張云朝

結(jié)節(jié)性硬化癥主要由神經(jīng)胚各層分化障礙引起，屬常染體顯性遺傳伴不全外顯率，活嬰發(fā)病率為1/5 800，散發(fā)率為58%～77%。新生兒結(jié)節(jié)性硬化癥典型臨床表現(xiàn)包括面部皮脂腺瘤、智力低下及驚厥，伴或不伴皮膚色素脫失斑[1]。本研究回顧性分析了6例新生兒結(jié)節(jié)性硬化癥患兒的臨床特征，以期提高臨床對新生兒結(jié)節(jié)性硬化癥的診治水平。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年8月—2017年8月泰山醫(yī)學(xué)院附屬聊城市第二人民醫(yī)院收治的新生兒結(jié)節(jié)性硬化癥患兒6例，胎齡>37周，其中3例在新生兒期確診，3例隨年齡增長逐漸表現(xiàn)出多器官功能損傷并于5個月～5歲確診；男4例，女2例；出生體質(zhì)量2 800～4 000 g，中位出生體質(zhì)量3 025 g；發(fā)病日齡0～30 d，中位發(fā)病日齡12 d；1例有家族史(母親患有結(jié)節(jié)性硬化癥)；4例以皮疹為首發(fā)表現(xiàn)，1例以驚厥起病，1例行心臟彩超檢查發(fā)現(xiàn)心臟橫紋肌瘤。3例新生兒期確診患兒中2例存在皮膚改變和心臟橫紋肌瘤，1例經(jīng)顱腦MRI檢查發(fā)現(xiàn)室管膜下結(jié)節(jié)及腦皮質(zhì)結(jié)構(gòu)異常，1例TSC2基因檢測結(jié)果陽性(c.4993C>T，氨基酸改變?yōu)閜.Q1665X，為無義突變)，1例存在室管膜下結(jié)節(jié)和心臟橫紋肌瘤。本研究經(jīng)泰山醫(yī)學(xué)院附屬聊城市第二人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)，6例患兒監(jiān)護(hù)人均簽署知情同意書。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照國際結(jié)節(jié)性硬化癥聯(lián)盟2012年制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)。主要指征：(1)面部血管纖維瘤(≥3個)或額部斑塊；(2)甲周纖維瘤(≥2個)；(3)色素脫失斑(≥3個)；(4)鯊革斑；(5)多發(fā)性視網(wǎng)膜結(jié)節(jié)狀錯構(gòu)瘤；(6)腦皮質(zhì)結(jié)構(gòu)異常(≥3個)，包括結(jié)節(jié)和腦白質(zhì)輻射狀遷移線；(7)室管膜下結(jié)節(jié)；(8)室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤；(9)心臟橫紋肌瘤(單發(fā)或多發(fā))；(10)肺淋巴管肌瘤病；(11)腎臟血管肌脂瘤(≥2個)。次要指征：(1)牙釉質(zhì)多發(fā)性小凹(≥3個)；(2)口腔纖維瘤(≥2個)；(3)非腎臟錯構(gòu)瘤；(4)視網(wǎng)膜色素缺失斑；(5)斑駁狀皮膚改變；(6)多發(fā)性腎囊腫。具備上述2個主要指征或1個主要指征+2個次要指征者可確診為結(jié)節(jié)性硬化癥，具備上述1個主要指征或1個主要指征+1個次要指征或 2個及以上次要指征疑診為結(jié)節(jié)性硬化癥。此外，經(jīng)基因檢測發(fā)現(xiàn)TSC1或TSC2基因致病性突變可確診為結(jié)節(jié)性硬化癥[2]，其中致病性突變指可以明確影響TSC1或TSC2蛋白表達(dá)的突變，或某些不影響TSC1或TSC2蛋白表達(dá)但已確認(rèn)可導(dǎo)致結(jié)節(jié)性硬化癥的突變(如錯義突變等)[3]。本組患兒診斷情況見表1。

表1 6例新生兒結(jié)節(jié)性硬化癥患兒的診斷情況

Table1 Diagnosis of the 6 newborns with neonatal tuberous sclerosis complex

診斷標(biāo)準(zhǔn)例1例2例3例4例5例6主要指征 面部血管纖維瘤 (≥3個)/額部斑塊+---++(5歲) 色素脫失斑(≥3個)+-+++(14個月)+ 鯊革斑+----- 腦皮質(zhì)結(jié)構(gòu)異常(≥3)+--+(15個月)-- 室管膜下結(jié)節(jié)++---- 室管膜下巨細(xì)胞 星形細(xì)胞瘤+----- 心臟橫紋肌瘤 (單發(fā)或多發(fā))+++-+(14個月)-次要指征 牙釉質(zhì)多發(fā)性小凹(≥3個)------ 口腔纖維瘤(≥2個)------ 非腎臟錯構(gòu)瘤------ 視網(wǎng)膜色素缺失斑------ 斑駁狀皮膚改變------ 多發(fā)性腎囊腫----++(3歲)基因檢測+未做未做未做未做未做

