沈曉慧，王占偉，宮 藝，杜 創(chuàng)，李 巖，王孟春*

含不同抗生素四聯(lián)方案根除幽門螺桿菌的療效比較

沈曉慧1,2，王占偉3，宮 藝1，杜 創(chuàng)1，李 巖1，王孟春1*

目的 比較臨床常用3組幽門螺桿菌(Hp)根除方案(EBAF、EBAC、EBAT)在Hp感染患者中的根除情況、癥狀緩解情況和成本-效果及不良反應(yīng)。方法 選取我院消化內(nèi)科門診Hp感染患者134例，按照數(shù)字隨機(jī)法將Hp感染患者隨機(jī)分成3組?；颊呔o予埃索美拉唑、枸櫞酸鉍鉀膠囊、阿莫西林基礎(chǔ)治療，在基礎(chǔ)治療的同時，A組(EBAF)、B組(EBAC)、C組(EBAT)分別添加呋喃唑酮、克拉霉素、替硝唑治療，療程為10 d；停藥1個月后復(fù)查呼氣試驗。結(jié)果 A組的Hp根除率、癥狀緩解率高于B組、C組，且成本-效果優(yōu)于B組、C組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。A組的不良反應(yīng)發(fā)生率與B組、C組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 三組根除Hp治療方案中，EBAF方案的根除率高，成本-效果佳，且不良反應(yīng)無明顯增加，可作為一線方案用于臨床根除Hp。

Hp；呋喃唑酮；阿莫西林；根除率

0 引言

幽門螺桿菌(Helicobaterpylori，Hp)感染是上胃腸道疾病的致病原因，其與非酒精性脂肪性肝病、肝纖維化、肝硬化、肝癌、急慢性胰腺炎、胰腺癌等胃腸道外疾病相關(guān)[1-2]。因此，如何提高Hp根除率一直是國內(nèi)外的研究熱點。京都全球共識提出了Hp陽性胃炎均需治療的觀點[3]，但隨著抗菌藥物耐藥率不斷升高，Hp根除率降低，我國最新指南推薦含鉍劑的四聯(lián)方案作為首選方案，但不同方案在Hp根除率、癥狀緩解情況和成本-效果及不良反應(yīng)等方面差異較大，各種根除Hp方案在臨床推薦應(yīng)用之前，均需在不同背景下進(jìn)行臨床研究加以驗證。

本研究選用含鉍劑四聯(lián)療法根除Hp，比較了臨床常用的3種根除Hp的治療方案，旨在尋找一種Hp根除率高、成本-效果佳及不良反應(yīng)少的根除方案，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2014年11月至2016年2月我院消化內(nèi)科門診Hp感染患者134例，納入及剔除患者標(biāo)準(zhǔn)見表1?；颊咧饕R床癥狀為上腹痛、上腹脹、反酸、燒心、噯氣、上腹部不適等。本研究方案由我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過，納入的研究對象均簽署告知書。按照數(shù)字隨機(jī)法將Hp感染患者隨機(jī)分成3組。A組45例，男20例，女25例，年齡19～73歲，平均年齡46.8歲；B組45例，男20例，女25例，年齡23～73歲，平均年齡47.4歲；C組44例，男22例，女22例，年齡25～71歲，平均年齡45.3歲；三組患者在男女比例、年齡等方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表1 患者納入及剔除標(biāo)準(zhǔn)

1.2 方法

1.2.1 根除方案 見表2、表3。

表2 三組根除Hp方案及療程

1.2.2 癥狀及不良反應(yīng)評估 對納入研究的患者在治療期內(nèi)進(jìn)行跟蹤隨訪，記錄研究對象的癥狀變化和不良反應(yīng)發(fā)生情況。癥狀和不良反應(yīng)分級見表4。

1.2.3 結(jié)果判定 治療結(jié)束1個月后，復(fù)查13C呼氣尿素酶試驗。結(jié)果為陽性(DOB值≥4)判定為未根除；結(jié)果為陰性(DOB值<4)判定為根除。

1.2.4 統(tǒng)計學(xué)方法 數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析處理。計數(shù)資料比較采用卡方檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 Hp根除率 A組、B組、C組有42、37、32例成功根除Hp，三組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=6.67，P<0.05)。見表5。

表3 三組根除方案用藥廠家及用藥時間

表4 癥狀和不良反應(yīng)程度分級

注：癥狀緩解率(%)=(治愈例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù))/總例數(shù)×100%

表5 三組方案Hp根除率比較(例)

