徐建東，陳 強，易娟娟，李自冶，張曉燕（上海市虹口區(qū)江灣醫(yī)院藥劑科，上海 200434）

·不良反應(yīng)與監(jiān)測·

非處方藥致45例不良反應(yīng)分析Δ

徐建東＊，陳 強#，易娟娟，李自冶，張曉燕（上海市虹口區(qū)江灣醫(yī)院藥劑科，上海 200434）

目的：探討非處方（OTC）藥的不良反應(yīng)（ADR）發(fā)生情況，指導(dǎo)患者合理用藥。方法：回顧性分析我院2013年1月－2016年6月45例OTC藥致ADR患者的一般情況、過敏史、致敏藥物、用藥原因、用藥方式、潛伏期、住院天數(shù)、臨床表現(xiàn)、治療和轉(zhuǎn)歸等資料。結(jié)果：45例患者中，男性14例，女性31例；年齡以20～30歲居多（31.1%）；3例患者有既往過敏史（6.7%）；口服藥物居多（82.2%）；用藥原因以呼吸系統(tǒng)疾病居多（23例，51.1%）。因果關(guān)系評價結(jié)果為肯定的3例（6.7%），很可能35例（77.8%），可能7例（15.6%）。致ADR藥物主要類別為非甾體抗炎藥（57.8%）、中成藥（20.0%）和外用藥（17.8%）；ADR臨床表現(xiàn)以發(fā)疹型藥疹（33.3%）、多形紅斑型藥疹（24.4%）和蕁麻疹型藥疹（13.3%）為主。結(jié)論：非甾體抗炎藥是引起ADR的主要致敏藥物，OTC中成藥引起的ADR不容疏忽。建議提高公眾藥療知識和技能，科學(xué)使用OTC藥，以提高合理藥療水平。

非處方藥；不良反應(yīng)；合理用藥

非處方（Over-the-counter，OTC）藥，具有應(yīng)用安全、質(zhì)量穩(wěn)定、療效確切、使用方便等特點。隨著醫(yī)學(xué)知識的普及和群眾自我保健意識的增強，患者實施自我藥療的選擇范圍擴大了，OTC藥的市場份額以每年15%～30%的速度增長[1]，同時發(fā)生藥物相互作用和藥品不良反應(yīng)（ADR）危害的概率也會相應(yīng)增加。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計顯示：“全球約有1/7的死亡原因不是自然固有的疾病，而是不合理用藥”[2]。2015年國家ADR監(jiān)測中心收到嚴(yán)重傷害可疑不良事件報告較2014年增長15.2%。鑒于OTC藥也存在著既能治病又有ADR的雙重性，為指導(dǎo)臨床合理使用并提高患者自我藥療的安全性，本文對我院因OTC藥引發(fā)ADR的45例患者臨床資料進(jìn)行回顧性分析，提出合理使用OTC藥的建議。

1 資料與方法

1.1 資料來源

調(diào)閱我院2013年1月－2016年6月因OTC藥致ADR的患者的電子病歷，共計45例。

1.2 方法

統(tǒng)計45例患者的一般情況、過敏史、致敏藥物、用藥原因、用藥方式、潛伏期、住院天數(shù)、臨床表現(xiàn)、治療和轉(zhuǎn)歸等方面資料，并進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

45例患者中，男性14例，女性31例；年齡最小20歲，最大82歲，平均年齡為（45.7±15.6）歲。發(fā)生ADR患者的年齡分布見表1。

表1 發(fā)生ADR患者的年齡分布Tab 1 Distribution ofADR patient’s age

2.2 過敏史

45例患者，3例有既往過敏史，占6.7%。

2.3 給藥途徑和用藥原因

45例患者中，口服藥物37例（82.2%），外用藥物8例（17.8%）。用藥原因為呼吸系統(tǒng)疾病23例（51.1%）、疼痛6例（13.3%）、消化系統(tǒng)疾病4例（8.9%）、皮膚疾病 4例（8.9%）、婦科疾病 3例（6.7%）、發(fā)熱 3例（6.7%）、心血管疾病2例（4.4%）。

2.4 因果關(guān)系評價

依據(jù)國家ADR監(jiān)測中心頒布的因果關(guān)系評價標(biāo)

準(zhǔn)[3]，評價為肯定的有3例（6.7%），很可能35例

（77.8%），可能7例（15.6%）。

2.5 合并用藥情況

45例ADR患者中，單一用藥21例（46.7%），合并用藥24例（53.3%）。

2.6 致敏藥物類別和ADR潛伏期

ADR潛伏期最短0.5 d，最長14 d，平均潛伏期為（6.0±4.2）d。主要致敏藥物為非甾體抗炎藥26例（57.8%）、中藥（9例，20.0%）、外用藥（8例，17.8%）、消化系統(tǒng)藥物（2例，4.4%），其ADR潛伏期分別為（3.7± 3.3）、（7.6±0.9）、（3±2.5）、（12±2.1）d。

