蔣曉蓉，李萬平，熊 林（1.重慶市開州區(qū)人民醫(yī)院婦科，重慶 405499；.西南醫(yī)科大學(xué)藥理研究室，四川瀘州 646000；.重慶市開州區(qū)人民醫(yī)院腫瘤科，重慶 405499）

吉西他濱結(jié)合放、化療對宮頸癌血管生成及侵襲能力的影響

蔣曉蓉1＊，李萬平2，熊 林3（1.重慶市開州區(qū)人民醫(yī)院婦科，重慶 405499；2.西南醫(yī)科大學(xué)藥理研究室，四川瀘州 646000；3.重慶市開州區(qū)人民醫(yī)院腫瘤科，重慶 405499）

目的：探討吉西他濱結(jié)合放、化療對宮頸癌血管生成及侵襲能力的影響。方法：選取2015年1月－2016年6月重慶市開州區(qū)人民醫(yī)院收治的擬行手術(shù)的宮頸癌患者37例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組（n＝19）和對照組（n＝18）。對照組患者給予三維適形放療和化療，化療方案為順鉑注射液70 mg/m2，ivgtt+氟尿嘧啶注射液600 mg/m2，ivgtt，放療后第1、21天給藥；觀察組患者在對照組基礎(chǔ)上給予注射用鹽酸吉西他濱800 mg/m2，ivgtt，放療后第1、8天給藥。兩組患者均以28 d為1個周期，治療2個周期后行廣泛性子宮切除術(shù)和盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)。觀察兩組患者臨床療效、腫瘤微血管密度（MVD）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、細(xì)胞外因子蛋白（Wnt）1、Wnt3a、Wnt8和β-鏈蛋白（β-catenin）通路水平，分析MVD與VEGF的相關(guān)性，并記錄不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：觀察組患者臨床總有效率（84.2%）明顯高于對照組（50.0%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者病灶組織MVD、VEGF、Wnt1、Wnt3a、Wnt8和β-catenin水平均明顯高于健康組織，觀察組患者病灶組織上述指標(biāo)水平均明顯低于對照組病灶組織，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。MVD與VEGF水平呈正相關(guān)性。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（31.6%vs. 27.8%，P＞0.05）。結(jié)論：吉西他濱結(jié)合放、化療可有效調(diào)控宮頸癌細(xì)胞血管生成和Wnt/β-catenin信號通路活性，降低宮頸癌細(xì)胞的侵襲能力，可能為其發(fā)揮抗癌作用的重要機(jī)制之一，且安全性較好。

吉西他濱；宮頸癌；血管內(nèi)皮生長因子；腫瘤微血管密度；細(xì)胞侵襲；Wnt通路

宮頸癌是最常見的婦科惡性腫瘤，早期治療以手術(shù)為主，放、化療是其重要的輔助治療手段，對縮小腫瘤體積、降低癌細(xì)胞增殖能力等具有積極作用[1]。目前，對于中期（Ⅰb2～Ⅱb期）宮頸癌患者，臨床多采用早期放、化療結(jié)合手術(shù)的治療方案。隨著新型化療藥物的出現(xiàn)，其臨床治療效果有望獲得進(jìn)一步提高。吉西他濱是一種新型抗代謝類抗癌藥，為非小細(xì)胞肺癌和胰腺癌的一線治療藥物、宮頸癌的二線治療藥物。吉西他濱可調(diào)控非小細(xì)胞肺癌、胰腺癌和肝癌患者體內(nèi)的血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和β-鏈蛋白（β-catenin）[2]，抑制腫瘤血管生成和細(xì)胞增殖。吉西他濱治療宮頸癌的臨床研究較少，其具體機(jī)制尚不完全清楚。鑒于此，本研究探討了吉西他濱結(jié)合放、化療對宮頸癌血管生成及侵襲能力的影響，旨在為宮頸癌的臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《子宮頸癌診斷》中宮頸癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]者；（2）術(shù)后病理確診為宮頸癌Ⅰb2～Ⅱb期；（3）有明確的腫瘤組織學(xué)診斷；（4）體力狀況（ECOG）評分為0～2分：（5）年齡為31～70歲。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）肝腎功能不全者；（2）骨髓功能異?；虼嬖谘合到y(tǒng)疾病者；（3）合并免疫系統(tǒng)疾病者；（4）慢性疾病急性期患者；（5）有放、化療史或手術(shù)史者；（6）妊娠期或哺乳期婦女。

