楊飛

(華東師范大學(xué)體育與健康學(xué)院 上海 200241)

LIF/JAK2/STAT3信號通路在運(yùn)動調(diào)控骨骼肌再生的作用①

楊飛

(華東師范大學(xué)體育與健康學(xué)院 上海 200241)

骨骼肌再生是一個(gè)動態(tài)調(diào)控的過程,而衛(wèi)星細(xì)胞(satellitecell,SC)在此過程中扮演了中心角色。運(yùn)動可以促進(jìn)骨骼肌再生,但機(jī)制尚未完全闡明。Janus激酶2/信號傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3(JAK2/STAT3)信號通路是調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化、凋亡過程的重要途徑,參與多種細(xì)胞因子和生長因子介導(dǎo)的信號傳遞。該研究綜述了LIF/JAK2/STAT3信號通路調(diào)控骨骼肌再生的可能機(jī)制,以及運(yùn)動對LIF/JAK2/STAT3信號通路的影響,發(fā)現(xiàn)運(yùn)動可能通過調(diào)節(jié)LIF/JAK2/STAT3信號通路介導(dǎo)骨骼肌再生，這將為進(jìn)一步闡明運(yùn)動促進(jìn)骨骼肌再生的分子機(jī)制提供理論依據(jù)。

運(yùn)動 骨骼肌再生 衛(wèi)星細(xì)胞 LIF/JAK2/STAT3信號通路

在生理狀態(tài)下,骨骼肌是一種非常穩(wěn)定的組織,骨骼肌損傷能夠快速地自我修復(fù)和再生。衛(wèi)星細(xì)胞(satellitecell,SC)在骨骼肌再生中發(fā)揮關(guān)鍵作用。Janus激酶2/信號傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3 (JAK2/STAT3)信號通路是調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化、凋亡過程的重要途徑,參與多種細(xì)胞因子和生長因子介導(dǎo)的信號傳遞[1]。Spangen burg等[2]研究發(fā)現(xiàn)，LIF(leukemia inhibitory factor,LIF)可能通過JAK2/STAT3信號路徑調(diào)節(jié)肌衛(wèi)星細(xì)胞和成肌細(xì)胞增殖。

運(yùn)動能夠促進(jìn)衛(wèi)星細(xì)胞增殖分化,影響骨骼肌損傷修復(fù)和再生。大量研究結(jié)果表明，運(yùn)動能夠激活人體或動物肌衛(wèi)星細(xì)胞,促進(jìn)其增殖。該文重點(diǎn)討論LIF/JA2/STAT3信號通路發(fā)揮調(diào)節(jié)骨骼肌再生的作用和可能機(jī)制,從而深入闡明運(yùn)動、LIF/JAK2/ STAT3、骨骼肌再生之間的關(guān)系,為運(yùn)動促進(jìn)骨骼再生的機(jī)制提供分子基礎(chǔ)與理論依據(jù)。

1 LIF/JAK2/STAT3信號通路與骨骼肌再生

1.1 LIF/JAK2/STAT3信號通路

JAK2是非受體型酪氨酸激酶,屬于JAKs家族中一員。STAT3是STAT家族中的重要成員,可在機(jī)體廣泛表達(dá)。在Darnell等[3]研究干擾素作用細(xì)胞的機(jī)制時(shí)發(fā)現(xiàn)了JAK2/STAT3信號通路。JAK2被激活后,誘導(dǎo)STAT3蛋白的酪氨酸磷酸化,p-STAT3表達(dá)量增加,進(jìn)而誘導(dǎo)目的基因表達(dá),轉(zhuǎn)錄合成效應(yīng)底物。LIF和IL-6、IL-11等同源,屬于IL-6細(xì)胞因子超家族。Yang等[4]研究發(fā)現(xiàn)LIF能夠激活JAK2/STAT3信號通路。

因此,LIF結(jié)合至LIFR(LIF受體)/gp130復(fù)合物后的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)由詹納斯激酶(JAK2)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子(STAT3)通路完成。