2.7 致ADR藥物及臨床表現(xiàn)

根據(jù)《新編藥物學(xué)》（第17版）[4]，將引發(fā)ADR的藥品進(jìn)行分類統(tǒng)計，45例ADR中共涉及OTC藥品4類30個品種。其中解熱鎮(zhèn)痛及非甾體抗炎藥最多，其次為中藥制劑和外用藥。致ADR藥物及臨床表現(xiàn)見表2。

表2 致ADR藥物及臨床表現(xiàn)Tab 2 ADR-indwing durgs and cliaical manifestations

2.8 ADR累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

ADR主要累及皮膚及其附件（40例，占89.0%），臨床表現(xiàn)主要為發(fā)疹型藥疹、多形紅斑型藥疹和蕁麻疹型藥疹等，詳見表3。

表3 ADR累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)Tab 3 Organs or systems involved in ADR and clinical manifestations

2.9 治療與疾病轉(zhuǎn)歸

在ADR報告中，經(jīng)處理的有42例，其中，痊愈17例（40.5%），好轉(zhuǎn)25例（59.5%）。對ADR的處理方法為所有患者首先停用可疑致敏藥物，輕微的ADR如皮膚系統(tǒng)損害或消化系統(tǒng)損害一般在停藥一段時間后癥狀會自行消失；對一些較為嚴(yán)重的過敏反應(yīng)，給予抗組胺藥物和維生素C，或全身使用糖皮質(zhì)激素，維持水、電解質(zhì)平衡，外用藥物改善皮損；并發(fā)癥患者給予保肝、護腎、補鉀、降血壓、降血糖等對癥支持治療。全身用糖皮質(zhì)激素中，以等量甲潑尼龍計算，使用大劑量（≥60 mg）5例、中等劑量（30～60 mg）11例、小劑量（＜30 mg）者21例，另5例未系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素?；颊咭駻DR住院天數(shù)最短4 d，最長31 d，平均住院天數(shù)為（10.1±6.5）d。

2.10 新的、嚴(yán)重的ADR

45例報告中，一般的ADR 20例（44.4%），嚴(yán)重的ADR 25例（55.6%），新的一般的ADR 6例（13.3%），新的嚴(yán)重的ADR 7例（15.6%）。

3 討論與建議

2013年1月－2016年6月我院上報的ADR共357例，其中涉及OTC藥品的ADR 45例，占12.6%。在本次調(diào)查的45例ADR患者中，重癥藥疹2例，非重癥藥疹35例，其他8例；臨床表現(xiàn)以發(fā)疹型藥疹、多形紅斑型藥疹和蕁麻疹型藥疹為主。

45例ADR患者中，男女比例為1∶2.21，女性多于男性；年齡在20～82歲，其中20～30歲患者最多見（占31.1%），30～45歲患者占24.4%，45～60歲患者占20.0%，＞60歲患者占24.4%，可能與老年人腎功能退化有關(guān)；給藥途徑以口服比例最高（占82.2%），這符合OTC藥的用藥特點。ADR的潛伏期最長為消化系統(tǒng)藥物ADR，其次為中藥制劑ADR，最短為外用藥ADR；2例重癥多形紅斑型藥疹患者均使用大劑量激素治療。

ADR累及器官/系統(tǒng)以皮膚及其附件為主，其原因是皮疹由變態(tài)反應(yīng)所致。目前臨床上的一些常用藥物如解熱鎮(zhèn)痛及非甾體抗炎藥、中成藥等具有較強的的抗原性，易引發(fā)病理性免疫反應(yīng)。

