遲天毅 徐威 杜順達(dá) 趙海濤 徐意瑤 徐海峰 鄭永昌 盧欣 桑新亭 毛一雷
·論 著·(肝癌的綜合治療專題)
高齡肝細(xì)胞癌病人的臨床特點(diǎn)和肝切除的治療效果
遲天毅 徐威 杜順達(dá) 趙海濤 徐意瑤 徐海峰 鄭永昌 盧欣 桑新亭 毛一雷
目的 探求年齡超過75歲的肝細(xì)胞癌能否通過肝切除術(shù)獲益。方法 2007年1月至2011年1月間796例肝細(xì)胞癌進(jìn)行了根治性肝切除術(shù)。68例年齡超過75歲的病人定為高齡病人組,從剩余的728例病人中隨機(jī)選擇500例(年齡小于75歲)作為對(duì)照組,兩組的臨床病理資料和肝切除術(shù)后的結(jié)果進(jìn)行了比較。結(jié)果 同對(duì)照組相比較,高齡病人具有較高的丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)感染發(fā)生率(P<0.001),較多的術(shù)前基礎(chǔ)病,如:高血壓(P<0.001)和冠心病(P<0.001),較少的術(shù)中出血(P<0.001)和較高的術(shù)后肺部感染發(fā)生率(P<0.001),兩組其他術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率和手術(shù)期病死率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。高齡病人的總體生存率顯著低于對(duì)照組(P=0.022);但無病生存率兩組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.095)。多因素分析表明,較高的術(shù)前甲胎蛋白(AFP)水平和較大的腫瘤直徑是影響高齡病人總體生存期和無瘤生存期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)論 盡管總體生存率高齡組較對(duì)照組差,但術(shù)后無瘤生存率兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)于年齡大于75歲的肝細(xì)胞癌病人來說,年齡本身不是肝切除術(shù)的禁忌證。經(jīng)過選擇的高齡病人可以通過肝切除術(shù)獲得一定的治療效果。
高齡病人; 肝切除術(shù); 肝細(xì)胞癌
伴隨著人均出生預(yù)期壽命的延長,人口老齡化將會(huì)成為全球矚目的問題。根據(jù)聯(lián)合國世界衛(wèi)生組織2015年的衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)顯示:中國男性的出生預(yù)期壽命是75歲,女性為78歲(www.who.int)。肝細(xì)胞性癌(hepatocellular carcinoma, HCC)是最常見的惡性腫瘤之一[1]。目前,對(duì)與HCC發(fā)病密切相關(guān)的慢性肝病的治療效果已取得了很大的改善[2-3],加之人均壽命的普遍延長,高齡HCC病人日趨增多[4]。針對(duì)這一人群制定合理的治療方案就顯得尤為迫切。根治性肝切除術(shù)是目前治療HCC的主要手段,隨著手術(shù)技術(shù)的提高和圍手術(shù)期處理的進(jìn)步,肝切除術(shù)越來越多地用于治療高齡HCC病人[5-6]。本研究的目的在于探求肝切除術(shù)治療年齡大于75歲HCC病人的臨床特點(diǎn)和手術(shù)療效。
一、研究對(duì)象
2007年 1月至2011年 1月,于北京協(xié)和醫(yī)院肝臟外科確診并接受根治性肝切除術(shù)的肝細(xì)胞癌病人共796例,年齡大于75歲的68例定義為高齡病人組,從剩余的728例病人(年齡小于75歲)中隨機(jī)選擇500例為非高齡病人組(對(duì)照組)。所有病例符合以下納入標(biāo)準(zhǔn):肝細(xì)胞癌診斷經(jīng)病理學(xué)確診;手術(shù)治療為病人首選治療方式,且符合本文下述手術(shù)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn),病人術(shù)前未經(jīng)包括經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)等其他治療;術(shù)前肝功能Child-Pugh分級(jí)為A級(jí);腫瘤無肝外轉(zhuǎn)移病灶;無同時(shí)性多原發(fā)性惡性腫瘤或其他惡性腫瘤病史。排除標(biāo)準(zhǔn)為:肝切除術(shù)切緣陽性(R1或R2切除);病歷資料中重要數(shù)據(jù)缺失。
二、手術(shù)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)
