蔣長榮

·論著·

冠心病患者經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術后氯吡格雷抵抗的影響因素研究

蔣長榮

目的 探究冠心病患者經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)術后氯吡格雷抵抗的影響因素。方法 隨機選取2013年6月—2016年6月在南華大學附屬南華醫(yī)院行PCI的冠心病患者200例，根據(jù)PCI術后氯吡格雷抵抗情況分為氯吡格雷反應正常者126例(對照組)和氯吡格雷抵抗者74例(試驗組)。比較兩組患者性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、是否吸煙、有無糖尿病、有無高血壓、血脂指標及瘦素水平，并采用多因素Logistic回歸分析冠心病患者PCI術后氯吡格雷抵抗的影響因素。結果 本組患者氯吡格雷抵抗發(fā)生率為37.0%(74/200)。兩組患者性別、年齡、三酰甘油(TG)水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。試驗組患者BMI、吸煙率、糖尿病發(fā)生率、高血壓發(fā)生率、低密度脂蛋白(LDL)水平、瘦素水平高于對照組，高密度脂蛋白(HDL)水平低于對照組(P<0.05)。多因素Logistic回歸分析結果顯示，肥胖〔OR=4.589，95%CI(1.067，4.556)〕、吸煙〔OR=2.225，95%CI(1.006，3.968)〕、糖尿病〔OR=2.189，95%CI(1.007，4.440)〕、高血壓〔OR=1.985，95%CI(1.067，4.547)〕、LDL〔OR=2.356，95%CI(1.231，3.987)〕、瘦素〔OR=3.569，95%CI(1.056，4.569)〕是冠心病患者PCI術后氯吡格雷抵抗的獨立危險因素(P<0.05)。結論 冠心病患者PCI術后氯吡格雷抵抗發(fā)生率較高，而肥胖、吸煙、糖尿病、高血壓、LDL、瘦素是冠心病患者PCI術后氯吡格雷抵抗的獨立危險因素，臨床上針對上述人群應根據(jù)實際情況調(diào)整氯吡格雷用量。

冠心??；血管成形術，氣囊，冠狀動脈；氯吡格雷；影響因素分析

血小板激活和聚集不僅導致動脈粥樣硬化性斑塊形成、急性冠脈綜合征(ACS)，還在冠心病患者經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)術后血栓形成過程中發(fā)揮重要作用[1]。氯吡格雷是一種噻吩并吡啶衍生物，其可以通過阻斷血小板P2Y12受體而抑制血小板聚集[2]，且單獨使用氯吡格雷能有效預防動脈粥樣硬化患者發(fā)生缺血事件。氯吡格雷可以替代阿司匹林及與其聯(lián)合使用，進而發(fā)揮抗血小板聚集作用。目前，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷是預防急性支架內(nèi)血栓形成的基礎治療[3]，但氯吡格雷抗血小板聚集作用因患者不同而具有一定差異[4-5]，而抗血小板藥物劑量不足與心血管事件發(fā)生率升高有關。

目前，對于氯吡格雷抵抗尚無明確且公認的定義。有學者認為，氯吡格雷抵抗是指予以足夠劑量氯吡格雷治療后仍不能達到預期藥效學效果[6]。在不同種族人群中，氯吡格雷抵抗發(fā)生率從4%～44%不等[7]，且氯吡格雷抵抗的發(fā)生機制及危險因素尚未明確。為了進一步探究冠心病患者PCI術后氯吡格雷抵抗的影響因素，本研究回顧性分析了200例行PCI的冠心病患者的臨床資料，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 隨機選取2013年6月—2016年6月在南華大學附屬南華醫(yī)院行PCI的冠心病患者200例，均符合《ACC/AHA/SCAI經(jīng)皮冠狀動脈介入治療指南》[8]中冠心病的診斷標準，且經(jīng)冠狀動脈造影確診。其中男126例，女74例；年齡48～64歲。患者術后均予以常規(guī)劑量氯吡格雷(75 mg/d)治療，根據(jù)患者PCI術后氯吡格雷抵抗情況分為氯吡格雷反應正常者126例(對照組)和氯吡格雷抵抗者74例(試驗組)。納入標準：(1)非急性發(fā)作期；(2)有胸悶、胸痛等臨床表現(xiàn)，同時伴有心電圖缺血樣改變或活動平板試驗陽性。排除標準：(1)合并血液系統(tǒng)疾病、出血性疾病或有出血傾向者；(2)近1個月內(nèi)服用氯吡格雷者；(3)具有抗血小板藥物治療禁忌證或近期服用過糖蛋白抑制劑者；(4)合并嚴重肝腎功能不全、心功能不全、嚴重感染、惡性腫瘤者。