OTC感冒藥應(yīng)用廣泛，其種類繁雜且部分藥品成分相同，隨著ADR報道的增多，其在臨床應(yīng)用中存在的問題也逐漸引起人們的重視[5-6]。本文因解熱鎮(zhèn)痛藥引起的ADR 26例，占比57.8%。其中氨酚偽麻美芬片（日片）/氨麻美敏片Ⅱ（夜片）引起重癥多形紅斑伴過敏性休克1例，該患者因感冒服藥12 h后，當(dāng)天全身出現(xiàn)水腫性紅斑、水皰，伴高熱（39.8℃），治療中出現(xiàn)神志不清、呼之不應(yīng)、口唇發(fā)紺、血壓測不出等癥狀，予甲強龍80 mg搶救。另1例患者為提高藥效同時服用酚麻美敏片和復(fù)方氨酚烷胺膠囊，由于兩藥均是含有對乙酰氨基酚和馬來酸氯苯那敏的復(fù)方藥，因藥物過量和療程長引發(fā)多形紅斑型藥疹。對乙酰氨基酚的ADR已引起監(jiān)管部門高度關(guān)注[7]，美國食品與藥物管理局（FDA）在通報中曾提醒醫(yī)療工作者和患者，對乙酰氨基酚會引起罕見但嚴(yán)重的皮膚反應(yīng)，這些有可能致命的皮膚反應(yīng)包括Stevens-Johnson綜合征（重癥型多形性紅斑）、中毒性表皮壞死松解癥（TEN）和急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰?。ˋGEP），這些皮膚反應(yīng)可能在患者首次使用對乙酰氨基酚時出現(xiàn)，也有可能在使用該藥的任何其他時候出現(xiàn)。臨床藥師建議：用藥前需仔細(xì)閱讀說明書，了解藥物成分，不要同時服用兩種及以上含有對乙酰氨基酚成分的藥物；應(yīng)按醫(yī)囑服用含對乙酰氨基酚的藥物，注意不能超量使用；服用含對乙酰氨基酚藥物時，不要飲酒；當(dāng)發(fā)生過敏反應(yīng)（如面部、口腔、咽喉腫脹，呼吸困難，瘙癢，皮疹）時，請立即停止用藥并咨詢醫(yī)師。

有些患者誤以為中藥不含化學(xué)藥成分而重復(fù)用藥，如1例患者因感冒、咳嗽、高熱自行使用氨酚偽麻美芬片（日片）/氨麻美敏片Ⅱ（夜片）、999感冒靈顆粒、復(fù)方磷酸可待因口服溶液，造成了每日馬來酸氯苯那敏10 mg、對乙酰氨基酚1.6 g、麻黃堿84 mg的超量使用，從而導(dǎo)致重癥多形紅斑。因此，患者應(yīng)關(guān)注OTC藥的成分，避免聯(lián)合用藥時藥物過量的風(fēng)險。

許多人認(rèn)為，化學(xué)藥副作用大，中成藥為純天然制劑，而沒有毒副作用，故中成藥引起的ADR常常易被忽視。本文45例病例中致敏中成藥類藥物致ADR占比達(dá)20.0%，其中服用金水寶膠囊發(fā)生皮疹1例、服用丹參酮膠囊發(fā)生多形紅斑型藥疹1例。金水寶膠囊可益腎補肺、益精化痰、調(diào)節(jié)免疫功能等獨特功效，因其化學(xué)成分和藥理作用均與天然蟲草相似，臨床應(yīng)用廣泛；丹參酮膠囊可抗菌消炎，用于痤瘡等癥。上述口服中成藥臨床療效確切、安全性高，發(fā)生ADR對人們傳統(tǒng)觀點認(rèn)為中藥和中成藥，特別是保健中成藥是比較安全的誤區(qū)發(fā)出了安全警示；同時中成藥說明書中ADR信息更新速度滯后，缺乏中西藥聯(lián)合應(yīng)用導(dǎo)致ADR的提示。

過敏體質(zhì)、藥物過敏史與ADR的發(fā)生也存在一定的相關(guān)性。據(jù)文獻(xiàn)報道，過敏史陽性者應(yīng)用頭孢菌素類藥物變態(tài)反應(yīng)和總ADR發(fā)生率比過敏史陰性者高14倍和10倍[8]；過敏體質(zhì)患者使用造影劑藥物碘普羅胺ADR發(fā)生率是正常人的8.52倍[9]。本文中有1例患者曾有青霉素過敏史，因感冒服用復(fù)方酚咖偽麻膠囊1 d后出現(xiàn)喉水腫和全身泛發(fā)性皮疹，應(yīng)用甲強龍60 mg治療1周后癥狀才得以控制。為此，對過敏體質(zhì)或有過敏史的患者，盡量選用致敏性較低的藥物，避免使用已知有變態(tài)反應(yīng)的藥物或化學(xué)結(jié)構(gòu)相似的藥物，注意交叉過敏和聯(lián)合用藥產(chǎn)生致敏的風(fēng)險。

外用激素制劑是治療皮膚病的主要藥物，具有抗過敏、止癢、抑制炎癥等作用，可以治療濕疹、神經(jīng)性皮炎、銀屑病、白癜風(fēng)、色素沉著等癥。大劑量、長期使用外用激素會出現(xiàn)糖尿病、高血壓、骨質(zhì)疏松、皮膚角質(zhì)層變薄、皮膚萎縮、血管擴張，色素不勻沉著、多毛、紫癜、痤瘡、光過敏、皮膚極度敏感、皺紋增多等激素依賴性皮炎副作用。本文中有1例患者因濕疹長期自行外用糠酸莫米松乳膏引發(fā)變態(tài)反應(yīng)性接觸性皮炎。臨床還有皮炎、濕疹患者因長期面部使用激素軟膏導(dǎo)致日光性皮炎甚至硬皮病。使用外用激素應(yīng)遵循：不可濫用，非激素類外用藥治療有效的，一般不用激素制劑；首選低效激素類外用藥；不宜大面積使用；面部慎用；控制用藥時間與劑量，強效類激素一般連續(xù)用藥時間不要超過3個月；逐漸停藥，防止“反跳”；交替用藥，避免耐藥。