1.3 方法 回顧性分析6例患兒臨床特征，包括皮膚改變、心臟改變、中樞神經(jīng)系統(tǒng)改變等；6例患兒隨訪截至2017年8月1日，觀察其存活情況。

2 結(jié)果

2.1 皮膚改變 5例患兒出現(xiàn)皮膚改變，其中4例存在1種皮膚改變，1例存在3種皮膚改變；皮膚改變包括3種類型：(1)5例患兒均出現(xiàn)色素脫失斑，呈卵圓形或梭形，顏色灰白，以腹部、背部、下肢等部位多見；(2)3例患兒出現(xiàn)面部血管纖維瘤，以鼻唇溝附近多見，向前額、頰、下頜等部位擴(kuò)散，偶可見于眼瞼，為紅褐色或與皮膚顏色相同，小至針尖，大至豌豆大小，不痛，無分泌物；(3)1例患兒出現(xiàn)鯊革斑，多位于軀干兩側(cè)或背部皮膚，略高于皮膚，觸感粗糙，顏色與皮膚一樣或較深。1例患兒行皮膚活檢組織病理學(xué)檢查，結(jié)果示表皮輕度角化過度，棘層稍增厚，黑素細(xì)胞及基底細(xì)胞色素顆粒減少，真皮血管周圍少量組織細(xì)胞、淋巴細(xì)胞浸潤。

2.2 心臟改變 3例患兒新生兒期心臟彩超檢查提示心臟橫紋肌瘤，其中單發(fā)1例，多發(fā)(≥3個)2例，腫瘤分布位置包括左右心房、左右心室、主動脈瓣環(huán)、乳頭肌等，伴不同程度流出道狹窄、右房室瓣反流、主動脈導(dǎo)管未閉、心包積液、肺動脈瓣反流、房間隔缺損等。

2.3 中樞神經(jīng)系統(tǒng)改變 1例患兒以驚厥起病，表現(xiàn)為全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作，持續(xù)3～5 min，腦電圖表現(xiàn)為明顯高度失律，發(fā)作間期出現(xiàn)全腦高波幅慢波，混合較多多灶尖波、棘波、多棘波，不對稱，不同步且全導(dǎo)電壓壓低。3例在新生兒期確診的患兒均行顱腦MRI檢查，其中2例存在室管膜下結(jié)節(jié)，1例存在腦皮質(zhì)結(jié)構(gòu)異常，1例存在室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤。

2.4 隨訪 6例患兒隨訪時間為8～24個月，中位隨訪時間為12個月，其中1例失訪，其余5例存活。

3 討論

結(jié)節(jié)性硬化癥為常染色體顯性遺傳性神經(jīng)皮膚綜合征，臨床表現(xiàn)多樣，且年齡段不同，結(jié)節(jié)性硬化癥臨床特征也不同。隨著顱腦影像學(xué)檢查及基因?qū)W發(fā)展，近年來結(jié)節(jié)性硬化癥檢出率明顯提高，但新生兒結(jié)節(jié)性硬化癥的診斷仍較為困難。本組6例患兒中3例在新生兒期確診，但僅有非特異性皮疹或驚厥表現(xiàn)，3例隨年齡增長逐漸表現(xiàn)出多器官功能損傷并于5個月～5歲確診，這與新生兒結(jié)節(jié)性硬化癥缺乏特異性臨床表現(xiàn)、臨床醫(yī)師由于缺乏對該病的認(rèn)識而不能完善相關(guān)檢查等有關(guān)。

3.1 皮膚改變 皮膚改變在新生兒結(jié)節(jié)性硬化癥患兒中最為常見，主要類型包括色素脫失斑、面部血管纖維瘤、鯊革斑等。研究表明，多數(shù)結(jié)節(jié)性硬化癥患者存在色素脫失斑，且以生時及嬰兒期多見；約3/4的結(jié)節(jié)性硬化癥患者存在面部血管纖維瘤，發(fā)病年齡集中在2～5歲；約1/2的結(jié)節(jié)性硬化癥患者存在鯊革斑，且多在10歲以前出現(xiàn)[4]。鄭旭等[5]通過回顧性分析2006年9月—2015年9月北京兒童醫(yī)院收治的134例結(jié)節(jié)性硬化癥患兒發(fā)現(xiàn)，8例在新生兒期即出現(xiàn)癥狀，其中6例存在皮膚改變，以色素脫失斑為主(5例)，其次為面部血管纖維瘤(2例)及鯊革斑(1例)。周潔等[6]通過回顧性分析53例結(jié)節(jié)性硬化癥患兒臨床資料發(fā)現(xiàn)，多數(shù)患兒存在皮膚改變，且以色素脫失斑、面部血管纖維瘤、咖啡斑多見。

