向惠　陳海娟

[摘要] 目的 檢測類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）患者外周血中白細(xì)胞介素-6（IL-6）、TNF-α、CRP水平，分析其水平與RA疾病的相關(guān)性，探討IL-6對RA患者病情的意義。 方法 根據(jù)2009年ACR/EULAR制定類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)，收集初治RA患者（試驗(yàn)組）以及同期健康體檢者（對照組）的血液標(biāo)本，采用雙抗夾心ELISA法檢測患者的IL-6、TNF-α，并測定類風(fēng)濕因子（RF）、抗CCP抗體、CRP、WBC、PLT、HDL-C、LDL-C水平。 結(jié)果 試驗(yàn)組患者IL-6、TNF-α、CRP、WBC、PLT、RF、抗CCP抗體、LDL-C檢測指標(biāo)均顯著高于健康對照組，HDL-C低于健康對照組（P<0.05）；在試驗(yàn)組中，血清IL-6水平與TNF-α、CRP、DAS28-CRP、RF、抗CCP抗體水平均呈正相關(guān)（P<0.05）。 結(jié)論 RA患者中IL-6水平明顯升高，檢測 RA 患者血清中IL-6水平變化，有助于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的病情變化評估。

[關(guān)鍵詞] 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；IL-6；自身免疫?。籘NF-α

[中圖分類號] R593.22 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B [文章編號] 1673-9701（2017）04-0013-03

Clinical significance of serum IL-6 levels change in patients with rheumatoid arthritis

XIANG Hui CHEN Haijuan

Department of Rheumatology， the People's Hospital of Changji Hui Autonomous Prefecture in Xinjiang Uygur Autonomous Region，Changji 831100，China

[Abstract] Objective To detect the serum interleukin -6（IL-6）， TNF-α（tumor necrosis factor-α） and CRP（C-reactive protein） levels in patients with rheumatoid arthritis（RA） and analyze the correlation between the levels and RA disease activity，in order to investigate clinical significance of IL-6 in patients with RA. Methods According to the diaghositic criteria of RA made by ACR/EULAR in 2009 year， patients with RA（experimental group） and healthy controls（control group） were collected to measure the IL-6， TNF-α levels by ELISA and the levels of RF、anti-CCP antibody， CRP， WBC， PLT， HDL-C， LDL-C. Results The serum IL-6， TNF-α， CRP， WBC， PLT， RF， anti-CCP， LDL-C levels in RA patients in experimental group were higher than those in the control group，and HDL-C was lower than that in control group（P<0.05）. In the experimental group， the serum IL-6 levels were positively correlated with the levels of TNF-α， CRP， DAS28-CRP， RF， and anti-CCP antibody（P<0.05）. Conclusion The level of IL-6 in RA patients is significantly increased， and to detect the changes of IL-6 level in serum of RA patients， which is helpful to the evaluation of the illness change of rheumatoid arthritis.

[Key Words] Rheumatoid arthritis； Interleukin-6； Autoimmune disease； tumor necrosis factor-α

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種系統(tǒng)性自身免疫性疾病，以非化膿性增生性滑膜炎為基礎(chǔ)病理，以多關(guān)節(jié)腫脹、疼痛、晨僵為主要臨床表現(xiàn)，逐漸出現(xiàn)關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)的破壞，最后以關(guān)節(jié)功能喪失而致殘。目前病因及發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，由于發(fā)病率、致殘率較高，仍是臨床常見的疑難病癥。目前研究表明，多種細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)的異常表達(dá)在RA的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮重要的作用[1-5]。目前，針對腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）在RA中發(fā)病機(jī)制的研究較多，白介素-6（interleukin-6，IL-6）作為一種急性期反應(yīng)蛋白已被廣泛應(yīng)用于臨床，而IL-6在RA患者中的研究較少。本文通過對RA患者血清中IL-6、TNF-α、C 反應(yīng)蛋白（C- reactive protein，CRP）、WBC、PLT、類風(fēng)濕因子（rheumatoid factor，RF）、抗環(huán)瓜氨酸肽（cyclic citrullinated peptide，CCP）抗體、HDL-C、LDL-C的水平進(jìn)行檢測，并與健康體檢對照組進(jìn)行比較，以探討IL-6水平變化在RA患者中的意義，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