注：A組與B組比較，χ2=3.60，P>0.05；A組與C組比較，χ2=6.73，P<0.05；B組與C組比較，χ2=1.15，P>0.05

2.2 成本效果分析 見表6、表7。

表6 三組方案的成本(C)-效果(E)分析

注：C=藥費+2次13C呼氣費用；成本-效果比(C/E)=成本/(總有效率×100)；增加單位效果(ΔC/ΔE)：以3種治療方案的成本費用最低組作為參照，ΔC=C-C(成本費用最低組)，ΔE=E-E(成本費用最低組)

表7 三組方案的敏感度分析

2.3 臨床癥狀緩解情況 停藥后患者復(fù)診，三組患者上腹痛、上腹脹、反酸、燒心、噯氣、上腹部不適等癥狀均明顯改善，從總有效率來看，A組治療方案的癥狀緩解情況好于B組、C組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表8。

表8 三組方案患者臨床癥狀緩解比較(例，%)

注：A組與B組比較，χ2=6.03，P<0.05；A組與C組比較，χ2=6.21，P<0.05；B組與C組比較，χ2=2.70，P>0.05

2.4 不良反應(yīng) A、B、C組的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為16%、11%、9%，每組患者至少發(fā)生1種不良反應(yīng)，組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。三組的不良反應(yīng)主要為口腔異味、四肢麻木、口苦、頭暈、惡心等，對日常工作生活的影響程度表現(xiàn)為輕度或中度，無重度表現(xiàn)者。

3 討論

20世紀(jì)80年代以來的許多研究發(fā)現(xiàn)，根除Hp后有效治愈或預(yù)防Hp引起的胃腸道及胃腸外多臟器疾病。通常采用3種及3種以上藥物聯(lián)合根除Hp感染，例如經(jīng)典三聯(lián)方案、四聯(lián)療法、伴同方案等，其中經(jīng)典三聯(lián)方案最常使用，但隨著Hp耐藥性的產(chǎn)生，經(jīng)典三聯(lián)療法根除率小于80%[4]。

比較理想的Hp根除方案應(yīng)具備高效、價廉、安全的特點，應(yīng)符合：①Hp根除率≥90%；②藥物抗藥率低；③藥物成本低；④療程短；⑤無明顯不良反應(yīng)[5-7]。截止目前還沒有較完美的Hp根除方案能夠完全吻合上述條件。作為Hp感染率高且醫(yī)療資源相對貧乏的發(fā)展中國家，呂農(nóng)華[8]倡導(dǎo)制訂切合我國國情的Hp根除方案。2011年頒布的抗Hp感染指南中明確說明，發(fā)展中國家呋喃唑酮在抗Hp治療中至關(guān)重要，因為其物美價廉，且耐藥率低[9]。Su等[10]報道，Hp對呋喃唑酮、阿莫西林的耐藥率均為0.1%，與我國最新根除Hp的指南[11]中首選呋喃唑酮、阿莫西林這一類抗藥率低的藥物相吻合，并且首次應(yīng)用這兩種藥物根除Hp即使失敗，也不易產(chǎn)生耐藥性，因此這兩種藥物宜作為首選藥物，而本研究也恰恰選取了此兩種抗菌藥物。

呋喃唑酮是一種硝基呋喃類藥物，對G+菌和G-菌均有抗菌作用，作用機(jī)制是干擾細(xì)菌氧化還原酶活性，進(jìn)而破壞細(xì)菌的正常代謝。研究證實，呋喃唑酮無論是在體內(nèi)還是在體外都對Hp敏感，并且很難產(chǎn)生抗藥性，低劑量的抑菌作用即明顯，不論是單獨治療還是聯(lián)合用藥對根除Hp均有較好的效果[12]。國內(nèi)外研究顯示，呋喃唑酮在首次或補救治療中都取得了良好的效果[8,12]。呋喃唑酮雖然物美價廉，但由于先前研究報道其不良反應(yīng)較多，大大減少了其在臨床的應(yīng)用。黃宣等[13]通過RCT分析證實，呋喃唑酮的療效及安全性均好，建議臨床把呋喃唑酮作為根除Hp的首選方案。王晶桐等[14]報道，對于一線或二線方案根除Hp失敗后的患者，含呋喃唑酮10 d的四聯(lián)療法可能有效。研究表明，嚴(yán)格掌握其安全劑量(100 mg bid)和療程(<10 d)，并未出現(xiàn)多發(fā)性神經(jīng)炎等嚴(yán)重不良反應(yīng)。有報道，當(dāng)呋喃唑酮用量為200 mg bid 時，不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于100 mg bid組。