本組中例4患兒出生14 d發(fā)現(xiàn)右上肢豆粒大小色素脫失斑，后逐漸變多變大并蔓延至面部、軀干、臀部、雙下肢，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院考慮為“貧血痣”，出生15個月時于泰山醫(yī)學(xué)院附屬聊城市第二人民醫(yī)院行顱腦MRI檢查提示雙側(cè)大腦半球皮質(zhì)下白質(zhì)長T1長T2信號，診斷為結(jié)節(jié)性硬化癥；隨訪12個月發(fā)育無明顯異常、無驚厥、皮疹無明顯變化。例5患兒出生后即發(fā)現(xiàn)面部紅斑，后逐漸長多長厚，出生14個月時發(fā)現(xiàn)四肢及臀部散在色素脫失斑并于泰山醫(yī)學(xué)院附屬聊城市第二人民醫(yī)院行腎臟MRI檢查提示雙腎多發(fā)囊腫，行心臟彩超提示心臟橫紋肌瘤，診斷為結(jié)節(jié)性硬化癥；隨訪24個月發(fā)育正常，皮疹緩慢增多，未給予特殊治療，未出現(xiàn)驚厥發(fā)作。例6患兒出生后即存在軀干部皮膚色素脫失斑，未給予治療，3歲時發(fā)現(xiàn)多發(fā)腎囊腫，5歲時面部出現(xiàn)血管纖維瘤且腹部、面部皮疹逐漸增多，期間間斷有驚厥發(fā)作，診斷為結(jié)節(jié)性硬化癥；隨訪18個月遺留腰部脹痛、尿痛、血尿、智力低下。因此，新生兒科醫(yī)師在對新生兒進(jìn)行體格檢查時應(yīng)密切觀察其皮膚改變，發(fā)現(xiàn)出生時即存在皮膚色素脫失斑者應(yīng)格外警惕結(jié)節(jié)性硬化癥，注意完善相關(guān)檢查。

3.2 心臟改變 心臟橫紋肌瘤是結(jié)節(jié)性硬化癥的主要心臟改變，谷孝艷等[7]通過對10例疑似心臟橫紋肌瘤并取得生物學(xué)標(biāo)本的胎兒進(jìn)行超聲檢查發(fā)現(xiàn)(8例檢出TSC1和/或TSC2 基因突變)，心臟橫紋肌瘤發(fā)生部位包括心室、心房、心包及胸腔；王瑞珠等[8]通過回顧性分析24例心臟橫紋肌瘤患兒臨床資料發(fā)現(xiàn)多發(fā)腫瘤49處，提示心臟橫紋肌瘤與結(jié)節(jié)性硬化癥密切相關(guān)。本組6例患兒中3例新生兒期心臟彩超檢查提示心臟橫紋肌瘤，其中單發(fā)1例，多發(fā)(≥3個)2例，腫瘤分布位置包括左右心房、左右心室、主動脈瓣環(huán)、乳頭肌等，與既往文獻(xiàn)報道一致[7-9]。因此，對于懷疑結(jié)節(jié)性硬化癥的患兒應(yīng)及時行心臟彩超檢查，以早期發(fā)現(xiàn)心臟改變及心臟性呼吸困難。