1.2 研究方法

1.2.1 基礎資料收集 回顧性分析患者的臨床資料，記錄性別、年齡、身高、體質(zhì)量、是否吸煙、有無糖尿病、有無高血壓。根據(jù)身高、體質(zhì)量計算體質(zhì)指數(shù)(BMI)，以BMI>28 kg/m2定義為肥胖；以每天吸煙>10支，持續(xù)吸煙2年定義為吸煙；糖尿病診斷標準：典型糖尿病癥狀(多尿、多飲和不能解釋的體質(zhì)量下降)，任意時間血糖≥11.1 mmol/L或空腹血糖(FPG)≥7.0 mmol/L；高血壓診斷標準：收縮壓≥140 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)和/或舒張壓≥90 mm Hg。

1.2.2 外周血生化指標檢測方法 囑患者于早上7：00抽取空腹靜脈血液樣本，送檢驗科檢測FPG、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)及三酰甘油(TG)；留取部分血液樣本，3 500 r/min離心15 min，分離血清，置于-70 ℃冰箱中保存待測，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)檢測瘦素水平。術后5 d抽取患者靜脈血，檢測P2Y12反應單位(PRU)，以PRU>240定義為氯吡格雷抵抗。

2 結果

2.1 氯吡格雷抵抗發(fā)生率 200例患者發(fā)生氯吡格雷抵抗74例，氯吡格雷抵抗發(fā)生率為37.0%。

2.2 單因素分析 兩組患者性別、年齡、TG水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。試驗組患者BMI、吸煙率、糖尿病發(fā)生率、高血壓發(fā)生率、LDL水平、瘦素水平高于對照組，HDL水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，見表1)。

2.3 多因素分析 將單因素分析中有統(tǒng)計學差異的指標作為自變量，將氯吡格雷抵抗作為因變量(變量賦值見表2)進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，肥胖、吸煙、糖尿病、高血壓、LDL、瘦素是冠心病患者PCI術后氯吡格雷抵抗的獨立危險因素(P<0.05，見表3)。

表2 變量賦值

表1 冠心病患者PCI術后氯吡格雷抵抗影響因素的單因素分析

注：BMI=體質(zhì)指數(shù)，LDL=低密度脂蛋白，HDL=高密度脂蛋白，TG=三酰甘油；a為χ2值

表3 冠心病患者PCI術后氯吡格雷抵抗影響因素的多因素Logistic回歸分析

Table 3 Multivariate Logistic regression analysis on influencing factors of clopidogrel resistance in postoperative coronary heart disease patients treated by PCI

因素βSEWaldχ2值dfP值OR(95%CI)肥胖085603984626100294589(1067，4556)吸煙082204213856100452225(1006，3968)糖尿病079804014589100352189(1007，4440)高血壓078503984236100381985(1067，4547)LDL074903783918100392356(1231，3987)HDL-038704700679104100679(0270，1705)瘦素083504114127100253569(1056，4569)

3 討論

目前，冠心病是導致人類死亡的主要疾病之一，歐美發(fā)達國家冠心病發(fā)病率高于發(fā)展中國家。據(jù)相關文獻報道，在美國冠心病患病人數(shù)約為700萬，每年約50萬人死于冠心病[9]。自20世紀60年代起，美國冠心病病死率呈下降趨勢[9-10]，但近年來我國冠心病發(fā)病率呈逐年上升趨勢。PCI是目前治療冠心病的主要措施之一，其可有效改善冠心病患者缺血心肌血流灌注，但PCI手術期間會損傷血管內(nèi)皮細胞。血管內(nèi)皮細胞損傷會激活血小板，引起血小板在內(nèi)皮細胞損傷處聚集，進而導致急性或亞急性支架內(nèi)血栓形成。因此，抑制血小板聚集可有效預防冠心病患者PCI術后血栓事件。