阿莫西林常作為首次根除Hp的藥物，原因是其可以使Hp菌體喪失活性，從而阻斷了Hp合成細(xì)胞壁的路徑，最終達(dá)到根除Hp的效果。因其抗菌藥物后效應(yīng)較低，故對Hp的抗藥率亦低。

埃索美拉唑是是第1代PPI的左旋異構(gòu)體，大部分通過 CYP3A4代謝，只有小部分通過CYP2C19代謝[15]。其代謝率低，血藥濃度高，個體間差異小，且具備強(qiáng)抑酸性、起效迅速特點，故24 h內(nèi)可以高效地抑制胃酸排泄，臨床療效佳。

枸櫞酸鉍鉀膠囊在胃內(nèi)呈膠凍狀，可與病變面的蛋白螯合成沉淀，穩(wěn)固地附著于病變面上，進(jìn)而抵抗胃酸與胃蛋白酶對病變面的侵蝕。此外，鉍劑通過包裹Hp菌體，阻礙Hp代謝，發(fā)揮殺菌作用[16]。但有研究表明，鉍劑可致神經(jīng)毒性等嚴(yán)重不良反應(yīng)，妨礙了其在臨床中的應(yīng)用。但關(guān)于鉍劑安全性的Meta分析[17]證明，在根除Hp感染中，僅糞便顏色有差異，并提示短時間內(nèi)應(yīng)用鉍劑安全、有效。故醫(yī)師應(yīng)熟練掌握鉍劑的適應(yīng)證及禁忌證。含鉍劑四聯(lián)療法由于其療效好、價格低廉，切合中國國情。

本研究結(jié)果顯示，A組根除率達(dá)93.3%，與蔣曉玲等[18]報道PAFB方案療程為7 d、10 d時，根除率分別達(dá)到87.9%和96.6%的結(jié)果一致，且與國內(nèi)一項有全國17個多中心臨床研究的初步結(jié)果一致[19]。

本研究結(jié)果顯示，A組的單位效果-成本最低。從增加單位-效果(ΔC/ΔE)來看，在A組的基礎(chǔ)上多獲得一個效果比，B組將少花15.16元，C組將少花0.87元，藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)探究應(yīng)用的數(shù)據(jù)充滿了不肯定性和偏倚性，故研究均需應(yīng)用假設(shè)或估量的方法，對相關(guān)結(jié)果可能產(chǎn)生作用的因素加以考證。設(shè)想藥物價錢下降了5%，再次行敏感度分析，其結(jié)果證實，在藥品價錢波動較小的條件下并不影響本研究的預(yù)期效果。因此，從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)[20]角度分析，A組(EBAF)含呋喃唑酮的四聯(lián)療法療效佳，成本低，性價比高。

本研究結(jié)果顯示，三組患者上腹痛、上腹脹、反酸、燒心、噯氣、上腹部不適等癥狀均有明顯改善，從總有效率來看，A組的癥狀緩解情況好于B組、C組。同時，三組不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異(P>0.05)。

綜上所述，A組(EBAF)含呋喃唑酮的四聯(lián)療法的不良反應(yīng)發(fā)生率低，成本-效果好，對Hp根除率、癥狀緩解率均高，因此可將含呋喃唑酮的四聯(lián)根除療法作為一線方案用于臨床。但由于本研究樣本量有限，其安全性尚需進(jìn)一步觀察和研究。

[1] Rabelo-Gon?alves EM,Roesler BM,Zeitune JM.Extragastric manifestations of Helicobacter pylori infection:possible role of bacterium in liver and pancreas diseases[J].World J Hepatol,2015,7(30):2968-2979.

[2] 陳穎,徐三平.H pylori感染與胃外疾病的研究進(jìn)展[J].世界華人消化雜志,2009,17(29):3008-3013.

[3] 劉文忠.“幽門螺桿菌胃炎京都全球共識”解讀[J].胃腸病學(xué),2015,(8):449-455.

[4] Buzás GM.First-line eradication of Helicobacter pylori:are the standard triple therapies obsolete? A different perspective[J].World J Gastroenterol,2010,16(31):3865-3870.

[5] 劉斐.不同方案根除Hp療效觀察的臨床研究[D].蘇州大學(xué),2013.

[6] 黃常勇,李曙暉.黃連素聯(lián)合三聯(lián)療法治療幽門螺桿菌陽性消化性潰瘍的臨床療效[J].中國臨床實用醫(yī)學(xué),2016,7(3):61-63.

[7] 張旭.探索符合國情的Hp治療手段[N].中國醫(yī)藥報,2012,(5):7.

[8] 呂農(nóng)華,祝蔭.含呋喃唑酮的治療方案在幽門螺桿菌根除治療中的應(yīng)用[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2012,92(10):662-663.

