丁俊熊，陳石泉，王世范

(海南大學 海洋學院，海南 ?？?570228)

超聲波促進吡咯并噠嗪類化合物的合成

丁俊熊，陳石泉，王世范

(海南大學 海洋學院，海南 ?？?570228)

以β酮酸酯為起始原料，經(jīng)亞硝化、Knorr縮合和硝酸鈰銨氧化得到了5個吡咯醛.在40Hz，200W超聲波作用下，5個吡咯醛與水合肼反應生成5個吡咯并噠嗪化合物.結果顯示：全部化合物通過熔點，經(jīng)TLC，IR和1H-NMR表征，結果和目標化合物相同.在超聲波輔助作用下，利用吡咯醛和水合肼反應制備吡咯并噠嗪化合物，具有操作簡單、能耗低、合成效率高等優(yōu)點.其中2個吡咯醛(2d,2e)和4個吡咯并噠嗪化合物(3a,3c-3e)為首次報道.

吡咯； 吡咯并噠嗪； 超聲波； 合成

噠嗪環(huán)是二氮六元雜環(huán)，廣泛應用于醫(yī)藥、農(nóng)藥、材料領域[1-5]，是很多藥物的重要組成部分[6-7].據(jù)報道，吡咯并噠嗪結構的化合物中存在著多樣的生物活性物質(zhì)，如抗幽門螺桿菌[8]、抗腫瘤[9]、抗病毒[10]、抗激酶[11]等的活性物質(zhì).吡咯并噠嗪類化合物具有獨特的結構特征和廣泛的生物活性，化學合成此類化合物有實際的意義.已有報道，在超聲波輔助下能提高化學合成反應的速率[12]，相比于傳統(tǒng)的加熱回流方法，該法有操作簡單，耗能低，合成效率高等優(yōu)點[13].

本研究旨在探討于超聲波促進下合成新的吡咯并噠嗪類化合物，即以β酮酸酯為起始原料，經(jīng)硝化反應后，在超聲波輔助下利用Knorr縮合得到取代的吡咯1a-1e，然后經(jīng)過硝酸鈰銨氧化得到吡咯醛2a-2e，再在超聲波輔助下與水合肼反應得到吡咯并噠嗪類化合物3a-3e.

目標化合物1a-1e, 2a-2e和3a-3e的合成反應路線見圖1：

圖1 化合物1a-1e, 2a-2e和3a-3e的合成路線

目標化合物1a-1e, 2a-2e和3a-3e的取代基結構見表1.

表1 目標化合物1a-1e，2a-2e，3a-3e

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑 熔點測定采用X4數(shù)字顯微熔點儀(溫度未校正)；1H-NMR采用Bruker400/500MHz超導核磁共振儀(瑞士布魯克公司)測定；IR采用ThermoiS10(美國賽默飛世爾科技公司).試劑均為市售分析純，根據(jù)需要進行純化.反應進程使用TCL薄板跟蹤.

1.2 合成實驗

1.2.1 化合物1a-1e的合成 參考文獻[14]進行改進并合成.稱取NaNO21.9g，將其配成飽和水溶液，逐滴加入到盛有25mmol(2.9g)乙酰乙酸甲酯和50mL冰醋酸的反應瓶中.滴加時在冰水浴中攪拌，并注意滴速要慢，以溶液顏色無明顯變化為宜，滴畢，轉(zhuǎn)至室溫中攪拌2h, 可得硝化產(chǎn)物.然后加入25mmol(2.9g)乙酰乙酸甲酯，于超聲波輔助下反應(40kHz, 500W)，緩慢且少量多次地加完6g鋅粉，65 ℃反應0.5h.終止反應，反應液加到冰水中，攪拌后使固體充分析出.抽濾、用水洗去水溶性雜質(zhì)(至pH≈7)、干燥并結晶得無色針狀晶體3,5-二甲基-2，4-二甲氧羰基-1H-吡咯.

以相似的方法合成化合物1b-1e

1a:(3,5-二甲基-2，4-二甲氧羰基-1H-吡咯).收率83%.m.p.167～168℃;1HNMR(CDCl3)δ:2.51(s,3H,吡咯上CH3),2.55(s,3H,吡咯上CH3),3.82 (s,3H,OCH3),3.86(s,3H,OCH3),9.10(s,1H,NH);IR(KBr)ν:3 297,2 951,2 851,1 705,1 677,1 566,1 515,1 282cm-1.

