王曉綱，孫新鑫，王世杰，劉霞，王素敏，魏慶民，張華龍，何磊，張娟

· 論著 ·

白芍總苷對大鼠動脈粥樣硬化的保護作用及其機制研究

王曉綱1，孫新鑫1，王世杰1，劉霞1，王素敏1，魏慶民1，張華龍1，何磊1，張娟1

目的 研究白芍總苷（TGP）對大鼠動脈粥樣硬化的保護作用并初步探討其作用機制。方法 120只SD大鼠隨機分為正常對照組、模型組、TGP[50、100、200 mg/（kg·d）]組和辛伐他汀[SV，1.8 mg/（kg·d）]組，每組20只，除正常對照組外，其余組均采用高脂飼料喂養(yǎng)結(jié)合腹腔注射維生素D3（VD3）的方法建立SD大鼠動脈粥樣硬化模型，造模過程分別同步灌胃給藥，共12周。稱量心臟質(zhì)量并計算心臟指數(shù)（CI），采用H&E染色法觀察各組大鼠主動脈形態(tài)結(jié)構(gòu)改變并進行病變分級；生化分析法測定血清中血脂監(jiān)測指標(biāo)（TC、TG、LDL-C、HDL-C）；比色法測定血漿中炎癥細(xì)胞因子（CRP、TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-10）含量水平和血清中抗氧化酶（SOD、GSH-Px、CAT）活性及丙二醛（MDA）含量。結(jié)果 較模型組，TGP干預(yù)組動脈粥樣硬化大鼠CI顯著降低，主動脈病變明顯改善，TGP[100、200mg/（kg·d）]組病變分級水平顯著降低，血清中TC、TG、LDL-C含量顯著降低，血漿中CRP、TNF-α、IL-1β、IL-6含量明顯降低，血清中SOD、CAT活性顯著升高且MDA含量顯著降低；TGP 200 mg/（kg·d）組血清中HDL-C含量和GSH-Px活性菌顯著升高，血漿中IL-10含量顯著升高；上述差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，P＜0.01）。結(jié)論 TGP對大鼠動脈粥樣硬化具有一定的保護作用，其作用機制可能與TGP能夠有效調(diào)節(jié)血脂、抑制炎癥和降低氧化應(yīng)激損傷有關(guān)。

白芍總苷; 動脈粥樣硬化；血脂；炎癥；氧化應(yīng)激

動脈粥樣硬化是高血壓、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心?。?、心肌梗死等多種心血管系統(tǒng)疾病的病理基礎(chǔ)，嚴(yán)重影響著人類的生命健康。白芍總苷（TGP）為我國傳統(tǒng)中藥品種白芍的主要有效成分，具有抗炎、抗氧化、調(diào)血脂等多種藥理學(xué)作用[1,2]；近年來研究發(fā)現(xiàn)，血脂代謝紊亂、炎癥反應(yīng)以及氧化應(yīng)激損傷是動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的核心機制[3-5]，而TGP是否對AS具有一定的抑制作用尚未見文獻報道。辛伐他?。⊿V）為臨床上治療AS的一線用藥和常規(guī)用藥。本實驗采用高脂飼料喂養(yǎng)結(jié)合腹腔注射VD3的方法建立大鼠動脈粥樣硬化模型并同步給予TGP進行干預(yù)，以動脈粥樣硬化為陽性對照藥物，研究TGP對大鼠動脈粥樣硬化的保護作用，并初步探討其可能的作用機制。

1 材料與方法

1.1 實驗動物及分組 實驗用SD大鼠（雄性，清潔級，鼠齡6周齡，體質(zhì)量180～220 g）由河北省實驗動物中心提供，許可證號：SCXK（冀）2013-1-003，動物批次號：201504016。取120只雄性SD大鼠，按照隨機數(shù)字表法分為正常對照組、模型組、TGP[50、100、200 mg/（kg·d）]組和SV[1.8 mg/（kg·d）]組，每組20只。

1.2 主要藥物與試劑 白芍總苷膠囊購自寧波立華制藥有限公司（300 mg/粒，生產(chǎn)批號：20150126）；辛伐他汀片購自山東方明藥業(yè)股份有限公司；HE試劑盒均購自北京博奧森科技有限公司；總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白（LDL-C）、高密度脂蛋白（HDL-C）試劑盒均購自深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司；超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）、過氧化氫酶（CAT）、丙二醛（MDA）、活性氧簇（ROS）試劑盒均購自南京建成生物工程研究所；C反應(yīng)蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-1β（IL-1β）、白介素-6（IL-6）、白介素-10（IL-10）試劑盒購自北京博奧森科技有限公司。

