徐哲，石平，曾茄，劉亞軍，熊曉敏，楊萍(廣元市中心醫(yī)院，四川廣元 628000)

舒利迭氣霧劑吸入及氟替卡松氣霧劑吸入聯(lián)合孟魯司特口服治療哮喘對比觀察

徐哲，石平，曾茄，劉亞軍，熊曉敏，楊萍
(廣元市中心醫(yī)院，四川廣元 628000)

目的 比較舒利迭氣霧劑吸入及氟替卡松氣霧劑吸入聯(lián)合孟魯司特口服治療哮喘的效果。方法 將66例支氣管哮喘患者隨機分為SFC組、FP/M組各33例。SFC組吸入舒利迭氣霧劑，每次1吸，2次/d；FP/M組吸入氟替卡松氣霧劑50 μg，每次2吸，2次/d，每晚口服孟魯司特10 mg/次；兩組均治療12周。比較兩組治療后無癥狀白天、夜間占比及無緩解性藥物使用白天、夜間占比，支氣管激發(fā)試驗中使FEV1下降20%時所需乙酰甲膽堿的累積濃度(PC20)。檢測比較兩組FEV1及白天、夜間呼氣峰流速(PEF)。檢測并比較兩組誘導痰中的中性粒細胞、嗜酸性粒細胞、巨噬細胞、淋巴細胞和氣道上皮細胞水平，誘導痰中的半胱氨酰白三烯(C-LT)、組胺和IL-8水平。比較兩組不良反應發(fā)生情況。結果 兩組治療后無癥狀白天、夜間占比及無緩解性藥物使用白天、夜間占比均較治療前提高(P均<0.05)；SFC組治療后無緩解性藥物使用夜間占比高于FP/M組(P均<0.05)；SFC組治療后無癥狀白天、夜間占比及無緩解性藥物使用白天占比與FP/M組相比，P均>0.05。兩組治療后PC20均高于治療前(P均<0.05)，但兩組治療后PC20相比，P>0.05。兩組治療后FEV1及白天、夜間PEF均較治療前提高，P均<0.05。SFC組治療后白天、夜間PEF均高于FP/M組治療后，P均<0.05；但兩組治療后FEV1相比，P>0.05。SFC組、FP/M組分別有17、19例完成實驗并獲得誘導痰標本。SFC組、FP/M組治療前后及兩組治療后誘導痰中的嗜酸性粒細胞、巨噬細胞、淋巴細胞、氣道上皮細胞、組胺和IL-8水平相比，P均>0.05。SFC組治療后中性粒細胞較治療前低(P<0.05)，但與FP/M組治療后相比，P均>0.05。FP/M組治療后C-LT水平較治療前低(P<0.01)，與SFC組治療后比較P<0.05。SFC組9例(27%)、FP/M10例(30%)出現(xiàn)不良反應，兩組不良反應發(fā)生率相比，P>0.05。結論 舒利迭氣霧劑吸入、氟替卡松氣霧劑吸入聯(lián)合孟魯司特口服對哮喘患者誘導痰中炎癥細胞數(shù)量均無明顯改善作用，但舒利迭氣霧劑吸入在改善哮喘患者PEF和控制臨床癥狀方面效果更優(yōu)。

