dá)到3.0%時(shí)，促滲比約為18倍；當(dāng)冰片濃度低于0.5%時(shí)，促滲比增速較快；冰片濃度達(dá)到1.0%后，促滲比增速較緩，接近飽和。為了闡釋冰片的促透機(jī)理，還需進(jìn)行透射電鏡實(shí)驗(yàn)及介觀模擬。

2.2 透射電鏡研究

將體外透皮實(shí)驗(yàn)后的各組皮膚進(jìn)行透射電子顯微鏡觀察，結(jié)果如圖2所示。比較不同濃度冰片作用后的角質(zhì)層結(jié)構(gòu)可知，未加入冰片時(shí)，角質(zhì)層排列整齊；加入冰片后，角質(zhì)層出現(xiàn)明顯的波動(dòng)。冰片濃度低于0.5%時(shí)，隨冰片濃度上升，角質(zhì)層紊亂度增強(qiáng)，波動(dòng)明顯，表明角質(zhì)層流動(dòng)性較強(qiáng)，易于滲透，此時(shí)冰片對氟尿嘧啶的促滲比增速較大；當(dāng)冰片濃度達(dá)到1.0%后，角質(zhì)層出現(xiàn)斷層、層間交錯(cuò)等現(xiàn)象，脂質(zhì)膜內(nèi)部劇烈運(yùn)動(dòng)，利于藥物滲透；當(dāng)冰片濃度達(dá)2.0%后，角質(zhì)層整體變薄，出現(xiàn)皺縮、剝離等現(xiàn)象，層狀結(jié)構(gòu)徹底被破壞，甚至出現(xiàn)溶解狀態(tài)，不利于藥物的進(jìn)一步滲入，冰片對氟尿嘧啶的促透作用趨于飽和狀態(tài)。

2.3 介觀分子動(dòng)力學(xué)模擬

2.3.1 氟尿嘧啶 自身滲透性考察介觀分子動(dòng)力學(xué)模擬可進(jìn)行分子水平機(jī)理的闡釋，揭示宏觀體系動(dòng)態(tài)變化規(guī)律，但由于計(jì)算機(jī)模擬研究與真實(shí)體系中的反應(yīng)存在一定差異，模擬體系與實(shí)驗(yàn)中的藥物濃度并不能達(dá)到數(shù)值上的完全對應(yīng)。在模擬研究中，將氟尿嘧啶濃度分別設(shè)置為1.0%、3.0%、5.0%、7.0%、10.0%、15.0%和20.0%，考察其在角質(zhì)層的擴(kuò)散情況。以藥物濃度為3.0%的體系為例，藥物在體系中的分布及體系中各成分在z方向的密度分布圖如圖3所示。

表2 氟尿嘧啶滲透參數(shù)

注：A冰片濃度0.0%； B冰片濃度0.2%； C冰片濃度0.5%； D冰片濃度1.0%； E冰片濃度2.0%； F冰片濃度3.0%

圖2 透皮實(shí)驗(yàn)后透射電子顯微鏡觀察結(jié)果(×20000)

