張 杰，段伯煥,朱功兵

肝細胞癌患者外科手術根治術后生存分析

張 杰，段伯煥,朱功兵

目的 探討肝細胞癌（HCC）患者行外科手術切除后5年生存情況的獨立影響因素。方法 收集我院2008年10月～2010年10月收治的112例接受外科手術治療的HCC患者的臨床資料，行腹部CTA檢查，觀察患者相關臨床指標，運用Cox風險比例回歸模型進行單因素和多因素分析，得出獨立影響因素，運用Kaplan-Meier法和Log-Rank檢驗比較這些因素在生存曲線分布上的變化情況。結果 多因素Cox回歸模型分析結果顯示，微血管浸潤、腫瘤數目、腫瘤大小、腫瘤細胞分化程度和術后行肝動脈灌注化療栓塞術（TACE）為影響此類患者生存情況的獨立影響因素，其OR值分別為2.61、2.57、2.01、1.37、0.31，Kaplan-Meier法和Log-Rank檢驗顯示38例TACE治療組1 a、3 a、5 a累計生存率分別為90.6%、83.2%、80.5%，顯著高于74例未行TACE治療組的88.2%、41.5%、30.9%（P＜0.05）。結論 肝癌根治術后給予TACE治療可提高HCC患者生存率，延長生存期，有助于改善患者預后。

肝細胞癌；外科根治術；生存分析；Cox回歸模型；肝動脈灌注化療栓塞術

HCC是世界范圍內最常見的惡性腫瘤之一，每年新增病例高達56萬例[1]，其中半數以上的HCC發(fā)生在中國，全球每年由于HCC的死亡人數約為60～70萬[2,3]，其中中國每年因HCC死亡的人數約為36萬[4]。對于早期HCC患者首選和最有效的治療方法為肝癌切除術和肝移植術[5,6]，但因缺乏肝源使肝移植術廣泛開展受到限制，因此肝癌切除術仍然是目前最主要的根治性治療手段之一。其他治療包括射頻消融、介入治療、免疫增強、分子靶向治療、傳統(tǒng)醫(yī)藥、病因治療作為補充手段，可進一步提高患者生存率。由于HCC患者術后有較高的復發(fā)和轉移率，而且術后出現的癌灶多位于肝內，區(qū)域性治療可能是一種較全身治療更為有效的措施[7]，其中，經肝動脈化療栓塞術（TACE)是目前最為推崇的一種局部治療手段，能提高治療療效。使用TACE治療的目的，一方面，在手術后行TACE治療可在殘肝保持較高的藥物濃度，起到阻斷腫瘤血供和側支循環(huán)的建立，殺滅或抑制可能存在的殘癌和癌前病變；另一方面，在輔助性TACE治療過程中行肝動脈造影及其CT檢查是目前早期發(fā)現殘癌和早期復發(fā)的最敏感手段[8]，可對術后殘癌或早期復發(fā)灶進行及時的診治，起到早期診斷、早期治療的雙重作用[9]。對于外科根治術后的HCC患者是否需要在早期接受TACE治療，目前仍處于探索階段，尚缺乏大量循證醫(yī)學證據和大樣本的隨機對照研究評價[10,11]。本文對圍手術期HCC患者相關臨床指標進行分析，找出對HCC患者術后5 a生存有顯著性意義的指標，為提高患者的生存質量尋找努力的方向。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇我院2008年10月～2010年10月期間行肝癌外科根治術治療的HCC患者112例，所有患者術后經病理學檢查結合患者術前腹部CTA檢查和腫瘤標記物檢測明確診斷為HCC，無明顯心、肺、腎等重要臟器器質性病變，肝功能Child A級或B級。腫瘤無淋巴結和遠處轉移，無大血管和周圍臟器侵犯。多發(fā)性肝癌癌結節(jié)少于3個，且局限在肝臟的一段或一葉內。排除合并其他惡性腫瘤、失代償期肝硬化、肝功能Child C級、合并有心血管疾病和呼吸系統(tǒng)疾病患者。

1.2 血清HBV和HCV標志物檢測 采用酶聯免疫吸附法檢測血清乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒標志物（上海科華生物工程股份有限公司)。

1.3 腹部CTA檢查 使用Siemens128排CTSOMATOM Definition Flash檢查。觀察時間以首次在本院行手術治療開始，以5年為觀察截止點，轉歸包括生存、失訪（患者失去聯系，根治術后5年內生存結局無從知曉，其生存時間截止點為最后一次入院復查時間）和死亡，記錄患者年齡、性別、肝病病因、圍術期肝功能、腎功能、血常規(guī)、凝血功能、血脂、腫瘤標記物、腹部CTA檢查、術后病理學檢查報告和TACE治療情況。