手術(shù)計(jì)劃與實(shí)施由6名我院肝臟外科醫(yī)生完成,均符合本手術(shù)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn):肝部分切除范圍取決于腫瘤的大小與位置,旨在完整切除腫瘤的同時(shí),最大限度地保留正常肝組織,切割表面盡量平整。根據(jù)Couinaud肝臟分段法,聯(lián)合切除3個(gè)及以上肝段被定義為多肝段切除或半肝切除。肝十二指腸韌帶骨骼化,即肝門淋巴結(jié)清掃僅適用于術(shù)前磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)或計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography,CT)中疑診淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌者,而非常規(guī)進(jìn)行。外科醫(yī)生可根據(jù)實(shí)際情況及個(gè)人偏好,選擇使用CUSA(cavitron ultrasonic aspiration system)或Ligasure進(jìn)行肝切除術(shù)。經(jīng)肝十二指腸韌帶套扎肝門阻斷帶,應(yīng)用連續(xù)性Pringle手法(pringle maneuver,PM)[7],即夾閉肝十二指腸韌帶小于30 min,于肝切除術(shù)中阻斷入肝血流。肝臟腫瘤切除后,常規(guī)監(jiān)測創(chuàng)面20 min,確保可能的出血或膽汁滲漏得到良好的控制。本研究中輸血特指同種異體輸血。根據(jù)國際肝膽胰協(xié)會(huì)布里斯班2000肝切除術(shù)命名法記錄肝切除術(shù)的名稱[8]。
三、圍手術(shù)期評(píng)估和隨訪
收集并記錄相關(guān)臨床數(shù)據(jù),包括年齡、性別和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果,如丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase,ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(aspartate transaminase,AST)、總膽紅素、白蛋白、凝血酶原時(shí)間(prothrombin time,PT)、血紅蛋白、乙型肝炎病毒表面抗原、丙型肝炎病毒抗體和甲胎蛋白(Alpha-fetoprotein,AFP)等;肝切除術(shù)中相關(guān)數(shù)據(jù),包括手術(shù)時(shí)間和失血量等;腫瘤病理特征相關(guān)數(shù)據(jù),包括腫瘤數(shù)量、大小、位置,是否存在包膜及血管侵犯,是否存在肝硬化等基礎(chǔ)肝病。應(yīng)用Child-Pugh評(píng)分系統(tǒng)評(píng)價(jià)肝功能;Edmondson分級(jí)系統(tǒng)評(píng)價(jià)腫瘤分化程度[9];Clavien-Dindo分級(jí)系統(tǒng)評(píng)價(jià)術(shù)后并發(fā)癥[10]。本研究記錄的并發(fā)癥為術(shù)后30 d內(nèi)發(fā)生。術(shù)后住院時(shí)間根據(jù)病人的恢復(fù)狀況決定。
所有病人術(shù)后于門診定期隨訪,并通過標(biāo)準(zhǔn)檢查方案判斷腫瘤復(fù)發(fā)可能,檢查包括血清AFP、超聲、CT或MRI等。病人術(shù)后1年內(nèi)至少每3個(gè)月隨訪一次,1年后至少每6個(gè)月隨訪一次。常規(guī)術(shù)后每6個(gè)月進(jìn)行一次腹部CT或MRI檢查,將CT或MRI中出現(xiàn)肝內(nèi)新發(fā)病灶且具有肝癌影像學(xué)特征作為腫瘤復(fù)發(fā)的主要診斷依據(jù)。若CT或MRI中肝臟新發(fā)病灶性質(zhì)不明或可疑惡性,則進(jìn)一步行正電子發(fā)射斷層掃描(positron emission tomography,PET)協(xié)助明確診斷。肝切除術(shù)后1年內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)定義為腫瘤早期復(fù)發(fā)。評(píng)估病人中位生存期,累積1年、3年和5年生存率。總體生存期(overall survival,OS)定義為從手術(shù)日期至病人死亡或最后一次隨訪日期的時(shí)間間隔,圍手術(shù)期死亡定義為術(shù)后30 d內(nèi)病人死亡。無病生存期(disease-free survival,DFS)定義為從手術(shù)日期到診斷腫瘤復(fù)發(fā)日期的時(shí)間間隔,如果在研究期間病人未診斷腫瘤復(fù)發(fā),則截止日期按照死亡日期或最后一次隨訪日期進(jìn)行評(píng)估。
四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法