圖3 氟尿嘧啶與角質(zhì)層相互作用的模擬圖及脂質(zhì)頭基、脂質(zhì)尾鏈、氟尿嘧啶密度分布圖

圖4 冰片對氟尿嘧啶促透作用模擬400 ns后體系快照

2.3.2 冰片對氟尿嘧啶促透作用 研究設(shè)置氟尿嘧啶濃度為3%，冰片濃度分別為3%、5%、7%、10%和15%，考察冰片對氟尿嘧啶透過的影響。當(dāng)冰片濃度低于7%時(shí)，冰片分子全部進(jìn)入膜內(nèi)，并大量聚集在脂質(zhì)的疏水尾鏈區(qū)；氟尿嘧啶分子部分進(jìn)入膜內(nèi)，多數(shù)分布在脂質(zhì)頭基部位，隨冰片濃度增大，膜的波動(dòng)更明顯，冰片濃度達(dá)到7%時(shí)，脂質(zhì)膜波動(dòng)劇烈、出現(xiàn)彎曲。當(dāng)冰片濃度達(dá)到10%后，膜的雙分子層結(jié)構(gòu)被破壞，大量脂質(zhì)在膜內(nèi)堆積，氟尿嘧啶進(jìn)入膜內(nèi)的數(shù)量增多，且由頭基部位轉(zhuǎn)移至膜內(nèi)部。觀察藥物與脂質(zhì)膜的相互作用過程發(fā)現(xiàn)，當(dāng)模擬開始時(shí)，冰片迅速進(jìn)入膜內(nèi)，分別與脂質(zhì)頭基和脂質(zhì)疏水鏈相互作用，并牽引部分脂質(zhì)進(jìn)入膜內(nèi)。處于膜內(nèi)的脂質(zhì)大量堆積、再排列，疏水鏈伸向膜體系的疏水區(qū)域，與其他脂質(zhì)尾鏈交叉排列，脂質(zhì)頭基由于彼此間的氫鍵作用形成親水表面，即水通道，供親水性成分通過脂質(zhì)膜。水通道的形成與冰片對親水性藥物透膜關(guān)系緊密，因此本文對各體系中，水通道的形成時(shí)間和持續(xù)時(shí)間進(jìn)行記錄，以解釋各濃度冰片的促透作用。結(jié)果見圖4～5。

圖5 冰片促透氟尿嘧啶模擬體系中水通道的形成始末時(shí)間

實(shí)驗(yàn)證明，當(dāng)加入的冰片濃度達(dá)到5%后，膜體系開始出現(xiàn)瞬時(shí)水通道，且隨冰片濃度增大，水通道出現(xiàn)的時(shí)間越早，持續(xù)時(shí)間越長。即使在高濃度冰片(10%及以上)作用下，脂質(zhì)膜的結(jié)構(gòu)被破壞之前，依然會(huì)產(chǎn)生瞬時(shí)水通道，促進(jìn)氟尿嘧啶透膜。

為了量化冰片對角質(zhì)層脂質(zhì)膜結(jié)構(gòu)的影響，本文采用脂質(zhì)膜的單個(gè)脂質(zhì)頭基面積、厚度、脂質(zhì)神經(jīng)酰胺和游離脂肪酸分子的有序度參數(shù)對脂質(zhì)膜結(jié)構(gòu)進(jìn)行了定量分析，結(jié)果見圖6。由圖可知，當(dāng)冰片濃度小于7%時(shí)，隨冰片濃度增大，膜脂質(zhì)排列趨于疏松，脂質(zhì)間隙變大，單個(gè)脂質(zhì)頭基面積增大；脂質(zhì)活動(dòng)區(qū)域增大，活動(dòng)增強(qiáng)，出現(xiàn)彎曲等現(xiàn)象，導(dǎo)致脂質(zhì)的有序度減小，膜厚度減小。當(dāng)冰片濃度增大至7%后，大量脂質(zhì)進(jìn)入膜內(nèi)形成逆膠束結(jié)構(gòu)，膜結(jié)構(gòu)被破壞，使膜整體表面積減小而APL減小，厚度增大，脂質(zhì)有序度參數(shù)降低。

3 結(jié)論

本文采用計(jì)算機(jī)模擬與經(jīng)典實(shí)驗(yàn)相結(jié)合的方法，從不同尺度闡釋了冰片對親水性藥物氟尿嘧啶的促透機(jī)理。

3.1 氟尿嘧啶自身滲透能力

在透皮實(shí)驗(yàn)中氟尿嘧啶的滲透量、滲透速率均較低，并且在模擬實(shí)驗(yàn)中氟尿嘧啶分子多分布在溶劑中，少量聚集在脂質(zhì)頭基區(qū)域，不存在明顯的透膜現(xiàn)象，因此證明其自身滲透能力較弱。