哮喘；氣道炎癥；沙美特羅；氟替卡松；孟魯司特

哮喘是由多種細胞包括氣道的炎性細胞、結構細胞和細胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾病，以氣道高反應性和可逆性氣流受限為特點[1]。吸入型糖皮質(zhì)激素(ICS)是其一線用藥[1]。對低劑量ICS控制不佳的哮喘患者，2014年全球哮喘防治創(chuàng)議(GINA)指南建議應考慮升級治療方案，首選低劑量ICS加用長效β2受體激動劑，其次是低劑量ICS加用白三烯受體拮抗劑。最新的Cochrane系統(tǒng)評價顯示，ICS聯(lián)用長效β2受體激動劑對哮喘的控制效果較聯(lián)用白三烯受體拮抗劑好，能顯著降低哮喘發(fā)作風險，減少入睡后憋醒次數(shù)和緩解性藥物用量，顯著改善肺功能和臨床癥狀，提高生活質(zhì)量，依從性更好[2]。目前，哮喘的炎癥進程和臨床表現(xiàn)之間的具體關系還未完全闡明。有研究[3～5]顯示，氣道炎癥程度與氣道高反應性、癥狀程度以及肺功能異常程度之間的相關性很小。國內(nèi)有關低劑量ICS分別聯(lián)用長效β2受體激動劑和白三烯受體拮抗劑對哮喘治療效果比較的研究甚少。因此本研究比較了舒利迭氣霧劑吸入、氟替卡松氣霧劑吸入聯(lián)合孟魯司特口服治療哮喘的效果。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 受試者納入標準：①18～50歲的哮喘患者，符合我國支氣管哮喘防治指南哮喘的診斷標準[1]；②不吸煙；③規(guī)律吸入恒定劑量的布地奈德，最多不超過400 μg/d，或吸入等效量其他糖皮質(zhì)激素；④具備試驗協(xié)議要求的能力，能正確使用定量氣霧劑和微型峰流速測定儀；⑤在進入準備期之后的最近7 d中，至少有4 d出現(xiàn)哮喘癥狀或至少有2 d使用過緩解性藥物或呼氣峰流速(PEF)變化≥10%。排除標準：①近3個月內(nèi)使用過除ICS、短效β2受體激動劑和口服糖皮質(zhì)激素以外的其他哮喘控制藥物；②在為期4周的篩選期中出現(xiàn)急性呼吸道感染、哮喘發(fā)作、其他潛在肺部疾病或無法參與實驗的嚴重疾?。虎劢?年內(nèi)曾因哮喘發(fā)作而住院治療超過24 h；④長期吸煙，或近6個月內(nèi)有吸煙史，或曾有超過10包/年的吸煙史；⑤孕婦，哺乳期婦女，未采取避孕措施的育齡期婦女；⑥酗酒，濫用藥物；⑦對實驗藥物及其組分過敏，或正在使用的藥物與實驗藥物之間有相互作用；⑧曾進行過其他臨床實驗，或在篩選期內(nèi)使用過其他實驗性藥物。本研究已通過醫(yī)院倫理委員會批準，研究時間為2012年5月～2013年8月。所有受試者入組前均簽署了知情同意書。本研究共納入66例哮喘患者，其中男34例、女32例，年齡(36.3±8.1)歲。隨機分為舒利迭氣霧劑吸入組(SFC組)、氟替卡松氣霧劑吸入聯(lián)合孟魯司特口服組(FP/M組)，各33例。

1.2 舒利迭氣霧劑、氟替卡松氣霧劑、孟魯司特用法 SFC組吸入舒利迭氣霧劑(每吸含沙美特羅50 μg、氟替卡松100 μg)，每次1吸，2次/d，每晚加用1次安慰劑。FP/M組吸入氟替卡松50 μg氣霧劑，每次2吸，2次/d，每晚口服孟魯司特10 mg/次。兩組患者療程均為12周，在治療6、12周時進行1次隨訪。

1.3 療效評價方法 觀測并比較兩組患者以下指標。①治療前后無癥狀白天、夜間占比，無緩解性藥物使用白天、夜間占比。②治療前后支氣管激發(fā)試驗中使FEV1下降20%時所需乙酰甲膽堿的累積濃度(PC20)。③治療前后肺功能,包括FEV1和白天、夜間PEF,用肺活量計測定。④治療前后誘導痰標本中的炎性細胞(包括中性粒細胞、嗜酸性粒細胞、單核-巨噬細胞和淋巴細胞)和氣道上皮細胞比例。⑤治療前后誘導痰標本中半胱氨酰白三烯(C-LT)、組胺和IL-8水平,采用雙抗體夾心ELISA法檢測。⑥不良反應發(fā)生情況。

2 結果

2.1 兩組治療前后無癥狀白天、夜間占比及無緩解性藥物使用白天、夜間占比比較 兩組治療前后無癥狀白天、夜間占比及無緩解性藥物使用白天、夜間占比見表1。由表1可見，兩組治療后無癥狀白天、夜間占比及無緩解性藥物使用白天、夜間占比均較治療前提高(P均<0.05)。SFC組治療后無緩解性藥物使用夜間占比高于FP/M組(P均<0.05)；SFC組治療后無癥狀白天、夜間占比及無緩解性藥物使用白天占比與FP/M組相比，P均>0.05。

