王 新，李春陽，蘇立平，周 陽

·前沿進展·

動脈粥樣硬化發(fā)病機制及治療的研究進展

王 新1，李春陽2，蘇立平3，周 陽3

動脈粥樣硬化是導致冠心病和缺血性腦卒中的主要原因，盡管研究已證實動脈粥樣硬化是動脈壁炎性病變，但其確切發(fā)病機制尚不完全清楚。遺傳易感性和環(huán)境危險因素(家族史、高膽固醇血癥、吸煙、高血壓、糖尿病、肥胖等)是動脈粥樣硬化患者發(fā)生心腦血管事件的主要影響因素，也是目前動脈粥樣硬化的防治重點。本文主要綜述了動脈粥樣硬化發(fā)病機制及治療的研究進展。

動脈粥樣硬化；發(fā)病機制；治療；綜述

動脈粥樣硬化(atherosclerosis)是心腦血管疾病共同的病理學基礎，也是導致患者死亡的重要原因。病理學研究表明，動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展包括脂質浸潤、血小板活化、血栓形成、內(nèi)膜損傷、炎性反應、氧化應激、血管平滑肌細胞(VSMC)激活等。雖然許多學者曾提出關于AS發(fā)病機制的不同學說，如脂質滲入學說、巨噬細胞受體缺失學說、致平滑肌突變學說、損傷應答學說、炎性反應學說、血流動力學學說及免疫學說等，但任何一種學說均不能單獨全面地解釋AS的發(fā)生發(fā)展。本文主要從AS的發(fā)病機制、治療的研究進展進行綜述。

1 動脈粥樣硬化發(fā)病機制的研究進展

1.1 炎癥 動脈粥樣硬化最初被認為是動脈壁脂質堆積[1]，后來被認為是一種慢性炎性疾病[2]。動脈粥樣硬化是病理狀態(tài)下固有免疫和適應性免疫介導的炎性疾病，血管炎癥、泡沫細胞及其產(chǎn)生的細胞因子可導致動脈粥樣硬化或粥樣斑塊形成，斑塊在金屬蛋白酶作用下破裂而引發(fā)缺血性卒中或心肌梗死。有研究顯示，炎性細胞因子可介導動脈粥樣硬化的所有階段，其中腫瘤壞死因子α(TNF-α)能有效上調低密度脂蛋白(LDL)跨內(nèi)皮細胞的細胞轉運，并促進LDL在血管壁滯留，進而加速動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展，且該過程是由核因子κB(NF-κB)和過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPAR-γ)相互作用的結果[3]。

1.2.1 巨噬細胞 免疫細胞參與斑塊形成的不同階段，部分細胞可通過炎癥機制直接影響斑塊穩(wěn)定性并導致斑塊破裂，其中巨噬細胞發(fā)揮著重要作用。動脈粥樣硬化斑塊局部存在3種(M1、M2、M4)巨噬細胞亞型。M1型巨噬細胞主要由脂多糖和干擾素γ(IFN-γ)刺激分泌，M2型巨噬細胞主要由白介素4刺激分泌，M4型巨噬細胞主要由趨化因子4刺激分泌[7]。臨床研究顯示，在炎性部位的巨噬細胞表型并不一致，其可以根據(jù)微環(huán)境改變而分化成不同亞型[3]。M1型巨噬細胞具有促炎性作用，早期動脈粥樣硬化主要含有M2型巨噬細胞，而動脈粥樣硬化進展期主要含有M1型巨噬細胞[8]。在動脈粥樣硬化斑塊的發(fā)展過程中M1型和M2型巨噬細胞持續(xù)存在；在斑塊肩部最容易破裂的部位，主要成分是M1型巨噬細胞，而纖維帽部分無差異。研究人員還發(fā)現(xiàn)，粥樣硬化附近血管外膜的巨噬細胞亞型主要為M2型，其數(shù)量是M1型巨噬細胞的2～3倍。在動脈粥樣硬化晚期階段中，M1型巨噬細胞促進壞死核心和不穩(wěn)定性斑塊形成，從而導致血栓事件。M2型巨噬細胞在動脈粥樣硬化發(fā)生中的作用仍存在爭議，有研究顯示，M2型巨噬細胞既能促進又能抑制動脈粥樣硬化的發(fā)生[9]。