1.4 手術方法 按肝癌根治性手術適應證的標準判斷，腫瘤是可切除的。對癌栓位于肝段以上小的門靜脈分支內，則在切除肝癌的同時連同該段門靜脈分支一并切除。

1.5 統(tǒng)計學處理 應用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計分析。首先運用Cox回歸分析對所有相關因素進行單因素分析，然后對單因素分析有統(tǒng)計學意義的指標進行Cox回歸多因素分析，采用最大似然比前進法，P＜0.05為具有統(tǒng)計學意義，得出對患者預后有顯著性影響的因素，運用Kaplan-Meier法和Log-Rank檢驗比較某些因素在生存曲線分布上的變化情況。

2 結果

2.1 研究對象的一般資料 在112例肝癌患者中，男性80例，女性32例；年齡為35～64歲，平均年齡為52±8歲。單發(fā)性腫瘤患者48例（43%），多發(fā)性腫瘤患者64例（57%）；術后行TACE治療患者38例（34%），未行TACE治療患者74例（66%）；在術后隨訪5年，生存時間為8～60個月，平均生存時間為25個月，5年內死亡50例（45%），生存59例（53%），失訪3例（2%）。

2.2 單因素Cox回歸分析 結果顯示，在31個相關指標中，腫瘤包膜、谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶、總膽紅素、總膽固醇、微血管浸潤（MVI）、腫瘤數目、腫瘤大小、腫瘤分化程度、術后TACE等對HCC患者術后生存和預后有影響（P＜0.05），而年齡和性別則無顯著影響（P＞0.05，表1）。

2.3 多因素Cox回歸分析 將單因素分析有顯著性意義的10個相關因素代入多因素Cox風險回歸模型進行分析，在校正和控制混雜因素后，篩選出對HCC患者術后5年生存有顯著性影響的預后因素有5個：即腫瘤大小、腫瘤數目、微血管浸潤、腫瘤細胞分化程度是增加患者5年死亡風險的獨立危險因素（其相對危險度OR值分別為2.01、2.57、2.61、1.37），術后TACE治療成為降低患者5年病死率的獨立保護因素（其OR值為0.31，P＜0.05），而其余在單因素Cox回歸分析中有統(tǒng)計學意義的指標在多因素Cox回歸分析中則無顯著性意義（表2）。

表1 影響HCC患者術后5年生存的Cox回歸單因素分析

2.4 應用Kaplan-Meier和Log-Rank檢驗生存分析 顯示術后TACE治療組和非TACE治療組患者5 a累計生存率和生存曲線分布具有顯著性差異，TACE治療組各階段累計生存率和中位生存期均明顯高于非TACE治療組（P＜0.05，圖1）。

表2 影響HCC患者術后5年生存的Cox回歸多因素分析

圖1 術后TACE組與非TACE組生存曲線分布 術后行TACE治療患者1 a、3 a、5 a累計生存率分別為90.6%、83.2%、80.5%，未行TACE治療組累計生存率分別為88.2%、41.5%、30.9%，兩組各階段累計生存率差異顯著

3 討論

本研究涉及HCC患者112例，5 a生存率達到53%，提示該組行手術切除患者適應證選擇較為規(guī)范。

我們將圍手術期諸多臨床因素納入統(tǒng)計分析，在校正和控制混雜因素后，最后發(fā)現腫瘤大小、腫瘤數目、微血管浸潤、腫瘤細胞分化程度是增加患者5年死亡風險的獨立危險因素，術后TACE治療是HCC患者術后5年生存情況的保護因素，與當前國際上主流研究關于影響肝癌切除術后生存情況的預測指標結果完全一致。

MVI為HCC患者術后5年生存情況的獨立預測因子。MVI的準確定義為術后病理學檢查發(fā)現鏡下有癌栓。肝癌是血供豐富的腫瘤，易發(fā)生血管侵犯，而術后鏡下發(fā)現MVI預示著肝內已出現微小轉移灶，這些微小轉移灶是造成術后復發(fā)的主要原因。因此，鏡下發(fā)現MVI提示此類患者預后差[7-9]，而我們經Cox多因素分析發(fā)現MVI作為獨立影響指標，它的出現是造成此類患者預后差的原因之一。

大肝癌和肝內多發(fā)性腫瘤患者常常伴隨著術后較高的復發(fā)率和轉移率。由于大的腫瘤有較高侵襲性，有研究顯示5 cm以上的大肝癌在切除術后即使病理檢查發(fā)現手術切緣腫瘤細胞陰性，但仍常能觀察到腫瘤的微衛(wèi)星灶及鏡下血管侵犯，且大肝癌術后發(fā)生肝內轉移和門靜脈或腔靜脈侵犯的概率較高，多發(fā)性腫瘤患者除外少數為多中心起源，大多數為肝內轉移所致，手術很難達到根治性效果[7,8]。