按照美國風(fēng)濕病協(xié)會（ACR）與歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟（EULAR）2009年制定的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎分類標(biāo)準(zhǔn)選擇RA初治患者共56例為試驗(yàn)組，并根據(jù)DAS28-CRP計(jì)算疾病活動度。同時(shí)選取2015年11月～2016年11月同期的健康體檢者60例作為對照組。兩組均需要排除腫瘤及其他炎癥性疾病。試驗(yàn)組56例，其中女41例，男15例；年齡25～63歲，平均（39.00±9.38）歲；病程1月～3年，平均1.2年。對照組60例，女44例，男16例；年齡27～65歲，平均（38.00±8.79）歲。兩組患者的一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 檢測方法

1.2.1 細(xì)胞因子檢測 所有受檢者在空腹8 h采靜脈血，收集標(biāo)本-80℃凍存。細(xì)胞因子IL-6、TNF-α檢測采用雙抗夾心ELISA法，均由同一技術(shù)人員同次進(jìn)行細(xì)胞因子檢測。所有操作均嚴(yán)格按照說明書要求進(jìn)行。

1.2.2 血液常規(guī)、血脂、CRP、RF檢測 血脂檢測采用日立7600-020全自動生化分析儀進(jìn)行檢測。CRP和RF 測定采用免疫散射比濁法，使用日立7600-020全自動生化分析儀，試劑盒由美國 Beckman公司提供，按說明書操作。

1.2.3 抗CCP抗體檢測 抗CCP抗體采用ELISA法，試劑盒由德國歐盟醫(yī)學(xué)試驗(yàn)診斷有限公司提供，按說明書操作。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用 SPSS 13.0 統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。IL-6與相關(guān)指標(biāo)間相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組檢測項(xiàng)目指標(biāo)比較

RA患者組IL-6、TNF-α、CRP、WBC、PLT、RF、抗CCP抗體、LDL-C檢測指標(biāo)均顯著高于健康對照組，HDL-C低于健康對照組（P<0.05）。見表1。

2.2 RA組患者IL-6水平與各指標(biāo)水平相關(guān)性分析

在RA組中，血清IL-6與TNF-α、CRP、DAS28-CRP、RF、抗CCP抗體水平均呈正相關(guān)關(guān)系（P<0.05），見表2。

3 討論

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種病因、發(fā)病機(jī)制均未完全明確的慢性炎癥性疾病，一直以來，有關(guān) RA早期診斷和疾病嚴(yán)重程度的預(yù)測因子都是研究的熱點(diǎn)。多項(xiàng)研究已經(jīng)證明，多種免疫細(xì)胞的活化和細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)參與RA的發(fā)生、發(fā)展，目前發(fā)現(xiàn)比較重要的有TNF-α、IL-1、IL-8等細(xì)胞因子或炎癥因子，也是目前生物制劑治療靶點(diǎn)，并取得了較好的臨床效果[6-8]。

RF、抗CCP抗體是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中較常見的抗體，尤其抗CCP抗體對RA的診斷特異性高，對疾病診斷、活動度判斷、預(yù)后評估均有重要作用。在臨床上CRP、WBC、PLT作為炎癥反應(yīng)的常規(guī)指標(biāo)，但缺乏特異性。IL-6是由184個(gè)氨基酸組成的糖蛋白，分子量為23 kD，可由單核/巨噬細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、纖維母細(xì)胞、上皮細(xì)胞、角質(zhì)細(xì)胞以及多種瘤細(xì)胞產(chǎn)生。IL-6 是一種多效性前炎癥細(xì)胞因子，有多種生物活性，以自分泌、旁分泌、內(nèi)分泌3種形式對不同組織產(chǎn)生不同效應(yīng)，從而在免疫調(diào)節(jié)、造血作用和炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用[9-13]。

本研究發(fā)現(xiàn)，RA患者組IL-6、TNF-α、CRP、WBC、PLT、RF、抗CCP抗體、LDL-C檢測指標(biāo)均顯著高于健康對照組（P<0.05），HDL-C低于健康對照組（P<0.05），提示免疫異常、炎癥反應(yīng)、血脂代謝異常均在RA發(fā)病、發(fā)展中起到一定的作用。RA患者血清中IL-6水平與TNF-α、CRP、DAS28-CRP、RF、抗CCP抗體呈正相關(guān)關(guān)系，也進(jìn)一步證明了IL-6與免疫活化及炎癥反應(yīng)水平相一致，提示IL-6與RA患者的病情密切相關(guān)，參與RA的病理損傷過程，促進(jìn)病情的發(fā)展，其水平高低可以反映患者體內(nèi)免疫反應(yīng)及炎癥過程的消長，有助于RA患者的臨床療效的觀察，對RA患者病情活動性的判斷有一定的價(jià)值。