1b:(3,5-二甲基-2，4-二乙氧羰基-1H-吡咯).收率83%.m.p.133～135℃;1HNMR(CDCl3)δ:1.36 (t,J=7.1Hz,6H,2CH2CH3),2.51(s,3H,吡咯上CH3),2.56(s,3H,CH3),4.31 (q,J=7.1Hz,4H,2CH2),8.80 (s,1H,NH);IR(KBr)ν:3 267,2 984,2 933,1 689,1 669,1 572,1 483,1 263cm-1.

1c:(3,5-二甲基-4-乙酰基-2-乙氧羰基-1H-吡咯).收率65%.m.p.130～132℃;1HNMR(CDCl3):δ:1.37 (t,J=7.1Hz,3H,CH2CH3),2.45(s,3H,吡咯上CH3),2.52(s,3H,吡咯上CH3),2.59(s,3H,COCH3),4.33(q,J=7.1Hz,2H,CH3CH2),9.11(s,1H,NH);IR(KBr)ν:3 284,2 986,2 934,1 651,1 556,1 515,1 280cm-1.

1d:(3,5-二甲基-4-乙氧羰基-2-烯丙氧羰基-1H-吡咯).收率77%.m.p.110～112℃;1HNMR(d6-DMSO)δ:1.26(t,J=7.1Hz,3H,CH2CH3),2.41(s,3H,吡咯上CH3),2.47(s,3H,吡咯上CH3), 4.17(q,J=7.1Hz,2H,CH2CH3),4.74(dt,J1=5.4Hz,J2=1.4Hz,2H,CH2CHCH2O),5.25(dq,J1=10.5Hz,J2=1.4Hz,1H,CH2CH),5.37(dq,J1=17.2Hz,J2=1.6Hz,1H,CH2CH),5.96-6.06 (m,1H,CH2CH),11.90(s,1H,NH);IR(KBr)ν:3 269,2 977,2 932,1 697,1 673,1 572,1 487,1 275cm-1.

1e:(3,5-二甲基-4-乙氧羰基-2-甲氧乙氧羰基-1H-吡咯).收率74%.m.p.103～106℃;1HNMR(CDCl3)δ:1.36(t,J=7.1Hz,3H,CH2CH3),2.51(s,3H,吡咯上CH3),2.58(s,3H,吡咯上CH3),3.42(s,3H,OCH3),3.69(t,J=4.6Hz,2H,CH3OCH2CH2O),4.29(q,J=7.1Hz,2H,CH2CH3),4.42(t,J=4.6Hz,2H,CH3OCH2CH2O),8.92(s,1H,NH);IR(KBr)ν:3 304,2 981,2 931,1 708,1 673,1 570,1 438,1 281cm-1.

1.2.2 化合物2a-2e的合成 參考文獻[15]進行改進合成.在錐形瓶中加入60mL四氫呋喃，溶解15mmol化合物1，依次倒入60mL冰醋酸和60mL蒸餾水.稱取硝酸鈰銨60mmol(33.0g)，分多次慢慢加入至溶液中，在冰水浴中攪拌至全溶.此時顏色較深，于室溫再攪拌約2～3h，待顏色淡去且反應完成后，加到水中，攪拌后放置一段時間，揮發(fā)四氫呋喃，使固體充分析出.抽濾、多次水洗至pH≈7、干燥并結晶，得無色針狀晶體3-甲基-5-甲?；量人狨?

2a:(3-甲基-5-甲?；?2，4-二甲氧羰基-1H-吡咯).收率72%.m.p.137～138℃;1HNMR(CDCl3)δ:2.60(s,3H,吡咯上CH3),3.93(s,6H,2OCH3),9.87(s,1H,NH),10.25(s,1H,CHO);IR(KBr)ν:3 279,2 962,2 902,1 708,1 673,1 548,1 496,1 250cm-1.

2b:(3-甲基-5-甲酰基-2，4-二乙氧羰基-1H-吡咯).收率73%.m.p.119～121℃;1HNMR(CDCl3)δ:1.40(t,J=7.1Hz,6H,2CH2CH3),2.61(s,3H,吡咯上CH3),4.39(q,J=7.1Hz,4H,2OCH2),9.87(s,1H,NH),10.27(s,1H,CHO);IR(KBr)ν:3 275,2 982,2 935,1 716,1 680,1 552,1 463,1 268cm-1.