在手術切除HCC后5 a生存率分析中，相對于Child-Pugh A級患者，肝功能B級患者似乎有更低的生存率，但Cox單因素和多因素分析結果顯示，肝臟儲備功能似乎不會影響患者5 a生存率，我們考慮由于中國多數HCC患者同時是慢性乙型肝炎患者，隨著抗病毒治療的實施，肝硬化程度存在不同程度的改善，因此最初的肝功能分級可能并不能代表后續(xù)的肝功能儲備狀態(tài)。

TACE治療被廣泛的用于那些不能手術切除的肝癌患者的姑息性治療。關于肝癌術后是否行輔助性TACE治療，尚有爭議，尚缺乏大規(guī)模的RCT和循證醫(yī)學證據支持。反對的意見大多認為介入治療可能進一步降低患者免疫功能，造成不同程度的肝功能損害，從而可能促進腫瘤的復發(fā)和轉移，降低肝癌患者的生存率[9～11]。近年來，隨著TACE治療技術的改進，包括大幅度減少甚至不用造成肝臟損傷的化療藥物、高選擇性血管栓塞、更加優(yōu)化選擇獲益患者等，有效降低了介入治療的肝臟損傷程度。目前，對于HCC根治術后行預防性TACE治療持肯定性觀點的報導在增加。國內外研究報道[12-15]在患者肝功能良好的情況下，TACE治療安全、有效，可有效提高患者的無瘤生存期和總生存期。吳孟超等認為[16]術后綜合治療是鞏固肝癌根治術療效的關鍵，術后1～2個月內行預防性TACE有助于減少近期復發(fā)率，但多次TACE可加重對肝臟的損害，可能對術后生存無益[17～19]。

在我們的多因素Cox分析中，根治術后行TACE治療為影響HCC根治術后患者5 a生存情況的獨立保護因素，其OR值達0.26，相當于術后未行TACE治療患者5年內死亡的風險是TACE治療組的3.85倍，患者獲益的統(tǒng)計數據相當可觀，而且我們從Kaplan-Meier生存曲線可以直觀地看出TACE治療組與非TACE治療組生存曲線分布具有顯著性差異，TACE治療組各階段累計生存率和中位生存期明顯高于非TACE治療組，進一步說明了術后行預防性TACE的重要性?；谝陨涎芯拷Y果，我們認為關于根治術后是否行TACE治療應權衡利弊，應根據患者的具體情況選擇個體化的治療方案。若無TACE治療絕對禁忌證，術后至少行1次TACE治療，對于大肝癌、多發(fā)性腫瘤、微血管侵犯這些危險因素較多的患者更應該增加隨訪頻率，至少行3次TACE治療。

在手術切除肝癌后，給予適當的TACE治療可有效提高HCC患者術后生存率，延長生存期，有助于改善患者預后。

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（收稿：2016-08-20）

（本文編輯：陳從新）

Affecting factors of survival of patients with hepatocellular carcinoma after radical surgical resection

Zhang Jie，Duan Bohuan，Zhu Gongbing.DepartmentofEmergency Surgery，FirstTeaching Hospital，Xinjiang Medical University，Urumqi，830000，Xingjiang Uyghur Autonomous Region，China

Objective To investigate the independentaffecting factors ofsurvivalofpatients with hepatocellular carcinoma （HCC）in five years after radical surgical resection.Methods A total of 112 patients with HCC after radical surgical resection in our hospital between October 2008 and October 2010 were enrolled in this study.Possible prognostic risk factors were obtained through clinical observation.Then，the univariate and multivariate survival analysis were performed using Cox regression model.Based on the multivariate analysis results, we compared the changes of survival curves between independent factors using Kaplan-Meier method and Log-Rank test.Results Multiple Cox regression analysis showed that there were five independent factors affecting the prognosis of patients with HCC in five years after radical surgical resection，which were microvascular invasion（MVI），the mass oftumors，the maximum diameters oftumors，histologicaldifferentiation，transcatheterarterial chemoembolization（TACE），and the OR were 2.61，2.57，2.01，1.37 and 0.31，respectively.Kaplan-Meier method and Log-Rank test results showed the cumulative survival rates at 1 a,3 a and 5 a in 38 TACE-treated patients were 90.6%，83.2%and 80.5%，much higher than 88.2%，41.5%and 30.9%，respectively，in 74 patients without TACE treatment（all P＜0.05）.Conclusions The TACE treatment can improve the prognosis of patients with HCC in five years after radical surgical resection.

Hepatocellular carcinoma；Radical surgical resection；Survival analysis；Cox regression model；TACE

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.01.024

830000烏魯木齊市 新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院急診外科（張杰，朱功兵)；解放軍第474醫(yī)院23臨床部（段伯煥)

張杰，男，39歲，大學本科，主治醫(yī)師。主要從事肝癌臨床診治研究。E-mail：15099171693@163.com

朱功兵 ，E-mail：702577257@qq.com