1.2 研究對象

選取2015年1月－2016年6月重慶市開州區(qū)人民醫(yī)院收治的擬行手術(shù)的宮頸癌患者37例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組（19例）和對照組（18例）。兩組患者一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過，患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.3 治療方法

表1 兩組患者一般資料比較（±s）Tab 1 Comparison of general information of patients between 2 groups（±s）

表1 兩組患者一般資料比較（±s）Tab 1 Comparison of general information of patients between 2 groups（±s）

組別觀察組對照組χ2/t P n 19 18年齡，歲46．1±7．9 46．5±8．5 0．148 0．441病程，年2．14±0．41 2．20±0．34 0．483 0．316腫瘤最大徑，cm 4．95±0．82 5．06±0．76 0．423 0．338 ECOG評分，分1．12±0．35 1．05±0．37 0．676 0．252宮頸癌國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）分期，例Ⅰb2期7（36．8）5（27．8）0．707 0．401Ⅱa期9（47．4）11（61．1）Ⅱb期3（15．8）2（11．1）腫瘤病理學(xué)分級，例Ⅰ級5（26．3）6（33．3）0．234 0．629Ⅱ級9（47．4）8（44．4）Ⅲ級5（26．3）4（22．2）腫瘤組織學(xué)分類，例腺癌4（21．1）6（33．3）0．774 0．379鱗癌8（42．1）7（38．9）腺鱗癌7（36．8）5（27．8）

對照組患者給予三維適形放療和化療，其化療方案為順鉑注射液（江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20040813，規(guī)格：6 mL∶30 mg）70 mg/m2，ivgtt（30 min內(nèi)）+氟尿嘧啶注射液（浙江誠意藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H33021423，規(guī)格：10 mL∶0.25 g）600 mg/m2，ivgtt（30 min內(nèi)），放療后第1、21天給藥；觀察組患者在對照組基礎(chǔ)上給予注射用鹽酸吉西他濱[齊魯制藥（海南）有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20113285，規(guī)格：0.2 g（按吉西他濱計(jì)）]800 mg/m2，ivgtt（30 min內(nèi)），放療后第1、8天給藥。兩組患者均以28 d為1個周期，治療2個周期后行廣泛性子宮切除術(shù)和盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)，切緣距腫瘤組織邊緣＞1.5 cm。

1.4 觀察指標(biāo)

（1）觀察兩組患者臨床療效，按國際抗癌聯(lián)盟實(shí)體瘤療效判定標(biāo)準(zhǔn)[3]——完全緩解（CR）：病灶消失；部分緩解（PR）：病灶長徑總和縮小≥30%；穩(wěn)定（SD）：病灶長徑總和縮小＜30%，或增加＜20%；進(jìn)展（PD）：病灶長徑總和增加≥20%，或出現(xiàn)新病灶?？傆行б訡R+PR計(jì)。（2）測定兩組患者腫瘤微血管密度（MVD）水平。將患者切除的病灶組織和病灶周圍健康組織分別行免疫組化染色（SP），測定CD34+表達(dá)數(shù)，作為MVD。其主要步驟為：制備常規(guī)石蠟包埋切片，經(jīng)脫蠟至水、磷酸緩沖液（PBS）沖洗及微波熱修復(fù)后，采用3.0%過氧化氫（H2O2）滅活內(nèi)源性過氧化物酶，山羊血清封閉；滴加一抗（ab8536，英國Abcam），濃度為1/50，以PBS稀釋，4℃孵育過夜；PBS清洗，滴加二抗（ab96879，英國Abcam），濃度為1/100，37℃孵育15 min；二氨基聯(lián)苯胺顯色，蘇木精復(fù)染為棕色的細(xì)胞為陽性。低倍鏡下選取5個著色理想?yún)^(qū)域，高倍鏡下（200×）計(jì)數(shù)，著色處無論有無管腔均為1條新生血管，總血管數(shù)/5為最終結(jié)果。（3）測定兩組患者VEGF水平。將患者切除的病灶組織和健康組織分別與0.9%氯化鈉注射液按1∶9（質(zhì)量比）混合后電動勻漿，以4 000 r/min（離心半徑為6 cm）離心15 min，留取上清液。采用全自動生化分析儀（AU5800，德國貝克曼庫爾特）和ELISA試劑盒測定VEGF、細(xì)胞外因子蛋白（Wnt）1、3a、8型和β-catenin水平。試劑盒均由上海拜力生物科技有限公司提供。（4）分析MVD與VEGF的相關(guān)性。（5）記錄兩組患者治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 19.0對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以±s表示，組內(nèi)比較采用方差分析，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異者進(jìn)一步行LSD-t檢驗(yàn)，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或率表示，采用χ2檢驗(yàn)或Fisher檢驗(yàn)；等級資料采用F檢驗(yàn)；相關(guān)性分析采用Pearson檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

