胡永梅，王海燕，秦麗靜（1.運城市中心醫(yī)院藥學部，山西運城 044000；.運城市中心醫(yī)院消化內(nèi)科，山西運城 044000）

復方銀杏葉顆粒對急性胰腺炎肝功能損害的保護作用

胡永梅1＊，王海燕2#，秦麗靜2（1.運城市中心醫(yī)院藥學部，山西運城 044000；2.運城市中心醫(yī)院消化內(nèi)科，山西運城 044000）

目的：探討復方銀杏葉顆粒對急性胰腺炎肝功能損害的保護作用。方法：選取2013年9月－2015年9月我院收治的重癥急性胰腺炎（SAP）合并肝功能損害患者82例，采用隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，各41例。對照組患者給予SAP相關常規(guī)治療；觀察組患者在對照組基礎上給予復方銀杏葉顆粒5 g加入溫開水80 mL中溶解后經(jīng)鼻飼胃管注入，tid。1周為1個療程，共治療2個療程。觀察兩組患者腹痛緩解時間、血清淀粉酶恢復時間、住院時間及不良反應發(fā)生情況，檢測兩組患者治療前后血清淀粉酶、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、總膽紅素（TBIL）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-GT）、白蛋白（ALB）、白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、肉毒素濃度、丙二醛（MDA）、過氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）、總抗氧化能力（TAC）、外周血中性粒細胞中核因子-κB（NF-κB）水平。結果：對照組患者脫落3例，38例完成研究；觀察組患者脫落6例，35例完成研究。觀察組患者腹痛緩解時間、血清淀粉酶恢復時間、住院時間明顯短于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。兩組患者治療前血清淀粉酶、ALT、TBIL、AST、γ-GT、ALB、IL-6、TNF-α、肉毒素濃度、MDA、SOD、GSH-Px、TAC、NF-κB水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者血清淀粉酶、ALT、TBIL、AST、γ-GT、IL-6、TNF-α、肉毒素濃度、NF-κB、MDA水平顯著降低，ALB、SOD、GSH-Px、TAC水平顯著升高，且觀察組顯著優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。兩組患者不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。結論：復方銀杏葉顆粒能顯著降低患者血清淀粉酶水平，保護肝功能，且安全性較好；其機制可能與抑制炎癥因子釋放、改善氧化應激反應、降低肉毒素濃度、抑制NF-κB活化有關。

急性胰腺炎；復方銀杏葉顆粒；肝功能；炎癥因子；氧化應激；保護機制

急性胰腺炎（AP）屬于常見的消化系統(tǒng)疾病，大部分為輕型，具有自限性，但約15%～20%的患者因全身多臟器持續(xù)性損傷發(fā)展成重癥急性胰腺炎（SAP），病情進展較快，累及多個臟器，預后較差[1]。肝功能損害是SAP較為常見的并發(fā)癥，發(fā)生率高達85%，若治療不當，不僅會加重原發(fā)病情，還可能增加肝功能衰竭風險[2]。因此，保護SAP患者肝功能在臨床治療中尤為重要。研究表明，中性粒細胞中核因子κB（NF-κB）會參與機體炎癥反應和細胞凋亡，從而誘發(fā)SAP[3]。有研究指出，中藥在SAP合并肝損害保護中可發(fā)揮重要作用[4]。銀杏葉提取物具有清除氧自由基、組織保護作用，但對SAP患者肝功能損害的保護作用尚不明確，臨床報道較少。因此，本研究探討了復方銀杏葉顆粒對SAP合并肝功能損害的保護作用，以期為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入、排除及脫落標準

納入標準：①符合《中國急性胰腺炎診治指南》中擬定的SAP相關診斷標準[5]者；②首次合并肝功能損害者；③無需外科手術干預治療；④入組前未接受相關治療。排除標準：①合并脂肪肝、病毒性肝炎等病史或影響肝功能的慢性疾病者；②急性生理與慢性健康評分（APACHE）Ⅱ＞25分者；③代謝性疾病患者；④惡性腫瘤患者；⑤妊娠期或哺乳期婦女；⑥繼發(fā)性感染者；⑦對本研究藥物過敏者。脫落標準：①治療期間病情加重需接受手術治療者；②出現(xiàn)嚴重不良反應，無法繼續(xù)本研究者；③主觀認為藥物治療無效主動退出研究者；④未按照規(guī)定服藥者。