1.2.3 肥大細胞 有動物實驗結果顯示，給敲除了白介素6(IL-6)、INF-γ基因的小鼠移植野生型小鼠的肥大細胞，結果發(fā)現(xiàn)肥大細胞分泌的IL-6、INF-γ均能促進內(nèi)皮細胞分泌黏附分子，如細胞間黏附分子1、血管間黏附分子1、E選擇素、P選擇素，且黏附分子的DNA和mRNA均有上調，這在動脈粥樣硬化發(fā)生過程中具有重要作用[27]。

1.3 感染 除了充分記載的遺傳和環(huán)境因素外，有證據(jù)表明，微生物感染在動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用[28]。感染性病原體直接或間接引起動脈粥樣硬化：肺炎衣原體和人類巨細胞病毒直接作用于動脈壁，導致內(nèi)皮功能障礙和泡沫細胞形成；而其他生物體(如幽門螺桿菌和流感病毒)可通過間接作用誘導慢性全身炎性反應，或啟動具有與人類抗原相似的分子模式的致病抗原的免疫應答反應[29]。肺炎衣原體通過感染的外周血單核細胞從肺組織擴散到脈管系統(tǒng)，從而到達動脈粥樣硬化病灶[30-31]。研究者還發(fā)現(xiàn)，體外單核細胞/巨噬細胞的感染周期通常為3 d，在此期間肺炎衣原體可導致與動脈粥樣硬化發(fā)展相關的部分基因的表達上調，進而分泌大量炎性細胞因子，并增加內(nèi)皮細胞黏附分子的表達[32-33]。此外，感染還可改變膽固醇穩(wěn)態(tài)[34]、激活LDL受體[35]、誘導ApoE基因敲除小鼠的動脈粥樣硬化[19]。以上結果表明，肺炎衣原體感染引起的宿主細胞生理改變可能導致動脈粥樣硬化的發(fā)展。EVANI等[36]認為，感染引起的物理變化改變了單核細胞與內(nèi)皮細胞的相互作用，這是動脈粥樣硬化發(fā)展的第一步。

2 動脈粥樣硬化誘發(fā)因素的研究進展

雖然識別動脈粥樣硬化的內(nèi)皮細胞活化和炎性細胞趨化機制已取得極大進步，但很少有人知道抑制這些事件的內(nèi)在途徑。BRIOT等[37]研究發(fā)現(xiàn)，NOTCH1是內(nèi)皮細胞活化的拮抗劑，其表達于成年人動脈內(nèi)皮細胞，但在高脂飲食下會明顯減少；此外，活化STAT3可以治療有炎性脂質和促炎性細胞因子堆積的主動脈內(nèi)皮細胞，其可以降低NOTCH1的表達。相反，一些由炎性脂質介導的效應可因NOTCH1增加而緩解，表明炎性脂質介導的炎癥和NOTCH1有關。值得注意的是，人主動脈內(nèi)皮細胞中炎性脂質減少NOTCH1的表達與高密度脂蛋白相關的遺傳變異體有關?；谝陨涎芯?，BRIOT等[37]提出NOTCH1減少是動脈粥樣硬化中血管炎癥的誘發(fā)因素。

3 動脈粥樣硬化治療的研究進展

3.1 納米材料 目前，治療動脈粥樣硬化主要依靠他汀類藥物、抗血栓形成藥物及手術干預等，其治療目的是降低血清LDL水平。目前，仍缺乏細胞介導的抗炎治療。ALLEN等[38]研究發(fā)現(xiàn)，納米材料可以靶向治療炎性細胞群；此外，具有高度細胞吞噬性的APC是一個啟動免疫反應和炎癥的細胞群中心，而它們特別適合于由納米顆粒靶向調制。因此，納米材料已成為炎性疾病(如自身免疫性疾病及心血管疾病)的免疫治療。未來采用納米材料評估和治療動脈粥樣硬化勢在必行。