2c: (3-甲基-5-甲?；?4-乙?；?2-乙氧羰基-1H-吡咯).收率60%.m.p.105～107℃;1HNMR(CDCl3)δ:1.40(t,J=7.1Hz,3H,CH2CH3),2.60(s,3H,吡咯上CH3), 2.63(s,3H,COCH3),4.39(q,J=7.1Hz,2H,CH3CH2),9.92(s,1H,NH),10.13(s,1H,CHO);IR(KBr)ν:3 272,2 994,2 939,1 684,1 661,1 539,1 457,1 266cm-1.

2d: (3-甲基-5-甲?；?4-乙氧羰基-2-烯丙氧羰基-1H-吡咯).收率62%.m.p.105～107 ℃;1HNMR(CDCl3)δ:1.41(t,J=7.1Hz,3H,CH2CH3),2.62(s,3H,吡咯上CH3),4.40(q,J=7.1Hz,2H,CH3CH2),4.82(dt,J1=5.4Hz,J2=1.4Hz,2H,CH2=CHCH2O),5.33(dq,J1=10.5Hz,J2=1.4Hz,1H,CH2=CH),5.41(dq,J1=17.0Hz,J2=1.4Hz,1H,CH2=CH),5.96-6.06(m,1H,CH2=CH),9.90 (s,1H,NH),10.27(s,1H,CHO);IR(KBr)ν:3 275,2 985,2 938,1 712,1 698,1 650,1 552,1 259cm-1.

2e: (3-甲基-5-甲酰基-4-乙氧羰基-2-甲氧乙氧羰基-1H-吡咯).收率60%.m.p.105～107 ℃;1HNMR(CDCl3)δ:1.41(t,J=7.1Hz,3H,CH2CH3),2.62(s,3H,吡咯上CH3),3.42(s,3H,OCH3),3.71(t,J=4.6Hz,2H,CH3OCH2CH2O),4.40(q,J=7.1Hz,2H,CH2CH3),4.47(t,J=4.6Hz,2H,CH3OCH2CH2O),10.01(s,1H,NH),10.27(s,1H,CHO);IR(KBr)ν:3 266,2 989,2 934,1 712,1 673,1 555,1 488,1 274cm-1.

1.2.3 化合物3a-3e的合成 反應瓶中加入1mmol3-甲基-5-甲?；量人狨ィ姿?mL左右.取水合肼(80%)1～4mL(依反應情況增減)，在反應過程中分多次加完(加樣注意安全).反應液呈淺黃色，超聲波輔助(40kHz, 200W)反應，加熱至70 ℃左右，反應液漸漸變成白色濁液，TLC跟蹤進程，反應約0.5h.所有的物質(zhì)加到大量冰水中，靜置，使固體物質(zhì)充分析出，抽濾、洗滌除去水溶性雜質(zhì)，干燥，得粉末粗產(chǎn)物.粗產(chǎn)物用乙醇洗滌，再用丙酮洗滌，干燥得白色粉末吡咯并噠嗪化合物.

3a：(3-甲基-4-羰基-2-甲氧羰基-1H-吡咯[2,3-d]并噠嗪).收率81%.m.p.327～328 ℃;1HNMR(d6-DMSO)δ:2.62(s,3H,吡咯上CH3),3.87(s,3H,OCH3),8.04(s,1H,噠嗪環(huán)上CH),12.26(s,1H, 噠嗪環(huán)上NH),12.54(s,1H,吡咯環(huán)上NH);IR(KBr)ν:3 259,3 181,3 113,2 963,1 691,1 649cm-1.

3b:(3-甲基-4-羰基-2-乙氧羰基-1H-吡咯[2,3-d]并噠嗪).收率82%.m.p.313～314 ℃;1HNMR(d6-DMSO)δ:1.34 (t,J=7.1Hz,3H,CH2CH3),2.62(s,3H,吡咯上CH3),4.34(q,2H,J=7.1Hz,CH2CH3),8.05(s,1H,噠嗪環(huán)上CH),12.28(s,1H,噠嗪環(huán)上NH),12.50(s,1H,吡咯環(huán)上NH);IR(KBr)ν:3 102,2 975,2 909,1 703,1 657cm-1.