1.2 骨骼肌再生

骨骼肌再生涉及SC的激活、增殖與分化,是一個(gè)動態(tài)調(diào)控的過程。肌肉損傷可激活靜息狀態(tài)的肌衛(wèi)星細(xì)胞,使其增殖、分化,融合形成多核肌管細(xì)胞,最終形成新的肌纖維。研究表明,多種生長因子和細(xì)胞因子參與了骨骼肌的再生,調(diào)節(jié)肌細(xì)胞的增殖、分化、成熟。包括白細(xì)胞介素-6家族(IL-6)、白血病抑制因子(LIF)、胰島素樣生長因子(IGF)、肝細(xì)胞生長因子(HGF)等，這些因子聯(lián)合或單獨(dú)起作用，影響SC的活化、增殖過程[5]。

美國運(yùn)動醫(yī)學(xué)大學(xué)會議[6]指出,衛(wèi)星細(xì)胞在肌肉再生過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。Sambasivan等[7]人的研究也發(fā)現(xiàn)剔除肌衛(wèi)星細(xì)胞會導(dǎo)致肌肉組織丟失和骨骼肌再生能力受損。這些均提示肌衛(wèi)星細(xì)胞在骨骼肌再生中具有中心地位。

1.3 LIF/JAK2/STAT3是骨骼肌再生的新型信號調(diào)控通路

LIF在骨骼肌損傷修復(fù)中發(fā)揮積極作用。Kurek等[8]發(fā)現(xiàn)骨骼肌出現(xiàn)損傷后,LIF基因敲除小鼠的修復(fù)能力明顯低于野生型小鼠,而且給外源性補(bǔ)充重組LIF后，LIF基因敲除小鼠和野生型小鼠的骨骼肌再生能力得到改善。

Vakakis等[9]通過體外研究發(fā)現(xiàn)，再生肌肉中STAT3靶基因之一可能是Bcl-2,而且STAT3誘導(dǎo)的Bcl-2可以保護(hù)激活的衛(wèi)星細(xì)胞和增殖的成肌細(xì)胞。其他潛在的靶基因有c-fos、junB、cyclinD1。這些STAT3激活的蛋白可能抑制肌源性分化。Kami等[10]研究發(fā)現(xiàn)STAT3信號的激活僅出現(xiàn)再生肌肉中激活的衛(wèi)星細(xì)胞、增殖的成肌細(xì)胞與存活的肌細(xì)胞。因此,STAT3可能是調(diào)節(jié)骨骼肌再生早期這些功能的重要信號分子。

Bromberg等[11]的研究發(fā)現(xiàn)，LIF可能在再生肌肉中誘導(dǎo)STAT3信號。Spangenburg等[12]首先利用大鼠原代培養(yǎng)肌衛(wèi)星細(xì)胞和C2C12成肌細(xì)胞進(jìn)行相關(guān)研究,發(fā)現(xiàn)通過LIF干預(yù)可以促進(jìn)肌衛(wèi)星細(xì)胞和成肌細(xì)胞增殖。隨后加入JAK2特定抑制劑AG490,肌衛(wèi)星細(xì)胞增殖受到顯著抑制,STAT3的磷酸化受到抑制;最后通過LIF(10 ng/mL)干預(yù)培養(yǎng)細(xì)胞,發(fā)現(xiàn)JAK2磷酸化、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄活化因子(STAT3)磷酸化和STAT3轉(zhuǎn)錄活性均出現(xiàn)增強(qiáng)。這說明LIF可能通過JAK2和STAT3信號路徑調(diào)節(jié)肌衛(wèi)星細(xì)胞和成肌細(xì)胞增殖(如圖1所示)。LIF/JAK2/STAT3信號通路可能是骨骼肌再生的新型調(diào)控通路。

圖1 運(yùn)動介導(dǎo)LIF/JAK2/STAT3信號通路影響骨骼肌再生

2 運(yùn)動對LIF/JAK2/STAT3信號通路的影響

2.1 運(yùn)動對LIF的影響

LIF在健康未損傷的小鼠、人類骨骼肌中表達(dá)量較低,在損傷的骨骼肌中表達(dá)量顯著升高[13]。骨骼肌損傷后LIF高表達(dá),提示LIF可能參與了骨骼肌損傷后的修復(fù)與骨骼肌再生。運(yùn)動能夠影響骨骼肌中LIF的表達(dá)水平,且不同運(yùn)動形式表達(dá)量有所不同。Scheler等[14]的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)運(yùn)動可以促進(jìn)骨骼肌表達(dá)LIF。體外培養(yǎng)人的肌管在模仿的耐力運(yùn)動后LIF表達(dá)量顯著增加。Broholm等[15]研究發(fā)現(xiàn)有氧運(yùn)動誘導(dǎo)人類骨骼肌細(xì)胞分泌LI。