1.3 方法

1.3.1 動脈粥樣硬化大鼠模型的制備[6]與給藥 通過喂養(yǎng)高脂飼料結(jié)合腹腔注射VD3的方法建立動脈粥樣硬化大鼠模型（正常對照組除外），共12周；各治療組與造模過程同步開始灌胃給藥（12周），正常對照組和模型組灌胃給予等體積生理鹽水。

1.3.2 心臟質(zhì)量的測定及心臟指數(shù)（cardiac index, CI）的計算 首先稱取體質(zhì)量，麻醉后開胸摘取心臟組織并稱量其質(zhì)量，計算CI：CI（%）=（心臟質(zhì)量/體質(zhì)量）×100%

1.3.3 主動脈形態(tài)結(jié)構(gòu)改變的觀察及病變分級 麻醉后剝?nèi)∪L主動脈，經(jīng)4%多聚甲醛液中固定、常規(guī)脫水、石蠟包埋、切片、常規(guī)HE染色、復(fù)染和封片處理后，通過顯微鏡觀察主動脈形態(tài)結(jié)構(gòu)改變；主動脈病變標(biāo)準(zhǔn)：0級：結(jié)構(gòu)正常；1級：內(nèi)膜有少量泡沫細(xì)胞積聚，無明顯的凸起斑塊；2級：內(nèi)膜可見大量泡沫細(xì)胞積聚，有明顯的粥樣斑塊，部分斑塊融合成片；3級：內(nèi)膜表面幾乎全被粥樣斑塊覆蓋，斑塊內(nèi)可見組織壞死、鈣化，斑塊底部肌層萎縮變薄。

1.3.4 血脂指標(biāo)水平、炎癥細(xì)胞因子含量、抗氧化酶活性及MDA含量的測定 麻醉后經(jīng)腹主動脈取血5 ml，通過酶標(biāo)儀測定血漿中炎癥細(xì)胞因子（CRP、TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-10）含量水平；經(jīng)離心（1500 rpm，10 min）處理后取血清，通過全自動生化分析儀測定血清中TC、TG、LDL-C、HDL-C含量水平；通過紫外-可見分光光度計測定血清中抗氧化酶（SOD、GSHPx、CAT）活性和MDA含量。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 17.0進行統(tǒng)計分析；計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，多組間均數(shù)比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗；等級資料采用秩和檢驗；P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 TGP對動脈粥樣硬化大鼠CI的影響 稱量體重和心臟質(zhì)量后計算CI：模型組大鼠CI[（0.40 ±0.09）%]較正常對照組CI[（0.29±0.07）%]顯著升高（P＜0.01），TGP[50、100、200 mg/（kg·d）]組和SV[1.8 mg/（kg·d）]組CI分別為（0.37±0.11）%、（0.35±0.08）%、（0.31 ±0.07）%、（0.31±0.06）%，統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)TGP[100、200 mg/（kg·d）]組和SV[1.8 mg/（kg·d）]組CI較模型組均顯著降低（P＜0.05，P＜0.01）。

2.2 TGP對動脈粥樣硬化大鼠主動脈病變的影響如圖1所示：與正常對照組比較發(fā)現(xiàn)模型組大鼠主動脈呈現(xiàn)內(nèi)皮細(xì)胞受損、慢性炎癥病變、泡沫細(xì)胞形成并伴有粥樣硬化斑塊形成等明顯的病理性形態(tài)結(jié)構(gòu)改變；與模型組比較發(fā)現(xiàn)經(jīng)TGP預(yù)處理能夠明顯減輕動脈粥樣硬化病變程度，以TGP[200 mg/（kg·d）]組效果最為顯著。進行主動脈病變分級：模型組大鼠主動脈病變分級2級及以上的共18例（90%），模型組病變分級較正常對照組顯著升高（P＜0.01）；TGP[200 mg/（kg·d）]組和SV[1.8 mg/（kg·d）]組主動脈病變分級較模型組均顯著降低（P＜0.01）（表1）。

2.3 TGP對動脈粥樣硬化大鼠血脂的影響 與正常對照組比較發(fā)現(xiàn)模型組大鼠血清中TC、TG、LDL-C含量水平顯著升高（P＜0.01）、HDL-C含量顯著降低（P＜0.01）；與模型組比較發(fā)現(xiàn)TGP[100、200 mg/（kg·d）]組大鼠血清中TC、TG、LDL-C含量水平顯著降低（P＜0.05，P＜0.01），其中TGP[200 mg/（kg·d）]組HDL-C含量顯著升高（P＜0.05）（表2）。