3c:(3,4-二甲基-2-乙氧羰基-1H-吡咯[2,3-d]并噠嗪).收率77%.m.p.280～281℃;1HNMR(d6-DMSO)δ:1.36(t,J=7.1Hz,3H,CH2CH3),2.73(s,3H,吡咯上CH3),2.89(s,3H,噠嗪環(huán)上CH3),4.38(q,J=7.1Hz,2H,CH2CH3),9.15(s,1H,噠嗪環(huán)上CH),12.47(s,1H,吡咯環(huán)上NH);IR(KBr)ν:2 987,2 843,2 600,1 818,1 704cm-1.

3d:(3-甲基-4-羰基-2-烯丙氧羰基-1H-吡咯[2,3-d]并噠嗪).收率75%.m.p.288～290 ℃;1HNMR(d6-DMSO)δ:2.63(s,3H,吡咯上CH3),4.84(dt,J1=5.4Hz,J2=1.4Hz,2H,CH2CHCH2O),5.30(dq,J1=10.5Hz,J2=1.4Hz,1H,CH2=CH),5.43(dq,J1=17.0Hz,J2=1.4Hz,1H,CH2CH),6.00-6.10(m,1H,CH2CH),8.06(s,1H,噠嗪環(huán)上CH),12.31(s,1H,噠嗪環(huán)上NH),12.57(s,1H,吡咯環(huán)上NH);IR(KBr)ν:3 299,2 928,2 818,1 689,1 640cm-1.

3e: (3-甲基-4-羰基-2-(甲氧乙基)羰基-1H-吡咯[2,3-d]并噠嗪).收率76%.m.p.271～272 ℃;1HNMR(d6-DMSO)δ:2.62(s,3H,吡咯上CH3),3.30(s,3H,OCH3),3.66(t,J=4.4Hz,2H,CH3OCH2CH2O),4.42(t,J=4.4Hz,2H,CH3OCH2CH2O),8.06(s,1H,噠嗪環(huán)上CH),12.30(s,1H,噠嗪環(huán)上NH),12.53(s,1H,吡咯環(huán)上NH);IR(KBr)ν:3 283,2 880,2 821,1 684,1 624cm-1.

2 結果與討論

2.1 1a-1e的合成 本文采用Knorr合成法合成吡咯酯類化合物，其反應過程分為兩步，第一步是β酮酸酯硝化反應，第二步是硝化后產(chǎn)物與β酮酸酯進行環(huán)化反應生成吡咯環(huán).亞硝化反應需在低溫下進行，因溫度過高容易發(fā)生副反應，因此，本文采用冰浴，將反應溫度控制在0～5 ℃.然而，環(huán)化反應要求較高的溫度，文獻[14]是在冰醋酸中加熱回流反應.本文中l(wèi)a-le的合成是在超聲波輔助下于冰醋酸體系中合成，反應在65 ℃左右即可順利進行，這可使反應更加快速、安全、高效.

第一步的硝化反應要完全，如果反應不完全，則第二步副反應很多.第一步的硝化反應約1～3h可反應完全；第二步環(huán)化反應需控制反應時間，要避免反應時間過短而導致關環(huán)不完全，也要避免反應時間過長而引起副產(chǎn)物的發(fā)生.反應過程用TLC跟蹤，第二步環(huán)化反應大約需要0.5h可反應完全.

2.2 2a-2e的合成 該步反應是將吡咯酯α位的甲基氧化成醛基，屬于氧化反應，本文選取硝酸鈰銨作為氧化劑.硝酸鈰銨Ce(NH4)2(NO3)6具有選擇性較好，反應溫和等優(yōu)點.在較低溫度時，可將甲基氧化成醛基，在較高溫度時，生成的醛基會進一步氧化生成羧酸.硝酸鈰銨在酸性介質(zhì)中氧化性更強，其氧化反應一般遵循自由基反應機理，反應過程中需要水的參與.經(jīng)過實驗的探索與改進，本文采用了體積比為4∶ 4∶ 4的THF-HAc-H2O溶液作為反應體系.