隨著OTC藥市場規(guī)模的迅猛擴大，廣大消費者醫(yī)藥學(xué)知識普及不夠，患者與醫(yī)務(wù)人員對藥品知識的了解存在不對等現(xiàn)象，患者自我防止藥療差錯、合理用藥的能力有限。本文提出OTC的合理使用與防范ADR的相關(guān)建議：（1）提高藥師藥學(xué)服務(wù)水平：加強藥師素質(zhì)隊伍教育，開展正確合理運用OTC藥自我藥療的咨詢服務(wù)，普及“自我保鍵”的理念、知識和技能的用藥宣教，讓更多的人正確認(rèn)知、科學(xué)使用OTC藥。（2）掌握用藥知識，規(guī)范用藥行為：患者學(xué)習(xí)、了解有關(guān)藥物知識，樹立自我保護意識，正確選藥，掌握適宜劑量、用藥方法。（3）完善非處方藥說明書可讀性和風(fēng)險提示[10-11]：OTC藥品說明書內(nèi)容應(yīng)通俗易懂、簡明扼要。注重OTC藥品說明書可讀性應(yīng)普遍適用于受過教育或教育程度較低個體；明確藥物服用時間（如“空腹”“飯前0.5 h”“飯后0.5 h”“餐時、餐前或餐后2 h”“睡前”“晨服”等）。（4）逐步完善OTC藥品安全性、有效性、經(jīng)濟性以及藥物臨床再評價體系[12]：對上市OTC藥品進(jìn)行質(zhì)量跟蹤、ADR監(jiān)測、臨床療效評價等。

總之，醫(yī)院藥師有責(zé)任積極參與社區(qū)的健康教育，進(jìn)行OTC藥治療應(yīng)用和藥源性疾病預(yù)防的教育和咨詢，運用互聯(lián)網(wǎng)等各種宣傳媒介進(jìn)行OTC藥的宣傳教育，提高公眾對OTC藥的用藥安全意識。

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Analysis of 45 Cases of OTC Drug Induced ADR

XU Jiandong，CHEN Qiang，YI Juanjuan，LI Ziye，ZHANG Xiaoyan（Dept.of Pharmacy，Shanghai Hongkou District Jiangwan Hospital，Shanghai 200434，China）

OBJECTIVE：To investigate the occurrence of ADR induced by over-the-counter（OTC）drug in order to guide the rational use of drugs.METHODS：45 cases of ADR induced by OTC drug were analyzed retrospectively in terms of patient’s general information，allergic history，allergenic drugs，reason for drug use，route of administration，incubation period，days of hospitalization，clinical manifestation，treatment，outcome，etc.RESULTS：Among 45 patients，there were 14 male and 31 female.The patients were mainly 20-30 year-old（31.1%）.Three patients had previous history of allergy（6.7%）.Most ADR were induced by oral drugs（82.2%）.Reasons for drug use were mainly disease of respiratory system（23 cases，51.1%）.The results of causality assessment were positive in 3 patients（6.7%），probable in 35（n＝77.8%），and possible in 7 patients（15.6%）.ADR were mainly induced by non-steroidal anti-inflammatory drugs（NSAIDs，57.8%），Chinese patent medicine（20.0%），drugs for external use（17.8%）.The clinical manifestations mainly included exanthematous drug eruption（33.3%），erythama multiforme drug eruption（24.4%），urticarial drug eruption（13.3%）.CONCLUSIONS：NSAIDs are the main allergenic drugs，and ADR induced by OTC traditional Chinese medicine can not be ignored.To improve medical knowledge and skills of the public and the scientific use of OTC drug are beneficial to improve the clinical treatment level.

OTC drug；ADR；Rational drug use

R969.3

A

1001-0408（2017）11-1486-04

2016-08-27

2016-12-21）

（編輯：晏 妮）

上海市虹口區(qū)科學(xué)技術(shù)委員會醫(yī)學(xué)課題（No.虹衛(wèi)1502-09）

＊副主任藥師。研究方向：藥事管理、臨床藥學(xué)和藥物分析。電話：021-65429359。E-mail：tq0506@qq.com

＃通信作者：副主任醫(yī)師，博士。研究方向：骨科、醫(yī)院管理。電話：021-65429438。E-mail：chenqianghn@126.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.11.13