3.3 中樞神經(jīng)系統(tǒng)改變 結(jié)節(jié)性硬化癥患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)改變主要包括室管膜下結(jié)節(jié)、皮質(zhì)或皮質(zhì)下結(jié)節(jié)、室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤及腦白質(zhì)病變[10]，其中腦白質(zhì)病變在嬰兒及新生兒結(jié)節(jié)性硬化癥患兒中發(fā)生率較高，并易出現(xiàn)髓鞘發(fā)育不良、半側(cè)巨腦等嚴(yán)重腦結(jié)構(gòu)異常[11]；室管膜下結(jié)節(jié)、皮質(zhì)結(jié)節(jié)、室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤提示局部組織發(fā)育不良，髓鞘發(fā)育不良和半側(cè)巨腦提示更嚴(yán)重的組織發(fā)育不良[5]。本組6例患兒中2例在新生兒期發(fā)現(xiàn)室管膜下結(jié)節(jié)，其顱腦MRI表現(xiàn)為T1W1室管膜下結(jié)節(jié)高信號，T2W2室管膜下多發(fā)結(jié)節(jié)低信號，室管膜下結(jié)節(jié)多位于側(cè)腦室體部外側(cè)壁和側(cè)腦室額部前角，皮質(zhì)結(jié)節(jié)多位于額葉，皮質(zhì)到皮下白質(zhì)均可受累，伴腦回粗大或巨腦回征象。需要注意的是，懷疑結(jié)節(jié)性硬化癥的患兒T1W1結(jié)節(jié)呈高信號時還需與亞急性期顱內(nèi)出血、缺氧缺血性腦病所致腦損傷、室管膜下灰質(zhì)異位、先天感染(包括先天性巨細(xì)胞病毒、弓形蟲、風(fēng)疹病毒、單純皰疹病毒感染等)及其他原因所致皮質(zhì)發(fā)育不良相鑒別：亞急性期顱內(nèi)出血灶以腦室旁室管膜下常見且范圍局限；嬰幼兒結(jié)節(jié)性硬化癥白質(zhì)點狀短T1信號與早產(chǎn)兒新生兒缺氧缺血性腦病所致腦損傷的鑒別要點為后者一般有出生時窒息史，以腦室旁白質(zhì)區(qū)受累多見，很少累及皮質(zhì)；新生兒腦損傷常伴有繼發(fā)性胼胝體形態(tài)稍細(xì)[11]。

3.4 其他改變 結(jié)節(jié)性硬化癥患者常伴有其他臟器受累，其中腎臟多發(fā)血管平滑肌脂肪瘤、多發(fā)腎囊腫最為常見，其次為肝臟、肺、眼、牙齒多發(fā)錯構(gòu)瘤等。馬輝等[12]報道的3例結(jié)節(jié)性硬化癥患者中2例存在多臟器錯構(gòu)瘤，包括雙腎錯構(gòu)瘤、肝臟錯構(gòu)瘤、右眼錯構(gòu)瘤及右腎臟錯構(gòu)瘤等，并伴不同程度出血。本組6例患兒中1例在新生兒期出現(xiàn)多發(fā)腎囊腫。

3.5 基因診斷 結(jié)節(jié)性硬化癥主要由神經(jīng)胚各層分化障礙引起，新生兒期不易確診。結(jié)節(jié)性硬化癥的基因診斷首次于2012年由美國結(jié)節(jié)性硬化癥協(xié)會提出[13]，并明確指出TSC基因突變是結(jié)節(jié)性硬化癥的致病基因，其中TSC1基因突變定位于9q34，產(chǎn)物為錯構(gòu)瘤蛋白[14]，TSC2基因突變定位于16p13.3，產(chǎn)物是馬鈴薯蛋白[15]。研究表明，TSC基因突變可激活哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)，而mTOR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常激活后可導(dǎo)致各臟器增生異常及錯構(gòu)瘤[16]；TSC1、TSC2基因突變會導(dǎo)致神經(jīng)元髓鞘化異常及神經(jīng)元遷移障礙[17]，80%～85%的結(jié)節(jié)性硬化癥患者存在TSC1或TSC2基因突變，15%～20%結(jié)節(jié)性硬化癥患者檢測不出TSC基因突變[18]。因此，高度懷疑為新生兒結(jié)節(jié)性硬化癥但臨床癥狀不典型時可行基因檢測，發(fā)現(xiàn)TSC1或TSC2基因突變則可診斷結(jié)節(jié)性硬化癥，但基因檢測結(jié)果陰性不能完全排除結(jié)節(jié)性硬化癥。

綜上所述，新生兒結(jié)節(jié)性硬化癥臨床少見，以皮膚、心臟及神經(jīng)系統(tǒng)改變多見，診斷主要依靠臨床表現(xiàn)并結(jié)合基因檢測等，提示臨床發(fā)現(xiàn)新生兒存在上述皮膚、心臟及神經(jīng)系統(tǒng)改變時應(yīng)考慮結(jié)節(jié)性硬化癥的可能，并積極進(jìn)行相關(guān)檢查以明確診斷；但限于實驗室條件及隨訪條件有限，且本研究樣本例數(shù)較少，因此部分內(nèi)容分析不夠系統(tǒng)、全面，今后仍需進(jìn)一步收集相關(guān)病例進(jìn)行深入分析。

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