臨床病理特征數(shù)據(jù)分析使用Fisher精確檢驗(yàn)、Pearsonχ2檢驗(yàn)或單因素方差分析;生存曲線使用Kaplan-Meier法,Log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行單因素分析,COX回歸風(fēng)險(xiǎn)模型分析判定預(yù)后相關(guān)獨(dú)立因素、風(fēng)險(xiǎn)比(hazard ratio,HR)和95%置信區(qū)間(confidence interval,CI)。P<0.05具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。使用SPSS(19.0版)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析(IBM Corp. Armonk,NY,USA)。
一、臨床特征
HCC病人的臨床特征和病理特征分別見表1和表2。高齡肝細(xì)胞癌病人乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染發(fā)生率顯著低于對(duì)照組(P<0.001);然而,在高齡病人中感染丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)發(fā)生率顯著高于對(duì)照組(P<0.001)。此外,術(shù)前合并癥中,高齡病人中高血壓及冠心病者顯著多于對(duì)照組(P<0.001,P<0.001)。其他臨床特征及病理特征差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。
二、手術(shù)過程
所有高齡病人均接受手術(shù)治療,包括單肝段切除術(shù)(n=14),兩肝段聯(lián)合或雙肝段切除術(shù)(n=22),右肝前葉切除術(shù)(n=4),右肝后葉切除術(shù)(n=2),右肝前葉聯(lián)合肝段切除術(shù)(n=6),右半肝切除術(shù)(n=14)和左半肝切除術(shù)(n=6)。同期,1例病人行門靜脈癌栓取出術(shù);1例病人因術(shù)前MRI檢查疑診為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌,行淋巴結(jié)清掃術(shù),術(shù)后病理證實(shí)為慢性淋巴結(jié)炎;36例術(shù)中應(yīng)用連續(xù)性Pringle’s手法行入肝血流阻斷,且持續(xù)時(shí)間小于30 min。高齡病人與對(duì)照組的平均手術(shù)時(shí)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;而高齡病人術(shù)中的平均出血量低于對(duì)照組(表2)。
三、隨訪與預(yù)后
肝細(xì)胞癌手術(shù)后中位隨訪時(shí)間為60個(gè)月(2個(gè)月至8.3年)。隨訪期間,高齡病人中18例(26.4%)病人確診腫瘤肝內(nèi)復(fù)發(fā);12例(17.6%)至隨訪截止仍存活;42例(61.7%)因腫瘤相關(guān)原因死亡;8例(11.7%)死亡原因不明確;6例(8.8%)死于非腫瘤原因。
高齡病人中,圍手術(shù)期病死率為2.9%(2/68 );對(duì)照組為1.8%(9/500 )。除肺部感染外,兩組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。術(shù)后并發(fā)癥詳見表3。
高齡肝細(xì)胞癌病人的1年、3年和5年總體生存率分別為85.3%、41.2%和19.4%,術(shù)后1年總體生存率差異不大(85.2%),但隨著時(shí)間推移,3年和5年總體生存率顯著低于對(duì)照組(56.5%和37.3%,P=0.022,圖1A)。單因素分析顯示,血清AFP、血紅蛋白、肝大部分切除術(shù)和腫瘤直徑是影響高齡病人術(shù)后總體生存期的預(yù)后因素。多因素分析表明,較高的血清AFP水平和較大的腫瘤直徑是影響病人預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,與對(duì)照組相似(表4)。
高齡肝細(xì)胞癌病人1年、3年和5年無瘤生存率分別為82.4%、35.3%和19.4%,與同期治療的500例肝細(xì)胞癌病人(<75歲)相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(79.3%、51.7%和31.9%,P=0.095,圖1B)。單因素分析表明,影響腫瘤肝內(nèi)復(fù)發(fā)的因素為血清AFP水平、肝大部分切除術(shù)、腫瘤多發(fā)和腫瘤直徑;而多因素分析顯示,血清AFP水平和腫瘤大小是影響腫瘤復(fù)發(fā)的獨(dú)立因素,與對(duì)照組相似(表5)。
A:總體生存期;B:無瘤生存期圖1 高齡病人組和對(duì)照組病人的生存曲線