3.2 煙酸 煙酸是治療動脈粥樣硬化的廣譜脂質調節(jié)藥物，但目前通過煙酸改善動脈粥樣硬化的作用機制尚未完全清楚。SU等[39]研究證實煙酸通過抑制血清黏附分子和炎性細胞因子表達而改善動脈粥樣硬化，且煙酸的抗炎作用是通過下調NF-κB信號通路而實現(xiàn)的，但煙酸緩解動脈粥樣硬化的具體分子機制仍需進一步研究探討。

3.3 抑制NF-κB信號 動脈粥樣硬化是載脂蛋白長期沉積于動脈壁而導致的慢性炎性疾病，該病涉及多種類型細胞及細胞因子間的相互作用。炎性反應存在于動脈粥樣硬化的各個階段，從血管內(nèi)膜的脂質積累、斑塊形成到斑塊破裂，而調節(jié)炎癥的最重要轉錄因子是NF-κB。NF-κB涉及動脈粥樣硬化過程中的多個病理過程，包括泡沫細胞形成、血管炎癥、VSMC增值、動脈鈣化及斑塊形成。因此，抑制NF-κB信號可以緩解動脈粥樣硬化形成[40]。

3.4 表觀遺傳修飾 動脈粥樣硬化是遺傳因素與環(huán)境因素相互作用所致的疾病，表觀遺傳修飾可能是連接遺傳因素與環(huán)境因素的橋梁。表觀遺傳修飾涉及DNA甲基化、組蛋白修飾和微小RNA，均增強了我們對動脈粥樣硬化病理過程的理解，且表觀遺傳修飾的可逆可能成為動脈粥樣硬化治療的新靶點。

4 小結

近年來，動脈粥樣硬化發(fā)病過程中涉及的免疫機制越來越受到研究者重視，且越來越多的證據(jù)顯示，免疫系統(tǒng)組分改變會影響動脈粥樣硬化過程中的脂質積累、黏附分子表達、單核細胞分化及巨噬細胞吞噬等。目前，治療動脈粥樣硬化的藥物主要是降脂、抗凝及溶栓藥物，但治療效果均不夠理想，故需要繼續(xù)從基因及分子領域探索動脈粥樣硬化新的治療方法。

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(本文編輯：謝武英)

·指南·共識·標準·

Progress on Pathogenesis and Treatment of Atherosclerosis

WANGXin1，LIChun-yang2，SULi-ping3，ZHOUYang3

1.InnerMongoliaMedicalUniversity，Hohhot010030，China2.DepartmentofNeurology，theAffiliatedHospitalofInnerMongoliaMedicalUniversity，Hohhot010030，China3.BasicMedicalLaboratory，XinhuaBranch，BasicMedicalCollegeofInnerMongoliaMedicalUniversity，Hohhot010030，ChinaCorrespondingauthor：LIChun-yang，E-mail：lichunyang770905@163.com

Atherosclerosis is the leading cause of coronary heart disease and ischemic stroke，although it is confirmed that atherosclerosis is one of inflammatory lesion of arterial wall，but the definite mechanism is still no very unclear so far.Genetic susceptibility and environmental risk factors(family history，hypercholesterolemia，smoking，hypertension，diabetes and obesity，etc.)are major influencing factors of cardiovascular and cerebrovascular events，prevention and treatment emphasis in patients with atherosclerosis.This paper reviewed the progress on pathogenesis and treatment of atherosclerosis.

Atherosclerosis；Pathogenesis；Therapy；Review

國家自然科學基金資助項目(81360213)

李春陽，E-mail：lichunyang770905@163.com

R 543.5

A

10.3969/j.issn.1008-5971.2017.02.001

2016-10-16；

2017-01-18)

王新，李春陽，蘇立平，等.動脈粥樣硬化發(fā)病機制及治療的研究進展[J].實用心腦肺血管病雜志，2017，25(2)：1-4.[www.syxnf.net]

WANG X，LI C Y，SU L P,et al.Progress on pathogenesis and treatment of atherosclerosis[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2017，25(2)：1-4.

1.010030內(nèi)蒙古呼和浩特市，內(nèi)蒙古醫(yī)科大學

2.010030內(nèi)蒙古呼和浩特市，內(nèi)蒙古醫(yī)科大學附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

3.010030內(nèi)蒙古呼和浩特市，內(nèi)蒙古醫(yī)科大學基礎醫(yī)學院新華校區(qū)基礎醫(yī)學實驗室