目前，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷是預防急性支架內(nèi)血栓形成的標準治療方案。氯吡格雷通過選擇性不可逆地阻斷P2Y12受體而有效抑制ADP誘導的血小板激活、聚集[11]，氯吡格雷和阿司匹林可通過不同途徑抑制血小板聚集，故二者聯(lián)用抗血小板聚集效果更好。在美國，1998—2004年間氯吡格雷使用量增加了7倍，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林使用量增加了16倍[12]。盡管阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的抗血小板聚集效果較好，但PCI術后支架內(nèi)血栓形成仍是一個很嚴重的臨床問題。

氯吡格雷是噻吩并吡啶衍生物的前體物質(zhì)，其需要在肝臟細胞色素P450作用下轉(zhuǎn)化為有活性的復合物，但僅有少部分氯吡格雷可以被細胞色素P450代謝，85%的氯吡格雷在血液循環(huán)中被酯酶水解為失活的羧基酸[13]。藥理學研究顯示，口服75 mg氯吡格雷2 h后即可產(chǎn)生抗血小板聚集作用，但需要治療3～7 d才能達到最大抑制作用，該延遲作用可以通過增加氯吡格雷負荷劑量而縮短。服用300 mg氯吡格雷可以將最大藥效高峰時間縮短至12 h，服用600 mg氯吡格雷可以將最大藥效高峰時間縮短至2～3 h，但進一步增加氯吡格雷負荷劑量并未縮短藥效高峰時間。雖然增加氯吡格雷負荷劑量可以有效抑制血小板聚集，但氯吡格雷抵抗仍是臨床需要解決的難題。

氯吡格雷抵抗的發(fā)生機制至今尚未完全解釋清楚，可能機制如下：(1)患者治療依從性差[14]；(2)劑量不準確或劑量不足；(3)胃腸道吸收功能受損[15]；(4)活性代謝產(chǎn)物清除變異[16]；(5)靜止的血小板激活增加[12]；(6)藥物相互作用；(7)血小板數(shù)量增多；(8)血小板轉(zhuǎn)換增加；(9)受體數(shù)量增加[17]；(10)血小板P2Y12受體遺傳多態(tài)性[18]；(11)ADP釋放增加[19]；(12)ADP敏感性增加；(13)其他途徑，包括凝血酶、血栓素A2、膠原表達上調(diào)[20]。

本研究結果顯示，肥胖、吸煙、糖尿病、高血壓、LDL及瘦素是冠心病患者PCI術后氯吡格雷抵抗的獨立危險因素，與國外研究結果相一致[21]。分析原因如下：(1)肥胖、血脂異常者血液處于高凝狀態(tài)，纖溶系統(tǒng)和血管內(nèi)皮功能受損[17]，血小板膜結構改變或抗血小板作用降低而導致氯吡格雷抵抗。(2)吸煙影響氯吡格雷抵抗的發(fā)生機制目前尚未明確。有研究顯示，吸煙患者冠狀動脈內(nèi)皮細胞功能紊亂、炎性標志物水平升高、氧化應激反應增強，進而導致血管內(nèi)皮細胞受損、血小板聚集增加[22]。(3)據(jù)國外文獻報道，糖尿病患者易發(fā)生ADP誘導的血小板聚集；糖尿病患者因胰島素抵抗、血糖控制不佳等多種因素而導致血小板活性增加；糖尿病患者處于長期慢性炎性反應中，相關炎性遞質(zhì)會減弱氯吡格雷抗血小板聚集作用；高血糖會導致血小板表面膜蛋白發(fā)生糖基化，而發(fā)生糖基化的膜蛋白會影響血小板聚集[23]；以上因素均可以導致糖尿病患者發(fā)生氯吡格雷抵抗。(4)瘦素是一種起源于脂肪的激素，其在維持能量穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮著至關重要的作用。臨床研究顯示，瘦素可以調(diào)節(jié)血壓、胰島素抵抗、交感神經(jīng)系統(tǒng)及血管生成，還可以促進血管炎性反應、血小板聚集及動脈血栓形成，故瘦素與心血管事件關系密切[18]。1999年，有學者發(fā)現(xiàn)瘦素受體存在于血小板表面，而激活瘦素受體可以引起血小板聚集。ADP調(diào)節(jié)的血小板聚集多見于肥胖者，特別是瘦素水平升高的肥胖者。一項體外實驗表明，瘦素缺乏的小鼠血栓性血管閉塞時間延長，但當注射重組瘦素后，不管是瘦素缺乏小鼠還是野生型小鼠動脈均出現(xiàn)大量血栓[18]。因此，氯吡格雷抗血小板聚集作用會被血液循環(huán)中高水平瘦素減弱，從而引起氯吡格雷抵抗。