本研究結(jié)果顯示:盡管術(shù)前Child-Pugh分級(jí)兩組無明顯差異,但是,高齡病人組的ALT和PT異常明顯好于對(duì)照組,發(fā)生肝硬化的人數(shù)高齡病人組也相對(duì)少見,我們的結(jié)果同其他一些學(xué)者的研究結(jié)果相符[11-12],提示高齡HCC病人的肝臟炎癥反應(yīng)較對(duì)照組更弱,可能具有更好的肝臟功能儲(chǔ)備。術(shù)前高齡病人組的美國東部腫瘤協(xié)作組(eastern cooperative oncology group,ECOG)體力評(píng)分均為0~1。盡管,高齡病人組里高血壓和冠心病明顯多于對(duì)照組,但是,這些基礎(chǔ)病術(shù)前、術(shù)中和術(shù)后都可以得到基本的控制,并未因手術(shù)而加重,甚至引起嚴(yán)重的后果。因此,我們對(duì)肝切除術(shù)適應(yīng)證的把握,高齡病人組和對(duì)照組相同,即:腫瘤可以切除;Child-Pugh A級(jí);有足夠的殘肝體積;ECOG評(píng)分0~1和可控制的基礎(chǔ)病。
表1 肝細(xì)胞癌病人臨床特征
注:PS評(píng)分為活動(dòng)狀態(tài)評(píng)分(performance status,PS)
表2 肝細(xì)胞癌病人術(shù)中、術(shù)后特征
表3 肝細(xì)胞癌病人術(shù)后并發(fā)癥
表4 肝細(xì)胞癌病人術(shù)后總體生存期單因素及多因素分析
表5 肝細(xì)胞癌病人術(shù)后無瘤生存期單因素及多因素分析
研究顯示的另一個(gè)特點(diǎn)是兩組的病因?qū)W不同,高齡病人組有更多的慢性丙型病毒性肝炎病人,而對(duì)照組更多見于慢性乙型病毒性肝炎病人。慢性乙型病毒性肝炎多見于母嬰垂直傳染或兒童期交叉感染,由其導(dǎo)致的HCC高發(fā)年齡多在50歲左右。而慢性丙型病毒性肝炎的感染多發(fā)生在成年人,與其相關(guān)的HCC更多見于高齡病人。
有作者報(bào)道:老年人肝切除術(shù)后有較高的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率[13-14]。伴隨年齡的增長,肝臟的體積會(huì)逐漸變小,肝臟血流下降,肝臟合成和代謝功能均有所減弱[15-17]。然而,到目前為止還沒有明確的證據(jù)能證明:術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生與因年齡增大而導(dǎo)致的肝臟生理性改變密切相關(guān)。我們的資料顯示:術(shù)后高齡病人組沒有發(fā)生肝腎衰竭。值得注意的是:高齡組術(shù)后發(fā)生肺部感染同對(duì)照組相比,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這一發(fā)現(xiàn)提示我們應(yīng)該充分認(rèn)識(shí)到:肝切除術(shù)后發(fā)生肺部并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)較高,尤其是年齡大于75歲的病人。
我們的結(jié)果顯示:肝切除術(shù)后無瘤生存期兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但是,總體生存期高齡病人組較對(duì)照組低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。單因素分析顯示:術(shù)前AFP、血紅蛋白、肝大部分切除術(shù)和腫瘤直徑是影響高齡病人術(shù)后總體生存期的預(yù)后因素。但是,多因素分析表明,較高的術(shù)前AFP水平和較大的腫瘤直徑是影響高齡病人預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。
Mizejewski[18]證實(shí):胞質(zhì)AFP具有致癌、生長和轉(zhuǎn)移的致死作用。術(shù)前若有較高水平的AFP提示腫瘤侵襲性高,術(shù)后AFP異常表示可能有殘存腫瘤細(xì)胞生長。腫瘤分化程度差和衛(wèi)星結(jié)節(jié)均能促使殘存的腫瘤細(xì)胞持續(xù)產(chǎn)生AFP,可以導(dǎo)致肝內(nèi)播散轉(zhuǎn)移影響手術(shù)效果。有研究顯示:較大的腫瘤直徑(負(fù)荷)同AFP水平升高密切相關(guān)[19-20],較大的HCC也可導(dǎo)致無法解剖性肝切除,受累門脈區(qū)域可能被遺留;此外,較大HCC具有較高的微管侵犯和衛(wèi)星灶發(fā)生率[21]。因此,對(duì)于術(shù)前AFP水平較高、腫瘤直徑較大的HCC,肝切除后需密切監(jiān)測AFP水平的變化,早期發(fā)現(xiàn),及時(shí)處理。
本研究的不足在于樣本量?。桓啐g病人組存在選擇偏倚,兩組間的病例和腫瘤特征無法匹配;不同的手術(shù)方式可能存在混雜干擾因素;但是,通過多因素分析盡可能消除這些不利因素的影響。