1.2 研究對象

選取我院2013年9月－2015年9月收治的SAP合并肝功能損害患者82例，采用隨機數(shù)字表分為觀察組和對照組，各41例。其中，觀察組患者男性27例，女性14例；年齡29～68歲，平均年齡（51.26±3.99）歲；APACHEⅡ評分（15.26±4.64）分；Balthazar CT評分（5.96±1.26）分。對照組患者男性28例，女性13例；年齡28～68歲，平均年齡（50.19±4.18）歲；APACHEⅡ評分（14.28± 3.76）分；Balthazar CT評分（4.98±1.18）分。兩組患者的一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，患者知情同意并簽署知情同意書。

1.3 治療方法

對照組患者給予常規(guī)治療，包括禁食、禁水、補液、糾正水電解質(zhì)平衡和酸堿質(zhì)失衡、吸氧、抗感染、抑酸治療，持續(xù)胃腸減壓預防嘔吐、誤吸，并給予營養(yǎng)支持。觀察組在對照組基礎上加用復方銀杏葉顆粒（江西濟民可信藥業(yè)有限公司，批準文號：國藥準字Z20043730，規(guī)格：每袋裝5 g）5 g加入溫開水80 mL中溶解后經(jīng)鼻飼胃管注入，tid。1周為1個療程，共治療2個療程。

1.4 觀察指標

①記錄兩組患者腹痛癥狀緩解時間、血清淀粉酶恢復時間、住院時間；②觀察兩組患者治療前后血清淀粉酶水平、肝功能指標[丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、總膽紅素（TBIL）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-GT）、白蛋白（ALB）]水平、炎癥因子[白細胞介素6（IL-6）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、NF-κB]水平及肉毒素濃度、氧化應激指標[丙二醛（MDA）、過氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）、總抗氧化能力（TAC）]；③記錄兩組患者不良反應發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 19.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計量資料以±s表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)或率表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 研究完成情況

觀察組患者脫落6例，35例完成研究；對照組患者脫落3例，38例完成研究。

2.2 兩組患者癥狀緩解時間及住院時間比較

觀察組患者腹痛緩解時間、血清淀粉酶恢復時間、住院時間明顯短于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），詳見表1。

表1 兩組患者癥狀緩解時間及住院時間比較（±s，d）Tab 1 Comparison of symptom remission time and length of hospital stay between 2 group（s±s，d）

表1 兩組患者癥狀緩解時間及住院時間比較（±s，d）Tab 1 Comparison of symptom remission time and length of hospital stay between 2 group（s±s，d）

組別觀察組對照組n 35 38 t P腹痛緩解時間4．02±0．96 5．24±1．32 4．483＜0．05血清淀粉酶恢復時間4．51±1．19 6．08±1．38 5．185＜0．05住院時間9．14±2．85 11．74±3．11 3．714＜0．05

2.3 兩組患者治療前后血清淀粉酶和肝功能指標比較

治療前，兩組患者血清淀粉酶、ALT、TBIL、AST、γ-GT、ALB水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者血清淀粉酶、ALT、TBIL、AST、γ-GT水平明顯降低，ALB水平明顯升高，且觀察組明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），詳見表2。

2.4 兩組患者治療前后炎癥因子及肉毒素濃度比較

治療前，兩組患者IL-6、TNF-α、肉毒素、NF-κB水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者上述指標顯著降低，且觀察組顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），詳見表3。

2.5 兩組患者治療前后氧化應激指標比較

治療前，兩組患者MDA、SOD、GSH-Px、TAC水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者MDA水平明顯降低，SOD、GSH-Px、TAC水平明顯升高，且觀察組明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），詳見表4。