綜上所述，冠心病患者PCI術后氯吡格雷抵抗發(fā)生率較高，而肥胖、吸煙、糖尿病、高血壓、LDL、瘦素是冠心病患者PCI術后氯吡格雷抵抗的獨立危險因素，臨床上針對上述人群應根據(jù)實際情況調(diào)整氯吡格雷用量。但本研究樣本量小且為單中心研究，尚不能預知總體情況。

【延伸閱讀】

氯吡格雷抵抗的主要臨床對策：(1)增加氯吡格雷用量；(2)改善CYP3A活性；(3)聯(lián)合使用其他抗血小板藥物；(4)使用新型抗血小板藥物；(5)控制血糖及減輕胰島素抵抗；(6)提高患者長期治療依從性；(7)對可疑氯吡格雷抵抗患者進行篩查并分析氯吡格雷抵抗的原因，早期預防。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：謝武英)

Influencing Factors of Clopidogrel Resistance in Postoperative Coronary Heart Disease Patients Treated by PCI

JIANGChang-rong

DepartmentofCardiovascularMedicine，NanhuaHospitalAffiliatedtoSouthChinaUniversity，Hengyang421000，China

Objective To explore the influencing factors of clopidogrel resistance in postoperative coronary heart disease patients treated by PCI.Methods A total of 200 coronary heart disease patients undergoing PCI were randomly selected in Nanhua Hospital Affiliated to South China University from June 2013 to June 2016，and they were divided into control group(without clopidogrel resistance，n=126)and test group(with clopidogrel resistance，n=74)according to the incidence of clopidogrel resistance.Gender，age，BMI，smoking status，incidence of diabetes and hypertension，blood lipids index and leptin were compared between the two groups，and multivariate Logistic regression analysis was used to analyze the influencing factors of clopidogrel resistance in postoperative coronary heart disease patients treated by PCI.Results The incidence of clopidogrel resistance was 37.0%(74/200).No statistically significant differences of gender，age or TG was found between the two groups(P>0.05)；BMI，smoking rate，incidence of diabetes and hypertension， LDL and leptin of test group were statistically significantly higher than those of control group，while HDL of test group was statistically significantly lower than that of control group(P<0.05).Multivariate Logistic regression analysis results showed that，obesity〔OR=4.589，95%CI(1.067，4.556)〕，smoking〔OR=2.225，95%CI(1.006，3.968)〕，diabetes〔OR=2.189，95%CI(1.007，4.440)〕，hypertension〔OR=1.985，95%CI(1.067，4.547)〕，LDL〔OR=2.356，95%CI(1.231，3.987)〕and leptin〔OR=3.569，95%CI(1.056，4.569)〕were independent risk factors of clopidogrel resistance in postoperative coronary heart disease patients treated by PCI(P<0.05).Conclusion The incidence of clopidogrel resistance is relatively high in postoperative coronary heart disease patients treated by PCI，obesity，smoking，diabetes，hypertension，LDL and leptin are independent risk factors of clopidogrel resistance，clinician should adjust clopidogrel dosage according to above factors.

Coronary disease；Angioplasty，balloon，coronary；Clopidogrel；Root cause analysis

R 541.4

A

10.3969/j.issn.1008-5971.2017.02.007

2016-11-23；

2017-01-12)

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421000湖南省衡陽市，南華大學附屬南華醫(yī)院心血管內(nèi)科