表1 兩組無癥狀白天、夜間占比及無緩解性藥物使用白天、夜間比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與SFC組治療后比較，ΔP<0.05。

2.2 兩組治療前后PC20比較 SFC組治療前后PC20分別為(0.28±0.04)、(1.02±0.08)mg/mL，F(xiàn)P/M組PC20分別為(0.32±0.03)、(1.10±0.09)mg/mL；兩組治療后PC20與治療前相比，P均<0.05；兩組治療后PC20相比，P>0.05。

2.3 兩組治療前后FEV1及白天、夜間PEF比較 兩組治療前后FEV1及白天、夜間PEF見表2。由表2可見，兩組治療后FEV1及白天、夜間PEF均較治療前提高(P均<0.05)。SFC組治療后白天、夜間PEF均高于FP/M組治療后(P均<0.05)；但兩組治療后FEV1相比，P>0.05。

表2 兩組治療前后肺功能比較±s)

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與SFC組治療后比較，ΔP<0.05。

2.4 兩組治療前后誘導痰標本細胞中炎性細胞和氣道上皮細胞比例比較 SFC組、FP/M組分別有17、19例完成實驗并獲得誘導痰標本。兩組誘導痰標本細胞中炎性細胞和氣道上皮細胞比例見表3。由表3可見，SFC組治療后中性粒細胞比例低于治療前(P均<0.05)；其余炎性細胞和氣道上皮細胞指標同組治療前后及兩組治療后相比，P均>0.05。

2.5 兩組治療前后誘導痰中C-LT、組胺和IL-8比較 兩組治療前后誘導痰中C-LT、組胺和IL-8水平見表4。由表4可見，F(xiàn)P/M組治療后誘導痰標本中C-LT低于同組治療前和SFC組治療后(P均<0.05)；組胺和IL-8水平治療前后相比，P均>0.05；SFC組治療前后誘導痰中C-LT、組胺和IL-8水平相比,P均>0.05；SFC組治療后誘導痰標本中組胺和IL-8水平相比，P均>0.05。

2.6 兩組不良反應發(fā)生情況 SFC組9例(27%)、FP/M10例(30%)出現(xiàn)不良反應，兩組不良反應發(fā)生率相比，P>0.05。不良反應主要發(fā)生在耳、鼻、喉、下呼吸道和胃腸道，均為輕度。研究期間無受試者死亡事件。

表3 兩組治療前后誘導痰細胞中炎性細胞比例比較±s)

注：與治療前比較，*P<0.05。

表4 兩組治療前后誘導痰標本中C-LT、組胺和IL-8水平比較

注：與同組治療前比較，*P<0.01；與SFC組治療后比較，ΔP<0.05。

3 討論

哮喘患者氣道炎癥的實質(zhì)是炎性細胞浸潤和細胞因子等物質(zhì)對氣道細胞的損傷，誘導痰中細胞成分分布及細胞因子水平能客觀而又直接地反映氣道炎癥程度[7]。檢測誘導痰標本中炎性細胞、上皮細胞及炎癥因子，不僅可以評價哮喘患者對藥物的反映，還可以觀察不同藥物的療效差異[8]。2014年全球哮喘防治指南提出哮喘具有明顯異質(zhì)性，根據(jù)其發(fā)病年齡、發(fā)病誘因、呼吸道炎癥、臨床癥狀、治療反應等方面可以分為過敏性哮喘、非過敏性哮喘、遲發(fā)型哮喘、氣流受限型哮喘、肥胖型哮喘。誘導痰嗜酸性粒細胞增多是過敏性哮喘的重要特征之一，表現(xiàn)為嗜酸性粒細胞氣道炎癥。本研究以誘導痰嗜酸性粒細胞百分比1%為判斷折點，定義過敏性哮喘[9,10]，由于樣本量有限，故結果可用于假說驗證而不能作為定論。本研究結果表明，治療后兩組患者誘導痰中嗜酸性粒細胞水平均降低，但效果不顯著，組間無顯著性差異。而瑞典克隆大學的研究顯示，孟魯司特鈉聯(lián)合氟替卡松比沙美特羅聯(lián)合氟替卡松能更顯著降低誘導痰嗜酸性粒細胞水平，哮喘加重比例無差異[11]。我們認為這可能與本研究患者自身嗜酸性粒細胞基線水平低有關。國內(nèi)楊海等[12]研究表明，誘導痰嗜酸性粒細胞水平能反映哮喘氣道炎癥情況及疾病的嚴重程度。但本研究發(fā)現(xiàn)在兩組患者哮喘癥狀、氣道反應性和肺功能改善情況的差異與誘導痰中嗜酸性粒細胞水平的差異不相同，顯示嗜酸性粒細胞氣道炎癥與哮喘病情嚴重度無相關性，與文獻[13,14]報道一致。Nair等[15,16]對氣道內(nèi)持續(xù)嗜酸性粒細胞浸潤的哮喘患者使用抗IL-5單抗特異性治療，可顯著減少誘導痰嗜酸性粒細胞數(shù)量，但對肺功能、氣道反應性無明顯改善。Schleich等[17]對508例行誘導痰檢查的哮喘患者分析后發(fā)現(xiàn)，氣道缺乏典型的炎癥細胞并不一定意味著哮喘控制良好。以上研究結論均為哮喘癥狀程度、肺功能異常、氣道高反應性與嗜酸性粒細胞氣道炎癥程度無關[3～5]的觀點提供了證據(jù)支持。本研究結果顯示，SFC組治療后誘導痰中性粒細胞比例明顯下降，與治療前比較差異有統(tǒng)計學意義，這與Shaw等[18]的研究一致，即中性粒細胞比例增高是哮喘氣道阻塞的危險因素，誘導痰中性粒細胞數(shù)量與吸入支氣管舒張劑后的FEV1占預計值百分比呈負相關。