2.6 不良反應

兩組患者均未見嚴重不良反應發(fā)生，觀察組患者不良反應發(fā)生率為8.57%，與對照組的7.89%比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），詳見表5。

表2 兩組患者治療前后血清淀粉酶和肝功能指標比較（±s）Tab 2 Comparison of liver function indexes between 2 groups before and after treatment（±s）

表2 兩組患者治療前后血清淀粉酶和肝功能指標比較（±s）Tab 2 Comparison of liver function indexes between 2 groups before and after treatment（±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

組別觀察組n 35對照組ALB，g/L 32．04±6．11 42．64±5．06＊#32．64±7．05 35．26±9．19＊38時期治療前治療后治療前治療后血清淀粉酶，U/L 1 542．06±489．35 735．21±254．14＊#1 601．35±514．02 943．58±311．25＊ALT，U/L 108．64±24．29 49．63±22．35＊#125．35±25．13 70．02±23．05＊TBIL，μmol/L 43．26±15．64 30．25±12．59＊#42．19±14．25 36．26±10．33＊AST，U/L 116．64±15．29 51．54±14．37＊#114．22±16．39 82．58±15．26＊γ-GT，U/L 65．26±13．28 34．15±12．66＊#67．17±16．26 54．26±12．27＊

表3 兩組患者治療前后炎癥因子及肉毒素濃度比較（±s）Tab 3 Comparison of inflammation factors and creotoxin concentration between 2 groups before and after treatment（±s）

表3 兩組患者治療前后炎癥因子及肉毒素濃度比較（±s）Tab 3 Comparison of inflammation factors and creotoxin concentration between 2 groups before and after treatment（±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

組別觀察組35 TNF-α，ng/mL 5．16±0．96 2．58±0．86＊#5．24±1．03 3．96±0．94＊n對照組38時期治療前治療后治療前治療后IL-6，pg/mL 251．26±36．24 129．64±22．51＊#246．25±37．22 191．36±32．26＊肉毒素，EU/mL 0．19±0．04 0．11±0．01＊#0．20±0．03 0．16±0．02＊NF-κB 406．36±45．27 121．33±19．06＊#415．84±46．36 205．31±32．85＊

表4 兩組患者治療前后氧化應激指標比較（±s）Tab 4 Comparison of oxidative stress indexes between 2 groups before and after treatment（±s）

表4 兩組患者治療前后氧化應激指標比較（±s）Tab 4 Comparison of oxidative stress indexes between 2 groups before and after treatment（±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

組別觀察組GSH-Px，μg/L 37．52±5．36 49．56±8．24＊#36．02±5．48 44．26±3．69＊n 35對照組38時期治療前治療后治療前治療后MDA，μmol/L 9．63±1．85 4．06±1．27＊#9．86±1．96 7．26±1．38＊SOD，nU/mL 75．26±12．68 101．02±15．85＊#74．66±13．58 92．05±14．69＊TAC，kU/L 9．16±1．58 13．26±2．69＊#9．11±1．17 11．03±2．41＊

表5 兩組患者不良反應發(fā)生率比較（例）Tab 5 Comparison of the incidence of ADR between 2 groups（case）

3 討論

SAP是臨床常見的急重癥，臟器官損害是導致SAP患者死亡的重要原因之一。肝臟具有調(diào)節(jié)物質(zhì)代謝和解毒的功能，能抑制SAP患者異常胰酶激活及大量炎癥介質(zhì)擴散的作用，但大量炎癥介質(zhì)會損傷肝細胞，誘發(fā)肝功能損害。肝臟是SAP最易受損的器官，且與病情程度呈正相關。SAP既會延長病程，又增加肝衰竭發(fā)生風險[8]。因此，臨床治療SAP期間保護肝功能尤為重要。