3.2 冰片對氟尿嘧啶的促透作用

在冰片的促透作用下，氟尿嘧啶的滲透能力顯著增強(qiáng)。結(jié)合透皮實(shí)驗(yàn)和模擬實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，當(dāng)冰片濃度低于1%時(shí)(模擬中為低于7%)，膜單個(gè)脂質(zhì)頭基面積增大，厚度減小，脂質(zhì)有序度降低，即膜脂質(zhì)排列疏松，靈活度增強(qiáng)，一方面使膜流動(dòng)性增強(qiáng)，有利于藥物從脂質(zhì)間滲透，另一方面，有助于瞬時(shí)水通道的形成，從而促進(jìn)氟尿嘧啶通過膜脂質(zhì)間和水通道進(jìn)入膜內(nèi)。當(dāng)冰片濃度進(jìn)一步上升，膜結(jié)構(gòu)被破壞，此時(shí)膜單個(gè)脂質(zhì)頭基面積降低，厚度增大，阻礙藥物滲透，但由于膜被徹底破壞前依舊有水通道形成，因此滲透速率增大，但促滲效果趨于飽和。當(dāng)冰片濃度為1%時(shí)，冰片對氟尿嘧啶的促滲比達(dá)16.57倍，并且對角質(zhì)層的結(jié)構(gòu)影響不大，是冰片促透氟尿嘧啶的最佳濃度。

圖6 冰片促透氟尿嘧啶模擬體系脂質(zhì)膜的結(jié)構(gòu)參數(shù)

具有促透作用的中藥揮發(fā)油類成分有很多，如薄荷醇、桉油精、檸檬烯等[13-14]，但其促透機(jī)理尚未明晰，因此對揮發(fā)油類促透劑促透機(jī)理及規(guī)律的研究還需開展大量工作，尤其是對可用于促透親水性藥物的促透劑進(jìn)行研究，將為經(jīng)皮給藥制劑開發(fā)過程中揮發(fā)油類促透劑的科學(xué)應(yīng)用提供依據(jù)。

此外，本文所建立的計(jì)算機(jī)模擬與經(jīng)典實(shí)驗(yàn)相結(jié)合的方法，從不同尺度考察了促透劑對被促透藥物及脂質(zhì)膜的影響，所得結(jié)果相互佐證、互相補(bǔ)充，更加深入、全面地闡釋了促透劑的促透機(jī)理。該方法不僅可應(yīng)用于促透機(jī)理研究，還為經(jīng)皮給藥制劑的開發(fā)提供新方法。

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(本文編輯： 韓虹娟)

Multi-scale study of borneol on the transdermal effect of fluorouracil

WANGran,SHIXinyuan,YANGShufang，etal.

SchoolofTraditionalChineseMedicine,CapitalMedicalUniversity,Beijing100069,China

QIAOYanjiang,E-mail:yjqiao@263.net

Objective To investigate the penetration enhancement mechanism of borneolto on fluorouracil,and to explore the permeation mechanism of borneol on hydrophilic drugs.Methods The in vitro permeation experiments,transmission electron microscopic and microscopic molecular dynamics model was used to study the penetration of fluorouracil and the permeation enhancement of borneol.Results Fluorouracil was difficult to penetrate the stratum corneum,the maximum penetration rate was 0.82 μg/(cm2·h), and cumulative osmolality after 24h (20.45 μg/cm2) was low; with the enhancement effect of borneol, both penetration rate and cumulative osmolality of fluorouracil was increased, when the concentration of borneol was 1%, penetration rate[13.58 μg/(cm2·h)] and cumulative osmolality after 24h(325.50 μg/cm2) were the maximum value, the enhancement ratio was 16.57, and it had little effect on the stratum corneum structure, so 1% was the optimum concentration; Borneol can make the membrane lipid become loose and can promote the formation of water channels, thereby promoting the hydrophilic drugs penetration across. Conclusion Borneol can effectively promote the permeation of hydrophilic fluorouracil, the mechanism may be loosing the stratum corneum lipids and promoting the formation of water channels.

Borneol； Fluorouracil； Penetration enhancement； Molecular dynamics simulations； Multi-scale method

國家自然科學(xué)基金(81473364)；北京市自然科學(xué)基金(7162122)

100069 北京，首都醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)藥學(xué)院[王冉(碩士研究生)]；北京中醫(yī)藥大學(xué)中藥信息工程研究中心(楊樹芳、戴幸星、史新元、喬延江)

王冉(1992- )，女，2014級在讀碩士研究生。研究方向：中藥化學(xué)。E-mail：wangran2017@sina.com

喬延江(1956- )，博士，教授。研究方向：中藥信息學(xué)。E-mail：yjqiao@263.net

R284

A

10.3969/j.issn.1674-1749.2017.05.002

2017-01-18)