觀察組患者臨床總有效率（84.2%）明顯高于對照組（50.0%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較[例（%%）]Tab 2 Comparison of clinical efficacies between 2 groups[case（%%）]

2.2 兩組患者M(jìn)VD與VEGF水平比較及相關(guān)性分析

兩組患者病灶組織MVD和VEGF水平均明顯高于健康組織，觀察組患者病灶組織MVD和VEGF水平均明顯低于對照組病灶組織，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表3。以患者M(jìn)VD為X軸、VEGF為Y軸，進(jìn)行線性回歸得方程Y＝0.415 3X+35.033 0（R2＝0.635），表明MVD與VEGF水平呈正相關(guān)性（P＜0.05），詳見圖1。

表3 兩組患者M(jìn)VD與VEGF水平比較（±s）Tab 3 Comparison of MVD and VEGF levels between 2 groups（±s）

表3 兩組患者M(jìn)VD與VEGF水平比較（±s）Tab 3 Comparison of MVD and VEGF levels between 2 groups（±s）

注：與健康組織比較，＊P＜0.05；與對照組病灶組織比較，#P＜0.05Note：vs.healthy tissue，＊P＜0.05；vs.focus tissue of control group，#P＜0.05

組別觀察組8 8．4 ± 1 2．3＊#4 7．9 ± 4．8 1 0 1．2 ± 1 4．5＊4 7．2 ± 5．6 1 9對照組1 8病灶組織健康組織病灶組織健康組織1 5．5 ± 3．2＊#6．2 4 ± 1．5 1 9．6 ± 3．7＊6．1 7 ± 1．4 V E G F，n g / g n 組織M V D，條/ m m2

圖1 患者M(jìn)VD與VEGF相關(guān)性分析Fig 1 Analysis of relationship of MVD with VEGF

2.3 兩組患者Wnt1、Wnt3a、Wnt8與β-catenin通路水平比較

兩組患者病灶組織的Wnt1、Wnt3a、Wnt8和β-catenin水平均明顯高于健康組織，觀察組患者病灶組織上述指標(biāo)水平均明顯低于對照組病灶組織，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表4。

2.4 不良反應(yīng)

觀察組患者中出現(xiàn)1例胃腸道反應(yīng)、1例局部疼痛和4例輕度骨髓抑制；對照組患者中出現(xiàn)2例胃腸道反應(yīng)、3例輕度骨髓抑制。所有患者均未進(jìn)行特殊處理，不良反應(yīng)癥狀于1周左右自行緩解。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（31.6%vs.27.8%，P＞0.05）。

表4 兩組患者Wnt1、Wnt3a、Wnt8與β-catenin水平比較（±s，ng/g）Tab 4 Comparison of Wnt1，Wnt3a，Wnt8 and β-catenin level between 2 groups（±s，ng/g）

表4 兩組患者Wnt1、Wnt3a、Wnt8與β-catenin水平比較（±s，ng/g）Tab 4 Comparison of Wnt1，Wnt3a，Wnt8 and β-catenin level between 2 groups（±s，ng/g）

注：與健康組織比較，＊P＜0.05；與對照組病灶組織比較，#P＜0.05Note：vs.healthy tissue，＊P＜0.05；vs.focus tissue of control group，#P＜0.05