目前，SAP合并肝功能損害的機制尚不明確，可能與以下原因有關：（1）肝臟與胰腺位置相近，胰腺血液回流會先經(jīng)過肝臟，但急性期血液中胰酶、炎癥介質(zhì)含量明顯增加，經(jīng)過肝臟時，往往會損害肝細胞，誘發(fā)肝功能損害。（2）肉毒素作用。SAP患者往往會伴隨肉毒素血癥，加重胰腺損害。文獻報道，SAP患者免疫功能下降，腸道菌群和毒素移位流入血液中，其中的肉毒素可直接損傷肝功能，還能通過激活肝巨噬細胞、分泌細胞因子損傷胰腺[6]。（3）炎癥介質(zhì)。炎癥介質(zhì)在SAP發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。炎癥介質(zhì)增加，隨血流進入肝臟，破壞肝細胞；而肝功能損害會降低對炎癥介質(zhì)、細胞因子的清除能力，造成惡性循環(huán)，不僅加重原發(fā)病情，還會累及其他重要臟器官[7]。TNF-α是常見的炎癥因子，Lundberg P等[8]研究表明，SAP急性期TNF-α在肝臟中的表達會明顯上升，參與肝損害。IL-6是由單核巨噬細胞釋放的細胞因子，與胰腺炎程度密切相關。有研究指出，SAP患者IL-6升高先于C反應蛋白（CRP）出現(xiàn)，且能導致肝臟合成CRP，損傷肝細胞[9]。（4）NF-κB活化。NF-κB屬于細胞核轉(zhuǎn)錄因子，在調(diào)節(jié)機體炎癥、組織損傷修復等中發(fā)揮重要作用。（5）氧自由基。炎癥介質(zhì)增加，會誘導氧自由基生成，通過直接作用于肝細胞內(nèi)細胞器，加速肝細胞凋亡、壞死[10]。有研究表明，機體氧化應激反應介導的脂質(zhì)過氧化反應在肝損害中起重要參與作用[11]。（6）血管活性物質(zhì)。SAP患者處于病理狀態(tài)，血管活性物質(zhì)也會明顯增多，血管內(nèi)皮素（ET-1）、一氧化氮（NO）是器官血流重要調(diào)節(jié)因子，一旦ET-1/NO比例失衡，血管收縮，外周血阻力增加，會引起血液循環(huán)障礙。肝血流低灌注，誘發(fā)肝功能損害。

SAP合并肝功能損害較為復雜，很難做到全面評估。本研究采用臨床常見的肝功能指標評估肝功能，發(fā)現(xiàn)SAP患者ALT、TBIL、AST、γ-GT、ALB等存在異常，反映了不同程度的肝功能受損。復方銀杏葉顆粒主要由銀杏、紅參、刺五加組成，具有活血祛瘀、通絡的作用。銀杏是我國特產(chǎn)的古代孑遺植物之一，主要成分為黃酮苷，且含有還原性羥基功能基團，通過氧自由基、烷自由基等終止自由基連鎖反應鏈，改善機體氧自由基，抑制脂質(zhì)過氧化反應，抑制MDA生成。萜類內(nèi)酯也屬于銀杏葉提取物有效成分，屬于血小板活化因子抑制劑，能預防肝低灌注。冀振華等[12]認為，銀杏苦內(nèi)酯B可降低胰腺炎大鼠血清淀粉酶，控制原發(fā)病情。Minor T等[13]研究顯示，銀杏苦內(nèi)酯B可通過降低肉毒素水平，改善機體微循環(huán)。紅參中有效成分紅參皂苷，具有促進細胞合成作用，就改善微循環(huán)，促使物質(zhì)代謝和蛋白合成。藥理學研究表明，刺五加含有超氧化歧化酵素SOD復合物，可提高機體SOD水平，提高氧自由基清除能力，抑制脂質(zhì)過氧化反應[14]。此外，刺五加還能促進血液循環(huán)，預防低灌注誘發(fā)的細胞損傷。

本研究結果顯示，觀察組治療后肝功能指標改善情況優(yōu)于對照組，癥狀改善時間及住院時間短于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。觀察組血清淀粉酶、炎癥因子、氧化應激指標、NF-κB活化改善情況優(yōu)于治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），說明復方銀杏葉顆粒可通過抗炎、抗氧化、抑制NF-κB活化發(fā)揮肝損害保護作用，有利于縮短病程。