2.2 運(yùn)動對JAK2/STAT3信號通路的影響

Toth等[16]對12名男大學(xué)生在一次性運(yùn)動24 h后進(jìn)行肌肉火檢,發(fā)現(xiàn)肌細(xì)胞質(zhì)中JAK2水平?jīng)]有顯著變化,但p-JAK2水平升高;Consitt等[17]研究發(fā)現(xiàn),健康男性青年進(jìn)行中等強(qiáng)度的自行車有氧運(yùn)動,運(yùn)動30 min后骨骼肌細(xì)胞中p-JAK2水平較運(yùn)動前顯著升高。

MARISSA等[18]招募13名男青年進(jìn)行12周抗阻訓(xùn)練,發(fā)現(xiàn)運(yùn)動后STAT3磷酸化(Tyr705)增強(qiáng)為之前的15.5倍,且較訓(xùn)練前有所增加。表明STAT3磷酸化可通過下游信號分子調(diào)節(jié)衛(wèi)星細(xì)胞增殖。Marissa等[19]學(xué)者在10名健康青年人與10名健康老年人做劇烈的抗阻運(yùn)動(最大單腿膝關(guān)節(jié)伸展運(yùn)動)后取股外側(cè)肌肉。年輕受試者與老年受試者STAT3磷酸化(Tyr705)均在運(yùn)動后2 h顯著增強(qiáng)為原來的7倍。實(shí)驗(yàn)組STAT3靶基因JUNB,c-MYCmRNA較對照組顯著增加。表明炎癥因子引起STAT3信號增強(qiáng)可能影響肌肉修復(fù)與再生。Marissa K等[20]招募7名男性青年志愿者完成最大膝關(guān)節(jié)伸展運(yùn)動,發(fā)現(xiàn)劇烈抗阻運(yùn)動后2 h股外側(cè)肌中STAT3磷酸化(Tyr705)顯著增強(qiáng)。免疫組織化學(xué)分析發(fā)現(xiàn)運(yùn)動后2 h P-STAT3從肌纖維移位到細(xì)胞核為原來的10倍。免疫雙標(biāo)發(fā)現(xiàn)P-STAT3優(yōu)先集中在快肌纖維,表明STAT3可能有助于抗阻運(yùn)動后骨骼肌的重塑與適應(yīng)。

3 結(jié)語

綜上所述,衛(wèi)星細(xì)胞在骨骼肌再生過程發(fā)揮至關(guān)重要的作用。運(yùn)動可激活LIF/JAK2/STAT3信號通路,通過調(diào)節(jié)Bcl-2、c-fos、junB、cyclinD1等基因轉(zhuǎn)錄影響衛(wèi)星細(xì)胞的激活、增殖、分化,進(jìn)而促進(jìn)骨骼肌再生，這為進(jìn)一步研究運(yùn)動促進(jìn)骨骼肌再生提供了分子機(jī)制與理論支持。盡管從現(xiàn)有文獻(xiàn)中找到了運(yùn)動調(diào)節(jié)LIF/ JAK2/STAT3信號通路介導(dǎo)骨骼肌再生的相關(guān)證據(jù),但仍有幾個(gè)問題亟待進(jìn)一步研究和探索：(1)對于LIF/JAK2/STAT3信號通路下游Bcl-2、c-fos、junB、cyclinD1等指標(biāo)，暫無研究檢測其蛋白水平;(2)不同強(qiáng)度的運(yùn)動對骨骼肌再生過程中LIF/JAK2/STAT3信號通路的影響有何異同;(3)不同形式的運(yùn)動對骨骼肌再生過程中LIF/JAK2/STAT3信號通路的影響有何異同。深入探討和解決這些問題,將會更加透徹地闡明運(yùn)動調(diào)節(jié)LIF/JAK2/STAT3信號通路介導(dǎo)骨骼肌再生的分子機(jī)制。

[1]Leonard WJ.Role of Jak kinases and STATs in cytokine signal transduction[J].International Journal of Hematology,2001,73(3):271.