2.4 TGP對動脈粥樣硬化大鼠炎癥細(xì)胞因子含量的影響 與正常對照組比較發(fā)現(xiàn)模型組大鼠血漿中CRP、TNF-α、IL-1β、IL-6含量均顯著升高（P＜0.01）、IL-10含量顯著降低（P＜0.01）；與模型組比較發(fā)現(xiàn)TGP[100、200 mg/（kg·d）]組大鼠血漿中CRP、TNF-α、IL-1β、IL-6含量顯著降低（P＜0.05，P＜0.01），其中TGP[200 mg/（kg·d）]組IL-10含量顯著升高（P＜0.01）（表3）。

圖1 TGP對動脈粥樣硬化大鼠主動脈病變的影響（HE×400）注：A-正常對照組；B-模型組；C-TGP 50 mg/（kg·d）組；D-TGP 100 mg/（kg·d）組；E-TGP 200 mg/（kg·d）組；F-SV 1.8 mg/（kg·d）組

表1 TGP對動脈粥樣硬化大鼠主動脈病變分級的影響（±s ）

表1 TGP對動脈粥樣硬化大鼠主動脈病變分級的影響（±s ）

注：與正常對照組比較，aP＜0.01；與模型組比較，bP＜0.01

組別 例數(shù)（n） 分級 平均秩0級 1級 2級 3級正常對照組 20 200 0 0 11.3模型組 20 0281043.6aTGP 50 mg/（kg·d）組 20 2 2 8 8 41.5 TGP 100 mg/（kg·d）組 20 5 3 7 5 38.9 TGP 200 mg/（kg·d）組 20 5 9 4 2 29.1bSV 1.8 mg/（kg·d）組 20 3 7 8 2 32.3b

2.5 TGP對動脈粥樣硬化大鼠抗氧化酶活性和MDA含量的影響 與正常對照組比較發(fā)現(xiàn)模型組大鼠血清中SOD、GSH-Px、CAT活性顯著降低（P＜0.01），MDA含量顯著升高（P＜0.01）；與模型組比較發(fā)現(xiàn)TGP[100、200 mg/（kg·d）]組大鼠血清中SOD、CAT活性顯著升高（P＜0.05，P＜0.01），MDA含量顯著降低（P＜0.01）；其中TGP[200 mg/（kg·d）]組 GSHPx活性顯著升高（P＜0.05）（表4）。

表2 TGP對動脈粥樣硬化大鼠血脂的影響（±s ）

表2 TGP對動脈粥樣硬化大鼠血脂的影響（±s ）

注：TC：總膽固醇；TG：三酰甘油；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；TGP：白芍總苷；SV：辛伐他汀；與正常對照組比較，aP＜0.01；與模型組比較，bP＜0.05，cP＜0.01

組別 例數(shù)（n） TC（mmol/L） TG（mmol/L） LDL-C（mmol/L） HDL-C（mmol/L）正常對照組 20 1.81±0.30 0.59±0.16 0.71±0.19 0.88±0.21模型組 20 2.35±0.49a1.30±0.48a1.10±0.28a0.59±0.13aTGP 50 mg/（kg·d）組 20 2.19±0.58 1.12±0.45 1.03±0.34 0.64±0.17 TGP 100 mg/（kg·d）組 20 1.97±0.50b0.86±0.37b0.92±0.26b0.69±0.20 TGP 200 mg/（kg·d）組 20 1.84±0.35c0.70±0.26c0.85±0.25b0.75±0.22bSV 1.8 mg/（kg·d）組 20 1.82±0.31c0.66±0.18c0.74±0.21c0.83±0.18c

表3 TGP對動脈粥樣硬化大鼠炎癥細(xì)胞因子含量的影響（±s ）

表3 TGP對動脈粥樣硬化大鼠炎癥細(xì)胞因子含量的影響（±s ）

注：CRP：C反應(yīng)蛋白；TNF-α：腫瘤壞死因子-α；IL-1β：白介素-1β；IL-6：白介素-6；IL-10：白介素-10；TGP：白芍總苷；SV：辛伐他汀；與正常對照組比較，aP＜0.01；與模型組比較，bP＜0.05，cP＜0.01