[9] Hunt RH,Xiao SD,Megraud F,et al.Helicobacter pylori in developing countries.World Gastroenterology Organisation Global Guideline[J].J Gastrointestin Liver Dis,2011,20(3):299-304.

[10]Su P,Li Y,Li H,et al.Antibiotic resistance of Helicobacter Pylori isolated in the southeast coastal region of China[J].Helicobacter,2013,18(4):274-279.

[11]劉文忠,謝勇,成虹,等.第四次全國Hp感染處理共識報告[J].現(xiàn)代消化及介入診療,2012,17(6):358-363.

[12]Khatibian M,Ajvadi Y,Nasseri-Moghaddam S,et al.Furazolidone-based,metronidazole-based,or a combination regimen for eradication of Helicobacter pylori in peptic ulcer disease[J].Arch lran Med,2007,10(2):161-167.

[13]黃宣,呂賓,孟立娜.呋喃唑酮初治方案治療幽門螺桿菌感染效果的Meta分析[J].中國循證醫(yī)學(xué)雜志,2010,10(9):1048-1052.

[14]王晶桐,劉玉蘭.以耐信、呋喃唑酮為核心的四聯(lián)療法治療一線、二線根治失敗的幽門螺桿菌感染[J].胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志,2006,15(5):519-521.

[15]張小康,馬昌翰,白潔,等.埃索美拉唑回顧與臨床應(yīng)用研究進(jìn)展[J].沈陽醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2016,18(1):51-54.

[16]葛俊波,徐永健.內(nèi)科學(xué)[M].第8版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2014.

[17]Ford AC,Malfertheiner P,Giguere M,et al.Adverse events with bismuth salts for Helicobacter pylori eradication:systematic review and meta-analysis[J].World J Gastroenterol,2008,14(48):7361-7370.

[18]蔣曉玲,袁蕙蕓.我國幽門螺桿菌感染處理共識推薦的鉍劑四聯(lián)方案根除率分析[J].胃腸病學(xué),2014,(9):531-536.

[19]謝川,呂農(nóng)華.選擇符合國情的Hp感染治療方案[J].醫(yī)學(xué)與哲學(xué),2012,33(5B):10-11,26.

[20]劉國恩,胡善聯(lián),吳久鴻.中國藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價指南課題組,中國藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價指南(2011版)[J].中國藥物經(jīng)濟(jì)學(xué),2011,3:6-9,11-48.

Effect of different therapies to eradicateHelicobacterPylori

SHEN Xiao-hui1,2,WANG Zhan-wei3,GONG Yi1,DU Chuang1,LI Yan1,WANG Meng-chun1*

(1.Department of Gastroenterology,Shengjing Hospital of China Medical University,Shenyang 110004,China；2.Department of the 2nd Gastroenterology,Digestive Disease Hospital of Heilongjiang Provincial Hospital,Harbin 150036,China;3.Shenyang Region Hospital of PLA,Shenyang 110001,China)

Objective To compare the effect of three quadruple therapies of H.pylori (Hp) eradication[esomeprazole-bismuth potassium citrate-amoxicillin-furazolidone (EBAF),esomeprazole-bismuth potassium citrate-amoxicillin-clarithromycin (EBAC) or esomeprazole-bismuth potassium citrate-amoxicillin-tinidazole (EBAT)] in terms of Hp eradication rate,symptom improvement,cost-effectiveness and adverse effects.Methods Totally 134 outpatients with H.pylori infection in our hospital were randomly assigned into 3 groups.All the patients were given esomeprazole,amoxicillin and bismuth potassium citrate capsules.Group A,group B and group C were also given furazolidone (EBAF),clarithromycin (EBAC) and tinidazole (EBAT),respectively,for 10 days.After discontinuation of the treatments for 4 weeks,breath tests were re-performed.Results The rates of Hp eradication and symptom improvement in group A were higher than those of group B and group C (P<0.05).There was no significant difference in the incidence of adverse effects among the three groups (P>0.05).Conclusion Among the three groups,quadruple therapy with furazolidone shows a higher eradication rate and better cost-effectiveness without an increase in adverse effects.Therefore,it can be recommended as the first-line treatment for clinical eradication of Hp.

Hp;Furazolidone;Amoxicillin;Eradication rate

2016-07-06

1.中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院消化內(nèi)科，沈陽 110004；

2.黑龍江省醫(yī)院消化病院消化二科，哈爾濱 150036；3.解放軍沈陽地區(qū)醫(yī)院，沈陽 110001

10.14053/j.cnki.ppcr.201704007

*通信作者