有研究表明[14-15]，IL-6對RA的致病作用與IL-1和TNF-α不同，它是通過增加IL-1和TNF-α等炎癥因子的效應(yīng)而發(fā)揮作用，因而IL-6被認(rèn)為是 TNF-α 等細(xì)胞因子生物效應(yīng)的放大因子，另外，IL-6能促進(jìn)B淋巴細(xì)胞增殖及誘導(dǎo)分化，還能促進(jìn)肝臟合成急性期相關(guān)蛋白。所以，IL-6異常表達(dá)和失調(diào)是RA的典型特征，造成患者的關(guān)節(jié)和關(guān)節(jié)外病變，該觀點(diǎn)與本研究結(jié)果相一致。

目前臨床上對RA病情活動度的評價(jià)仍需要綜合多種因素來判斷，其中DAS28-CRP是目前應(yīng)用較多的疾病活動度的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。近年來，隨著檢測技術(shù)的不斷進(jìn)步，對炎癥指標(biāo)的測定也越來越受到重視，有待發(fā)現(xiàn)更為敏感、特異的炎癥指標(biāo)為臨床服務(wù)。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Barnabe C，Homik J，Barr SG，et al. The effect of different remission definitions on identification of predictors of both point and sustained remission in rheumatoid arthritis treated with anti-TNF therapy[J]. J Rheumatol，2014， 41（8）：1607-1613.

[2] Smolen JS，Aletaha D，Bijlsma JW，et al. Treating rheu-matoid arthritis to target：Recommendations of all international task force[J].Ann Rheum Dis，2010，69（4）：631-637.

[3] Schoels MM，Vander HD，Breedveld FC，et al. Blocking the effects of interleukin-6 in rheumatoid Arthritis and other inflammatory rheumatic diseases：Systematic literature review and meta-analysis Informing a consensus statement[J]. Ann Rheum Dis，2013，72（4）：583-589.

[4] Navarro-Millán I，Chen L，Greenberg J D，et al. Predictors and persistence of new-onset clinical remission in rheumatoid arthritis patients[J]. Arthritis and Rheumatism，2013，43（2）：137-143.

[5] Wang GY，Zhang SL，Wang XR，et al. Remission of rheumatoid arthritis and potential determinants：A national multi-center cross-sectional survey[J]. Clin Rhermatol，2015，34（2）：221-230.

[6] Murakami M，Nishimoto N. The value of blocking IL-6 outside of rheumatoid arthritis：Current perspective[J].Curr Opin Rheumatol，2011，23（3）：273-277.

[7] 劉海波，王茜，蘇利沙，等.類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者C1q、SAA和 IL- 6水平的變化及意義[J]. 中國衛(wèi)生檢驗(yàn)雜志，2013，23（10）：2311-2313.

[8] Medina Santos CE， López Hurtado CN， Rivas Santiago B，et al. LL-37， HNP-1， and HBD2/3 modulate the secretion of cytokines TNF-α， IL-6， IFN-γ， IL-10 and MMP1 in human primary cell cultures[J]. Eur Cytokine Netw，2016，27（3）：68-74.

[9] Hirohata S，Abe A，Murasawa A，et al. Differential effects of IL-6 blockade tocilizumab and TNF inhibitors on angiogenesis in synovial tissues from patients with rheumatoid arthritis[J]. Mod Rheumatol，2016，16：1-22.

[10] Kaneko Y，Takeuchi T. IL-6 blockade[J]. Nihon Rinsho，2016，74（6）：963-967.

[11] June RR，Olsen NJ. Room for more IL-6 blockade Sarilumab for the treatment of rheumatoid arthritis[J]. Expert Opin Biol Ther，2016，16（10）：1303-1309.

[12] Wei ST，Sun YH，Zong SH，et al. Serum levels of IL-6 and TNF-α may correlate with activity and severity of rheumatoid arthritis[J]. Med Sci Monit，2015，21：4030-4038.

[13] Murakami M，Nishimoto N. IL-6 inhibitors prevent bone loss and cartilage degeneration in rheumatoid arthritis[J]. Clin Calcium，2015，25（12）：1851-1857.

[14] Fonseca JE，Santos MJ，Canhao H，et al. Interleukin-6 as a key player in systemic inflammation and joint destruction[J].Autoimmunity Reviews，2009，8（7）：538-542.

[15] Ruderman EM. Rheumatoid arthritis：IL-6 inhibition in RA-déjàvu all over again？[J]. Nat Rev Rheumatol，2015， 11（6）：321-322.

（收稿日期：2016-12-12）