組別觀察組β-catenin 30．6±6．3＊#18．8±5．3 34．2±5．1＊18．6±4．8 n 19對照組18組織病灶組織健康組織病灶組織健康組織Wnt1 11．2±3．5＊#3．4±0．9 17．5±4．7＊3．3±1．0 Wnt3a 17．4±2．8＊#15．3±2．6 22．5±3．1＊14．8±2．7 Wnt8 10．9±2．1＊#2．6±0．9 14．4±3．6＊2．6±0．7

3 討論

宮頸癌的發(fā)病率占腫瘤的13%，在惡性腫瘤中僅次于乳腺癌，居第2位，是婦女生殖系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一[4]。放療是宮頸癌重要的輔助治療手段。馬珂等[5]的研究顯示，Ⅱb期及以上的宮頸癌患者放療后行根治性手術(shù)可提高局部控制率和術(shù)后3年的生存率[5]。化療也常用于宮頸癌的綜合治療，如順鉑的細(xì)胞毒性作用可使腫瘤細(xì)胞停留在G、S期，增加放療敏感性，常作為放療增敏劑使用。李春芳等[6]的研究提出，放療引起的DNA損傷為可逆性，而順鉑為致死性，可在一定程度上彌補(bǔ)放療的不足。

吉西他濱的化學(xué)結(jié)構(gòu)為鹽酸雙氟脫氧胞苷，主要作用于DNA合成期[7]，可阻滯G1期向S期進(jìn)展，是臨床治療非小細(xì)胞肺癌和胰腺癌的一線藥物，被美國國家綜合癌癥網(wǎng)（NCCN）推薦為臨床治療宮頸癌的二線藥物[8]。吉西他濱的新輔助化療多用于中期（Ⅰb2～Ⅱb期）腫瘤患者，其主要目的是縮小瘤體、減少淋巴結(jié)擴(kuò)散，使不適宜手術(shù)切除的患者獲得良好的手術(shù)條件，與放療聯(lián)用可獲得更好的效果[9]。吉西他濱還可調(diào)控非小細(xì)胞肺癌、胰腺癌和肝癌患者的VEGF和β-catenin，具有抑制新生血管生成和腫瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移的作用[10-12]。

吉西他濱能夠增加放療敏感性，提高抗癌效果[13]，其作用機(jī)制尚不完全清楚。黃夢君等[14]研究發(fā)現(xiàn)，吉西他濱通過上調(diào)miR-497表達(dá)抑制宮頸癌細(xì)胞的侵襲遷移；劉學(xué)芬等[15]研究發(fā)現(xiàn)，吉西他濱能夠調(diào)整宮頸癌組織局部促凋亡/抗凋亡因子的含量，促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡，但是否與抗血管生成、抗細(xì)胞侵襲有關(guān)尚不清楚。血管生成是腫瘤的形態(tài)學(xué)基礎(chǔ)，也是其生物學(xué)行為正常發(fā)揮的必要條件[16]。VEGF是特異性較高的促血管生成因子，能夠促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移并向新生血管轉(zhuǎn)化，為腫瘤細(xì)胞增殖提供優(yōu)越的環(huán)境[17]。以VEGF及其受體為靶點(diǎn)而開發(fā)的腫瘤血管生成抑制劑已成為抗腫瘤藥物開發(fā)的新熱點(diǎn)，并取得了一定臨床成果[18]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者病灶組織MVD和VEGF水平均高于健康組織，觀察組患者病灶組織MVD和VEGF水平均低于對照組病灶組織，且MVD與VEGF水平之間呈正相關(guān)性。可見，VEGF介導(dǎo)的新生血管生成是促進(jìn)宮頸癌發(fā)生和進(jìn)展的重要原因之一，也證實(shí)了吉西他濱在宮頸癌中可通過VEGF發(fā)揮抗血管生成作用，抑制腫瘤細(xì)胞增殖。Wnt信號通路是與腫瘤發(fā)生和進(jìn)展過程密切相關(guān)的關(guān)鍵信號通路，是反映腫瘤惡性程度與侵襲性的重要指標(biāo)，其中Wnt/β-catenin途徑為其經(jīng)典通路，已被證實(shí)參與了宮頸癌轉(zhuǎn)移和侵襲[19]。β-catenin定位于染色體3p21-p22，是目前發(fā)現(xiàn)的Wnt信號通路中重要的調(diào)節(jié)因子，當(dāng)β-catenin低表達(dá)時，Wnt通路呈關(guān)閉狀態(tài)，高表達(dá)時則成開放狀態(tài)[20]。β-catenin以Wnt1、Wnt3a、Wnt8為啟動因子[21]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者病灶組織的Wnt1、Wnt3a、Wnt8和β-catenin水平均高于健康組織，觀察組患者上述指標(biāo)水平均低于對照組?？梢?，宮頸癌患者的Wnt/β-catenin信號通路活躍性較正常水平升高，是導(dǎo)致細(xì)胞高度侵襲性的重要原因之一，而吉西他濱對該通路有抑制作用，故觀察組患者臨床療效明顯高于對照組。