綜上所述,盡管總體生存率高齡組較對(duì)照組差,但術(shù)后無瘤生存率兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)于大于75歲的肝癌病人來說,年齡本身不是肝切除術(shù)的禁忌證。經(jīng)過選擇的高齡病人可以通過肝切除術(shù)獲得治療效果。
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ChiTianyi,XuWei,DuShunda,ZhaoHaitao,XuYiyao,XuHaifeng,ZhengYongchang,LuXin,SangXinting,MaoYilei.
DivisionofLiverSurgery,PekingUnionMedicalCollegeHospital,PekingUnionMedicalCollegeandChineseAcademyofMedicalSciences,Beijing100730,China
MaoYilei,Email:yileimao@126.com
Objective To investigate the clinical characteristics and outcomes of elderly patients (over 75 years old) with hepatocellular carcinoma (HCC) undergoing curative hepatectomy. Methods Between January 2007 and January 2011, 68 elderly patients who were defined as those older than 75 years underwent curative hepatectomy for HCC. Clinicopathological data and outcomes after hepatectomy of 68 elderly patients and 500 younger patients who were randomly collected were analyzed. Results The elderly group had higher hepatitis C virus infection rate (P<0.001), higher concomitant diseases, such as hypertension (P<0.001), coronary heart disease (P<0.001), less in-operative blood loss (P<0.001), and higher pulmonary infection (P<0.001) than the control group. There were no significant differences in other postoperative complication rate and mortality between the two groups. The overall survival rate was lower in the elderly group than in the control group (P=0.022), but the disease-free survival rate was similar between the two groups (P=0.095). Multivariate analysis showed that elevated preoperative AFP levels and larger tumor diameters were independent risk factors for overall and disease-free survival. Conclusions Although the overall survival was worse in elderly patients than in younger patients, the disease-free survival was similar. Older than 75 years alone is not a contraindication to hepatectomy. Selected elderly patients with HCC might benefit from hepatectomy.
Elderly patients; Hepatectomy; Hepatocellular carcinoma
100730 北京,中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院肝臟外科
毛一雷,Email:yileimao@126.com
R657.3
A
10.3969/j.issn.1003-5591.2017.02.007
2017-02-18)