[2]Spangenburg EE,FW Booth.Multiple signaling pathways mediate LIF-induced skeletal muscle satellite cell proliferation[J].Ajp Cell Physiology,2002,283(1):204-211.

[3]Jr DJ,IM Kerr,GR Stark.Jak-STAT pathways and transcriptional activation in response to IFNs and other extracellular signaling proteins[J].Science (New York,N.Y.),1994,264(5164):1415-1421.

[4]Yang Y,Xu Y,Li W,et al.STAT3 induces muscle stem cell differentiation by interaction with myoD[J].Cytokine,2009,46(1):137-141.

[5]Meeson AP,TJ Hawk,S Grahan,et al.Cellular and Molecular Regulation of Skeletal Muscle Side Population Cells[J].Stem Cells,2004,22(7):1305-1320.

[6]Floss T,HH Arnold,T Braun.A role for FGF-6 in skeletal muscle regeneration[J].Genes & Development,1997,11(16):2040.

[7]Sambasivan R,Yao R,Van WL,et al.Pax7-expressing satellite cells are indispensable for adult skeletal muscle regeneration[J].Development,2011,138(17):3647-3656.

[8]Kurek.The role of leukemia inhibitory factor in skeletal muscle regeneration[J].Muscle & Nerve,2015,20(7):815-822.

[9]Vakakis N,J Bower,L. Austin.In vitro myoblast to myotube transformations in the presence of leukemia inhibitory factor[J].Neurochemistry International,1995,27(45):329-335.

[10]Kami K,ESenba.In vivo activation of STAT3 signaling in satellite cells and myofibers in regenerating rat skeletal muscles[J].Journal of Histochemistry& Cytochemistry,2002,50(12):1579-1589.

[11]Bromberg JF.Activation of STAT proteins and growth control[J].Bioessays News & Reviews in Molecular Cellular & Developmental Biology,2001,23(23):161-169.

[12]Spangenburg EE,FW Booth.Multiple signaling pathways mediate LIF-induced skeletal muscle satellite cell proliferation[J].Ajp Cell Physiology,2002,283(1):204-211.

[13]Reardon KA,Kapsa RM,Davis J,et al.Increased levels of leukemia inhibitory factor mRNA in muscular dystrophy and human muscle trauma[J].Muscle & Nerve,2000,23(6):962-966.

[14]Scheler M,Irmler M,Lehr S,et al.Cytokine response of primary human myotubes in an in vitro exercise model [J].American journal of physiology.Cell physiology,2013,305(8):877-886.

[15]Broholm C,wideman L,Hickey MS,et al.Exercise induces expression of leukaemia inhibitory factor in human skeletal muscle[J].Journal of Physiology,2008,586 (8):2195-2201.

[16]Toth KG,Mckay BR,De LM,et al.IL-6 Induced STAT3 Signalling Is Associated with the Proliferation of Human Muscle Satellite Cells Following Acute Muscle Damage [J].Plos One,2011,6(3):17392.

[17]Consitt LA,Wideman L,Hickey Ms,et al.Phosphorylation of the JAK2-STAT5 pathway in response to acute aerobic exercise[J].Medicine & Science in Sports & Exercise,2008,40(6):886-1031.

[18]Trenerry MK,Larsen AE,Garnham AP,et al.Impact of resistance exercise training on interleukin 6 and JAK/ STAT in young men[J].Muscle & Nerve,2011,43(3):385-392.

[19]Trenerry MK,Garey KA,Ward AC,et al.Exercise-induced activation of STAT3 signaling is increased with age[J].Rejuvenation Research,2008,11(4):717-724.

[20]Trenerry MK,Garey KA,Ward AC,et al,STAT3 signaling is activated in human skeletal muscle following acute resistance exercise[J].Journal of Applied Physiology,2007,102(4):1483.

G80-05

:A

:2095-2813(2017)03(b)-0025-03

10.16655/j.cnki.2095-2813.2017.08.025

楊飛(1992,12—),男,漢,山西運(yùn)城人,碩士,研究方向:運(yùn)動人體科學(xué)(運(yùn)動與適應(yīng))。