綜上所述，復方銀杏葉顆粒能顯著降低患者血清淀粉酶，保護肝功能，改善氧化應激反應，且安全性較好。但本研究中還存在局限性：（1）納入病例較少，還有待擴大研究對象，進行大規(guī)程、前瞻性、多中心研究；（2）需進行隨訪觀察，了解該藥物對SAP合并肝損害患者遠期預后的影響；（3）復方銀杏葉顆粒對肝組織增殖細胞核抗原（PCNA）表達的影響，有待進一步分析；（4）肝功能損害評估尚無公認評估標準，未能量化肝臟損傷程度。

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（編輯：黃 歡）

Protective Effect of Compound Ginkgo Leaf Granules on Liver Function Damage of Acute Pancreatitis

HU Yongmei1，WANG Haiyan2，QIN Lijing2（1.Dept.of Pharmacy，Yuncheng Municipal Central Hospital，Shanxi Yuncheng 044000，China；2.Dept.of Gastroenterology，Yuncheng Municipal Central Hospital，Shanxi Yuncheng 044000，China）

OBJECTIVE：To investigate the protective effect of Compound ginkgo leaf granules on liver function damage of acute pancreatitis.METHODS：Totally 82 patients with severe acute pancreatitis（SAP）complicated with liver function damage selected from our hospital during Sept.2013-Sept.2015 were randomized into control group and observation group according to random number table，with 41 cases in each group.Control group was given SAP related routine therapy.On the basis of the control group，observation group was additionally given Compound ginkgo leaf granules 5 g added into warm boiled water 80 mL via nasogastric tube，tid，one week as a treatment course，for 2 courses.The remission time of abdominal pain，serum amylase recovery time，length of hospital stay and adverse drug reactions were observed in 2 groups.The levels of serum amylase，ALT，TBIL，AST，γ-GT，ALB，IL-6，TNF-α，creotoxin concentration，MDA，SOD，GSH-Px，total antioxidant capacity（TAC）and peripheral blood PMN NF-κB levels were determined in 2 groups before and after treatment.RESULTS：In control group，3 patients withdrew from the study and 38 patients completed the study；in observation group，6 patients withdrew from the study and 35 patients completed the study.The remission time of abdominal pain，recovery time of serum amylase and the length of hospital stay in observation group were significantly shorter than control group，with statistical significance（P＜0.05）.Before treatment，there was no statistical significance in the levels of serum amylase，ALT，TBIL，AST，γ-GT，ALB，IL-6，TNF-α，creotoxin concentration，MDA，SOD，GSH-Px，TAC and NF-κB between 2 groups（P＞0.05）.After treatment，the levels of serum amylase，ALT，TBIL，AST，γ-GT，IL-6，TNF-α，creotoxin concentration，NF-κB and MDA in 2 groups were decreased significantly，while the levels of ALB，SOD，GSH-Px and TAC were increased significantly；the observation group was significantly lower or higher than the control group，with statistically significant（P＜0.05）.There was no statistical significance in the incidence of ADR between 2 groups（P＞0.05）.CONCLUSIONS：Compound ginkgo leaf granules can significantly decrease serum amylase，protect liver function，with good safety.The mechanismmay be inhibiting the release of inflammatory factors，improving oxidative stress reactions，reduce the concentration of creotoxin and inhibiting the activity of NF-κB.

Acute pancreatitis；Compound ginkgo leaf granules；Liverfunction；Inflammatory factor；Oxidative stress；Protective mechanism

R657.5+1

A

1001-0408（2017）11-1538-04

2016-04-12

2016-10-11）

＊副主任藥師。研究方向：臨床藥學。電話：0359-6397073。E-mail：hongmml@163.com

#通信作者：主任醫(yī)師。研究方向：消化內(nèi)科。電話：0359-6397593。E-mail：Linchuangyaoxue@163.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.11.29