另外，本研究結果顯示FP/M組治療后C-LT水平低于SFC組。C-LT是引發(fā)哮喘的一種很重要的炎性遞質(zhì)，由肥大細胞、嗜酸性粒細胞等炎癥細胞合成釋放，白三烯與其受體結合能導致氣道平滑肌收縮，黏液分泌增加和血管通透性增高，致炎癥細胞活性改變，這些作用導致氣道可逆性阻塞及炎癥長期存在，最終引起哮喘發(fā)作[19]。孟魯司特為高選擇性C-LT受體拮抗劑，通過阻斷LTC4、LTD4、LTE4與白三烯受體結合，抑制機體炎癥過程，減輕白三烯介導的支氣管炎癥和痙攣狀態(tài)[20]。兩種療法對其他炎性標記物均無顯著作用。這可能是哮喘患者其臨床指標與炎癥指標存在明顯的不一致性，約1/3的患者其臨床指標的改善快于其炎癥指標的改善[21]。

本研究結果還顯示，在哮喘癥狀控制和肺功能改善方面SFC組要優(yōu)于FP/M組。較之FP/M組，SFC組的無緩解性藥物使用夜間占比多、白天和夜間PEF值顯著升高。此結果與最新的Cochrane系統(tǒng)回顧結論相一致，即長效β2受體激動劑聯(lián)用ICS對于哮喘癥狀的控制、肺功能和生活質(zhì)量的改善顯著優(yōu)于白三烯受體拮抗劑聯(lián)用ICS[2]。有研究表明長效β2受體激動劑和吸入激素已被證實在分子水平有相互協(xié)同作用，吸入激素可以增加平滑肌細胞β2受體的數(shù)量，而長效β2受體激動劑可使激素受體活化，從而對激素分子更為敏感。激素通過多靶點抑制氣道重塑，如抑制杯狀細胞化生，減少黏液產(chǎn)生，降低基底膜厚度，減少Ⅲ型膠原沉積，抑制氣道壁層黏蛋白的增加，抑制血管生成，下調(diào)成纖維細胞增生和成纖維細胞的分化[22]。長效β2受體激動劑有支氣管舒張和支氣管保護作用，其抗炎作用可以減輕成纖維細胞增生和膠原沉積，減輕氣道重塑[23]。因此，ICS與長效β2受體激動劑聯(lián)用在療效上互補。本研究結果還顯示沙美特羅與低劑量ICS聯(lián)用不會加重氣道炎癥反應。

綜上所述，舒利迭氣霧劑吸入、氟替卡松氣霧劑吸入聯(lián)合孟魯司特口服對哮喘患者誘導痰中炎癥細胞水平均無明顯改善作用，但舒利迭氣霧劑吸入在改善哮喘患者PEF和控制臨床癥狀方面效果更優(yōu)。

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