由于該反應屬于放熱反應，氧化過程伴隨著大量熱量的釋放，不僅存在著安全隱患，而且反應溫度過高會使副反應增多，因此，該反應需在較低溫度下進行.本文采用冰浴和室溫相結合的方法，初始反應體系置于冰浴中，分多次慢慢加入硝酸鈰銨，待其完全溶解后，記錄顏色并撤去冰浴，再改為室溫下攪拌，這樣可以避免氧化過度，且可加快反應速度，同時也增加了安全性.在氧化過程中，初始反應體系的顏色較深，于室溫中攪拌反應1.5～2.5h，其顏色變淡，表明氧化反應基本完成(根據(jù)顏色的變化和TLC跟蹤來判斷反應完成情況).

2.3 3a-3e的合成 該步反應首先進行親核加成，然后再縮合環(huán)化.水合肼一端的NH2基進攻吡咯醛5位上的醛羰基并縮合，另一端的NH2基進攻吡咯醛4位上的酯羰基并環(huán)化，形成吡咯并噠嗪化合物.水合肼具有堿性、吸濕性和毒性，在濕空氣中會形成白霧，因此在加水合肼時應插入反應液中滴加，這樣可減少與空氣的接觸，從而減少損失，減小對人體的危害.在超聲波輔助反應過程中由于水合肼?lián)p耗較多，因此需加入過量的水合肼，經(jīng)試驗，水合肼的用量在1～4mL時(TLC跟蹤進程，依據(jù)反應情況適量增減水合肼的用量)，其產(chǎn)率較高.水合肼有一定的危險性，因此，在實驗過程及操作中務必注意安全.

傳統(tǒng)方法采用加熱回流[16]來合成吡咯[2,3-d]并噠嗪化合物，反應需要在較高溫度下進行.如果反應溫度不夠，則反應較慢且噠嗪關環(huán)不完全；如果反應溫度過高，則水合肼的體系的危險性增大.因此，本文采用超聲波輔助法合成吡咯[2,3-d]并噠嗪化合物，反應溫度比傳統(tǒng)的加熱回流反應溫度低，反應速度較快，耗能較低，反應更為高效.經(jīng)試驗，在超聲波促進下反應溫度在70 ℃左右時，噠嗪關環(huán)反應快、產(chǎn)率高.

3 結 論

以β酮酸酯為起始原料，通過亞消化反應、Knorr縮合反應和氧化反應可獲得吡咯醛，然后在超聲波促進下，用吡咯醛與水合肼反應可得到5個吡咯并噠嗪化合物(3a-3e).實驗表明，超聲波促進合成吡咯并噠嗪類化合物是一種操作簡單、耗能低、反應高效的合成方法.

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Synthesis of Pyrrole[2,3-d]Pyridazine Derivatives Under Ultrasound Irradiation

Ding Junxiong, Chen Shiquan, Wang Shifan

(College of Ocean, Hainan University, Haikou 570228, China)

In the report, taken β keto acid esters as the starting material, five compounds of pyrrole aldehydes were synthetized by nitrosation, Knorr condensation and oxidation with ammonium ceric nitrate. Under ultrasound irradiation(40Hz, 200W), five pyrrole[2,3-d]pyridazine compounds were synthesized by the reaction of pyrrole aldehydes and hydrazine hydrates.All the compounds were characterized by m.p.,TLC,IR and1H-NMR.Compared with the conventional synthesis of pyrrole[2,3-d]pyridazine compounds, the current progress indicates that the preparation of pyrrole[2,3-d]pyridazine compounds through pyrrole aldehydes and hydrazine hydrate under ultrasound irradiation, has advantages of simple operation, low energy consumption and high efficiency of synthesis. After verification, two compounds of pyrrole aldehydes (2d-2e) and four compounds of pyrrole alcohols (3a，3c-3e) are new compounds.

pyrrole; Pyrrole pyridazine; Ultrasound; synthesis

2016-11-04

國家自然科學基金項目 (21162006)；海南省中西部高校提升綜合實力工作基金項目資助

丁俊熊(1990-)，男，浙江武義人，碩士研究生，研究方向為藥物化合物，E-mail：Ding_junxiong@163.com

王世范(1963-)，男，安徽和縣人，教授，博士生導師， E-mail：wangsf777@163.com

1004-1729(2017)01-0031-06

O

ADOl：10.15886/j.cnki.hdxbzkb.2017.0007