綜上所述，吉西他濱結(jié)合放、化療可調(diào)控宮頸癌細(xì)胞血管生成和Wnt/β-catenin信號通路活性，降低宮頸癌細(xì)胞的侵襲能力，可能為其發(fā)揮抗癌作用的重要機(jī)制之一，且安全性較好。但是，本研究的局限性在于樣本量較小，可能會對結(jié)論造成一定偏倚，且未能進(jìn)行多中心和分子調(diào)控研究，有待擴(kuò)大樣本量的進(jìn)一步論證。

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（編輯：陶婷婷）

Effects of Gemcitabine Combined with Radiotherapy and Chemotherapy on Angiogenesis and Invasion Ability of Cervical Cancer Cell

JIANG Xiaorong1，LI Wanping2，XIONG Lin3（1.Dept.of Gynaecology，Chongqing Kaizhou District People’s Hospital，Chongqing 405499，China；2.Pharmacology Research Section，Southwest Medical University，Sichuan Luzhou 646000，China；3.Dept.of Oncology，Chongqing Kaizhou District People’s Hospital，Chongqing 405499，China）

OBJECTIVE：To investigate the effects of gemcitabine combined with radiotherapy and chemotherapy on angiogenesis and cell invasion ability of cervical cancer.METHODS：Totally 37 patients undergoing radical operation selected from Chongqing Kaizhou District People’s Hospital during Jan.2015-Jun.2016 were divided into observation group（n＝19）and control group（n＝18）.Control group was given 3-D conformal radiation and chemotherapy which included Cisplatin injection 70 mg/m2，ivgtt+ Fluorouracil injection 600 mg/m2，ivgtt on 1st and 21st day after radiotherapy.Observation group was additionally given Gemcitabine hydrochloride for injection 800 mg/m2，ivgtt，1st and 8th day after radiotherapy.A treatment course lasted for 28 d.The radical hysterectomy and pelvic lymphadenectomy were conducted after 2 courses of treatment.Clinical efficacy，microvessel density（MVD）of tumor，vascular endothelial growth factor（VEGF），Wnt1，Wnt3a，Wnt8 and β-catenin level were observed in 2 groups.The relationship of MVD with VEGF was analyzed，and the occurrence of ADR was recorded.RESULTS：The total response rate of observation group（84.2%）was significantly higher than control group，with statistical significance（P＜0.05）.The levels of MVD，VEGF，Wnt1，Wnt3a，Wnt8 and β-catenin in 2 groups were significantly higher than healthy tissue；above indexes of focus tissue in observation group were significantly lower than control group，with statistical significance（P＜0.05）.MVD was positively correlated with VEGF.There was no statistical significance in the incidence of ADR between 2 groups（31.6%vs. 27.8%，P＜0.05）.CONCLUSIONS：Gemcitabine combined with radiotherapy and chemotherapy can regulate the angiogenesis ofcervical cancer cell and the activity of Wnt/β-catenin signal pathway，and reduce the invasion ability of cervical cancer cell，which may be the important mechanism of anti-tumor effect with good safety.

Gemcitabine；Cervical cancer；Vascular endothelial growth factor；Microvascular density of tumor；Cell invasion；Wnt pathway

R966；R969

A

1001-0408（2017）11-1551-04

2016-10-17

2017-03-07）

＊副主任醫(yī)師。研究方向：婦科腫瘤。電話：023-52663962。E-mail：376274328@qq.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.11.33