謝 勇 李啟晉 劉曉平 歐 希 林澤偉 劉吉奎

烏司他丁對(duì)肝切除術(shù)患者圍術(shù)期炎癥因子及肝功能的影響

謝 勇 李啟晉 劉曉平 歐 希 林澤偉 劉吉奎

目的 觀察烏司他丁對(duì)肝切除術(shù)患者圍術(shù)期炎癥因子及肝功能的影響。方法 選取2013年5月至2015年7月北京大學(xué)深圳醫(yī)院外科收治的肝切除術(shù)患者68例為研究對(duì)象，按隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組和對(duì)照組，每組34例。對(duì)照組患者術(shù)后給予基礎(chǔ)藥物治療，研究組患者在基礎(chǔ)藥物治療的基礎(chǔ)上給予烏司他丁，比較兩組患者圍術(shù)期炎癥因子包括白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、肝功能指標(biāo)包括丙氨酸轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）水平變化，并觀察兩組患者治療后的藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 術(shù)后3 d兩組患者IL-6、IL-8、TNF-α、ALT、AST均較術(shù)前顯著升高，且對(duì)照組較研究組升高顯著，術(shù)后7 d兩組患者IL-6、IL-8、TNF-α、ALT、AST較術(shù)后3 d顯著下降，且研究組較對(duì)照組下降顯著，術(shù)后7 d僅對(duì)照組患者IL-6、IL-8、TNF-α、ALT、AST較術(shù)前顯著升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均 P＜0.05）；研究組患者的藥物不良反應(yīng)總發(fā)生率為11.8%，高于對(duì)照組的 5.9%，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論 烏司他丁對(duì)肝切除術(shù)患者圍術(shù)期炎癥因子具有顯著抑制作用，對(duì)患者術(shù)后肝功能有一定的保護(hù)效果，是一種療效確切、安全可靠的藥物。

肝切除術(shù)；烏司他??；炎癥因子；肝功能

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年5月至2015年7月北京大學(xué)深圳醫(yī)院外科收治的肝切除術(shù)患者68例為研究對(duì)象，納入患者均符合肝臟惡性腫瘤的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且均擇日行肝切除術(shù)，排除重度肝硬化、肝炎活動(dòng)期患者，同時(shí)排除合并嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病者。所有患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組和對(duì)照組，每組34例。研究組中，男16例，女18例，年齡32～

65歲，平均（50.0±2.0）歲；病程1～2年，平均（1.35±0.25）年。對(duì)照組中，男17例，女17例，年齡31～64歲，平均（51.0±2.1）歲；病程1～2年，

平均（1.36±0.26）年。兩組患者年齡、性別、病程比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。所有患者及家屬均對(duì)本研究知情，并簽署了知情同意書(shū)。

1.2 治療方法 兩組患者均行肝切除術(shù)，對(duì)照組患者給予基礎(chǔ)藥物治療，術(shù)后患者給予抗生素、靜脈支持治療及護(hù)肝藥物治療；研究組患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上注射用烏司他?。◤V東天普生化醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字 H19990133，批號(hào)：2010-04-06），患者于術(shù)前1 h內(nèi)及術(shù)后2 h內(nèi)分別靜脈滴注烏司他丁20萬(wàn)U，且術(shù)后連續(xù)5 d靜脈使用烏司他丁，20萬(wàn)U/次，2次/d。術(shù)后兩組患者均給予抗感染治療、靜脈支持治療及護(hù)肝藥物治療。

1.3 觀察指標(biāo) 兩組患者手術(shù)前后采用放射免疫分析法檢測(cè)白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-8（IL-8），采用雙抗體夾心法檢測(cè)腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平；采用自動(dòng)生化儀測(cè)定丙氨酸轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）表達(dá)水平；同時(shí)觀察兩組患者治療后藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 炎癥因子水平變化比較 術(shù)后3 d兩組患者IL-6、IL-8、TNF-α均較術(shù)前顯著升高，且對(duì)照組較研究組升高顯著，術(shù)后7 d兩組患者IL-6、IL-8、TNF-α較術(shù)后3 d顯著下降，且研究組較對(duì)照組下降顯著，術(shù)后7 d僅對(duì)照組患者IL-6、IL-8、TNF-α較術(shù)前顯著升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 肝功能指標(biāo)變化比較 術(shù)后3 d兩組患者ALT、AST均較術(shù)前顯著升高，且對(duì)照組較研究組升高顯著，術(shù)后7 d兩組患者ALT、AST均較術(shù)后3 d顯著下降，且研究組較對(duì)照組下降顯著，術(shù)后7 d僅對(duì)照組患者ALT、AST仍較術(shù)前顯著升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表1 兩組患者圍術(shù)期炎癥因子水平變化(pg/ml,±s)