組別 例數(shù)（n） CRP（mg/L） TNF-α（μg/L） IL-1β（pg/ml） IL-6（pg/ml） IL-10（pg/ml）正常對照組 20 4.5±1.2 1.4±0.3 112.7±18.2 57.1±11.3 65.2±4.8模型組 20 19.2±4.1a2.9±0.6a185.3±32.6a142.5±35.8a24.0±3.5aTGP 50 mg/（kg·d）組 20 17.9±3.8 2.5±0.5 168.7±32.5 129.4±33.1 26.8±4.3 TGP 100 mg/（kg·d）組 20 13.8±3.4b2.2±0.7b135.9±28.4b104.6±30.5b29.6±3.9 TGP 200 mg/（kg·d）組 20 11.4±2.7c1.8±0.5b128.6±25.7b90.8±25.4c37.1±5.0cSV 1.8 mg/（kg·d）組 20 17.5±3.9 1.9±0.4b151.8±29.3 124.1±34.8 28.5±3.8

表4 TGP對動脈粥樣硬化大鼠抗氧化酶活性和MDA含量的影響（±s ）

表4 TGP對動脈粥樣硬化大鼠抗氧化酶活性和MDA含量的影響（±s ）

注：SOD：超氧化物歧化酶；GSH-Px：谷胱甘肽過氧化物酶；CAT：過氧化氫酶；MDA：丙二醛；TGP：白芍總苷；SV：辛伐他??；與正常對照組比較，aP＜0.01；與模型組比較，bP＜0.05，cP＜0.01

組別 例數(shù)（n） SOD（U/ml） GSH-Px（U/ml） CAT（U/ml） MDA（mmol/L）正常對照組 20 419.7±35.1 927.5±60.2 15.3±2.1 9.8±1.2模型組 20 250.8±24.7a681.3±47.6a9.2±1.6a49.3±6.7aTGP 50 mg/（kg·d）組 20 274.5±28.0 742.8±54.0 9.8±1.7 44.1±5.9 TGP 100 mg/（kg·d）組 20 319.6±31.2b776.5±64.2 12.1±2.4b30.8±4.7cTGP 200 mg/（kg·d）組 20 359.1±35.8c812.8±59.1b13.3±2.5b26.2±3.8cSV 1.8 mg/（kg·d）組 20 282.7±30.6 751.4±50.8 10.5±1.9 34.7±5.4b

3 討論

動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展與多種因素有關(guān)，其中血脂代謝紊亂、炎癥反應(yīng)以及氧化應(yīng)激損傷是其重要的病理機制[3-5]。白芍總苷（TGP）為我國傳統(tǒng)中藥品種白芍的主要有效成分，既往研究發(fā)現(xiàn)TGP具有抗炎、抗氧化、調(diào)血脂等多種藥理學(xué)作用[1,2]。本實驗研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)TGP干預(yù)治療能夠顯著降低動脈粥樣硬化大鼠心臟指數(shù)、明顯改善動脈粥樣硬化大鼠主動脈病變，提示TGP對動脈粥樣硬化大鼠具有一定的保護作用。

血脂代謝紊亂將影響血液流變學(xué)指標(biāo)和血液動力學(xué)指標(biāo)[7]，并將導(dǎo)致血管內(nèi)膜脂質(zhì)沉積、形成“斑塊”而逐漸發(fā)展成為動脈粥樣硬化[8]。鄭楚等[9]和王苑銘等[10]研究發(fā)現(xiàn)，通過藥物調(diào)節(jié)血脂代謝并改善血液流變學(xué)能夠有效緩解動脈粥樣硬化疾病的發(fā)生和發(fā)展。TC、TG、LDL-C、HDL-C含量水平是臨床血脂分析的常用指標(biāo)；其中TG、LDL-C含量增高將損害血管內(nèi)皮光滑性，從而增加引發(fā)動脈粥樣硬化甚至誘發(fā)急性心肌梗死的危險性；而HDL-C能夠促進TC代謝而表現(xiàn)出對機體的保護作用。動脈粥樣硬化的發(fā)生及進展程度與血漿中TC、TG、LDL-C含量密切相關(guān)；王燕等[11]和姜盛強等[12]研究發(fā)現(xiàn)TC、TG過剩將附著于紅細(xì)胞膜而使其硬化，進而影響紅細(xì)胞變形能力，導(dǎo)致細(xì)胞膜流動性下降，進而引發(fā)血液流變學(xué)指標(biāo)異常，這也可能是導(dǎo)致動脈粥樣硬化疾病發(fā)生的重要病理機制。本實驗研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)TGP干預(yù)治療能夠顯著降低動脈粥樣硬化大鼠血清TC、TG、LDL-C含量并顯著提高HDL-C含量，提示TGP具有調(diào)節(jié)動脈粥樣硬化大鼠血脂的作用。