注：與術(shù)前比較，#P＜0.05；與對(duì)照組術(shù)后比較，*P＜0.05

炎癥因子 研究組(n=34) 對(duì)照組(n=34) t值 P值IL-6術(shù)前 12.3±2.3 12.3±2.3 0.036 ＞0.05術(shù)后3 d 17.3±3.3# 23.4±3.3# 7.610 ＜0.05術(shù)后7 d 13.4±2.2* 18.0±4.1*# 5.697 ＜0.05 IL-8術(shù)前 51±15 51±15 0.003 ＞0.05術(shù)后3 d 73±16# 82±15# 2.607 ＜0.05術(shù)后7 d 51±16* 69±16*# 7.142 ＜0.05 TNF-α術(shù)前 21±5 23±5 1.663 ＞0.05術(shù)后3 d 33±5.0# 43±5# 8.296 ＞0.05術(shù)后7 d 21±5* 35±5*# 11.317 ＜0.05

表2 兩組患者手術(shù)前后肝功能指標(biāo)變化(U/L,±s)

表2 兩組患者手術(shù)前后肝功能指標(biāo)變化(U/L,±s)

注：與術(shù)前比較，#P＜0.05；與對(duì)照組術(shù)后比較，*P＜0.05

肝功能 研究組(n=34) 對(duì)照組(n=34) t值 P值A(chǔ)LT術(shù)前 27±8 27±8 0.010 ＞0.05術(shù)后3 d 150±28# 230±33# 10.685 ＜0.05術(shù)后7 d 30±9* 98±9* # 31.085 ＜0.05 AST術(shù)前 29±10 29±10 0.004 ＞0.05術(shù)后3 d 147±22# 193±25# 7.950 ＜0.05術(shù)后7 d 31±9* 79±13*# 17.722 ＜0.05

2.3 藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療結(jié)束后，研究組出現(xiàn)惡心嘔吐2例，皮疹2例，藥物不良反應(yīng)總發(fā)生率為11.8%；對(duì)照組出現(xiàn)惡心嘔吐2例，藥物不良反應(yīng)總發(fā)生率為5.9%。兩組患者藥物總不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.731，P＞0.05）。

3 討論

盡管肝切除術(shù)是目前治療肝臟惡性腫瘤最為有效的手段，但肝切除術(shù)中由于受肝門(mén)阻斷、出血等因素的影響，易導(dǎo)致肝臟循環(huán)障礙，而肝臟缺血缺氧后再灌注導(dǎo)致氧自由基及炎癥因子大量釋放，進(jìn)一步引起肝臟缺血-再灌注損傷，對(duì)患者的肝臟功能造成嚴(yán)重影響，嚴(yán)重者可導(dǎo)致肝衰竭[4]。