炎癥反應(yīng)可以通過多種途徑促進動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展[13]，Ovsepyan VA等[14]研究發(fā)現(xiàn)，動脈粥樣硬化斑塊將促進巨噬細(xì)胞分泌大量促炎癥細(xì)胞因子（CRP、TNF-α、IL-1β、IL-6）并抑制抑炎癥因子IL-10的分泌，從而介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的發(fā)生，誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞的凋亡、促進動脈粥樣硬化發(fā)展。本實驗研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)TGP干預(yù)治療能夠顯著降低動脈粥樣硬化大鼠血清CRP、TNF-α、IL-1β、IL-6含量并顯著升高IL-10，提示TGP具有抑制動脈粥樣硬化大鼠炎癥反應(yīng)的作用。

氧化應(yīng)激損傷也是動脈粥樣硬化疾病的重要病理機制[4,5,15]，Considine MJ等[16]和Qiang G等[17]研究發(fā)現(xiàn)活性氧簇（ROS）生成的活性氧和一氧化氮（NO）將破壞血管壁的光滑性，從而使斑塊破裂與形成血栓。常態(tài)下ROS的產(chǎn)生與清除處于動態(tài)平衡，其中體內(nèi)抗氧化酶（SOD、GSH-Px、CAT）在維持ROS平衡中發(fā)揮著重要的作用[18]；抗氧化酶活性低下則會導(dǎo)致ROS過剩，進而引發(fā)動脈血管的過氧化損傷；所以過氧化終產(chǎn)物MDA的含量也能夠間接反映動脈血管氧化應(yīng)激損傷程度。本實驗研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)TGP干預(yù)治療能夠顯著提高動脈粥樣硬化大鼠血清中抗氧化酶（SOD、GSH-Px、CAT）活性并顯著降低MDA含量，提示TGP具有抑制動脈粥樣硬化大鼠氧化應(yīng)激損傷的作用。

綜上所述，TGP對大鼠動脈粥樣硬化具有一定的保護作用，其作用機制可能與TGP能夠有效調(diào)節(jié)血脂、抑制炎癥和降低氧化應(yīng)激損傷有關(guān)。

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本文編輯：劉璐鑫，田國祥

The protective effect and mechanism of total glucosides of paeony on atherosclerosis in rats

WANG Xiao-gang*, SUN Xin-xin, WANG Shi-jie, LIU Xia, WANG Su-min, WEI Qing-min, ZHANG Hua-long, HE Lei, ZHANG Juan.*Department of cardiology, Xingtai People's Hospital, Xingtai 054031, China.

WANG Xiao-gang, E-mail: xtrmyywxg@163.com

Objective To investigate the protective effect and mechanism of total glucosides of paeony on atherosclerosis in rats. Methods 120 SD rats were randomly divided into control group, model group, TGP group（50 mg/kg·d）, TGP group（100 mg/kg·d）, TGP group (200 mg/kg·d) and simvastatin group (1.8 mg/ kg·d, SV group), 20 rats in each group. Except the control group, the other groups were treated with high fat diet combined with intraperitoneal injection of vitamin D3 (VD3) to establish SD rat atherosclerosis (AS) model. During the modeling process, the rats were given intragastric administration for 12 weeks. The cardiac quality was measured and the cardiac index (CI) was calculated. The morphological changes of the aorta were observed by H & E staining. The blood lipid monitoring indexes (TC, TG, LDL-C (IL-1β, IL-6, IL-10), serum antioxidant enzymes (SOD, GSH-Px, CAT) and malondialdehyde (MDA) were measured by colorimetry. were measured by colorimetry. Results Compared with the model group, CI in TGP groups were significantly decreased, the aortic disease was significantly improved. The levels of CRP, TNF-α, IL-1β and IL-6 in plasma were significantly decreased (P＜0.05), and the levels of TC, TG and LDL-C were significantly decreased; the activity of SOD and CAT in serum was significantly increased and the content of MDA was significantly decreased in the TGP group（100 mg/kg·d） and TGP group（200 mg/kg·d）. The content of HDL-C and the activity of GSH-Px in TGP group 200 mg/（kg·d）were significantly increased and the content of IL-10 in plasma was significantly increased （P＜0.05, P＜0.01）. Conclusion TGP has protective effects on atherosclerosis rats, which perhaps related to its effects of reducing cholesterol, improving the body's anti-inflammatory and antioxidant capacity.

TGP; Atherosclerosis; Blood lipid; Inflammation; Oxidative stress

R543.5

A

1674-4055(2017)03-0273-04

河北省衛(wèi)生廳重點科技研究計劃(20130359)

1054031 邢臺,邢臺市人民醫(yī)院

王曉綱,Email:xtrmyywxg@163.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2017.03.05