對(duì)肝切除術(shù)患者及時(shí)進(jìn)行抗感染治療是保護(hù)肝功能的關(guān)鍵，烏司他丁是目前肝切除術(shù)圍術(shù)期應(yīng)用較多的多種酶抑制劑，可抑制多種炎癥因子的產(chǎn)生，對(duì)患者術(shù)后肝功能有一定的保護(hù)作用，已成為目前肝切除術(shù)中應(yīng)用最廣泛的藥物之一[3]，但其臨床療效及安全性仍存在一定的爭(zhēng)議。本研究結(jié)果顯示，術(shù)后 3 d兩組患者的炎癥因子表達(dá)水平均較術(shù)前顯著升高，且對(duì)照組較研究組升高顯著，術(shù)后7 d兩組患者的炎癥因子較術(shù)后3 d顯著下降，且研究組較對(duì)照組下降顯著，術(shù)后7 d僅對(duì)照組炎癥因子表達(dá)水平較術(shù)前顯著升高，提示肝切除術(shù)后有引起炎癥因子釋放的趨勢(shì)，進(jìn)而加重炎癥反應(yīng)。烏司他丁為廣譜多種酶抑制劑，具有顯著抑制蛋白酶活性的作用，可通過(guò)抑制蛋白裂解酶的活性從而發(fā)揮抗腫瘤作用，現(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)其對(duì)肝臟缺血-再灌注所致的肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)及功能損傷有一定的預(yù)防作用，能夠顯著抑制肝門(mén)阻滯導(dǎo)致的各種炎性遞質(zhì)的釋放、清除氧自由基及內(nèi)毒素，同時(shí)可明顯保護(hù)線粒體的作用[5]，因而烏司他丁對(duì)肝切除術(shù)患者圍術(shù)期炎癥因子有顯著抑制作用，能夠減輕炎癥反應(yīng)，有效防止肝臟缺血-再灌注損傷[6]。同時(shí)，本研究結(jié)果顯示，反映肝功能的ALT、AST在使用烏司他丁后升高幅度明顯降低且恢復(fù)增快，提示烏司他丁對(duì)肝切除術(shù)后患者的肝功能具有一定的保護(hù)作用，而烏司他丁對(duì)肝切除術(shù)后肝功能的顯著改善作用可能與其有效抑制炎癥因子釋放、有效阻斷炎癥反應(yīng)的作用密切相關(guān)，與畢建鋼等[7]報(bào)道的肝切除術(shù)患者采用烏司他丁后有一定的肝保護(hù)作用及減輕炎癥反應(yīng)等的結(jié)論一致。兩組患者治療后藥物不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)明顯差異，提示烏司他丁在肝切除術(shù)中的應(yīng)用安全性較高。綜上所述，烏司他丁對(duì)肝切除術(shù)患者圍術(shù)期炎癥因子及肝功能均有較積極的作用，療效顯著，應(yīng)用安全性能較高。

[1] 張培軍,鐘鑒宏,馬良,等.肝切除術(shù)治療合并肝門(mén)靜脈高壓的肝細(xì)胞癌患者的療效與安全性[J].中國(guó)癌癥雜志,2014,24(5)∶361-366.

[2] 唐光華.肝切除術(shù)后對(duì)抗過(guò)度炎癥反應(yīng)的方法和機(jī)制研究[D].北京∶北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院,2015.

[3] 韓林,熊濱,龐靜,等.烏司他汀對(duì)老年全身炎癥反應(yīng)綜合征患者血清炎癥介質(zhì)水平的影響[J].中國(guó)老年學(xué)雜志,2011,31(13)∶2578-2579.

[4] 楊文雄,康利民,鄭永,等.門(mén)冬氨酸鳥(niǎo)氨酸對(duì)肝切除術(shù)后肝功能保護(hù)作用的研究[J].中國(guó)醫(yī)藥,2011,6(4)∶408-410.

[5] 徐敏,喬魯軍.不同劑量烏司他丁對(duì)嚴(yán)重膿毒癥患者降鈣素原、白介素-10及28 d死亡率的影響[J].中國(guó)老年學(xué)雜志,2015,35(24)∶7166-7168.

[6] 李文超,張銳.烏司他汀治療多臟器功能衰竭患者 48例的臨床療效觀察[J].中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析,2015,15(2)∶159-161.

[7] 畢建鋼,余小舫,鮑世韻,等,烏司他丁在肝切除術(shù)圍手術(shù)期的應(yīng)用[J],實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志,2013,29(14)∶2243-2245.

Effect of ulinastatin on perioperative inflammatory factors and liver function in patients undergoing hepatectomy

Xie Yong Li QiJin Liu XiaoPing Ou Xi Lin ZeWei Liu JiKui

Objective To study the effect of ulinastatin on perioperative inflammatory factors and liver function in patients undergoing hepatectomy.Methods From May 2013 to Jul. 2015,a total of 68 patients undergoing hepatectomyin our hospital were taken as the clinical research objects, and they were randomly divided into study group and control group. After operation, the control group was given conventional drug therapy, and the study group was given Ulinastatin in order to compare their perioperative changes of inflammatory factors [interleukin -6 (IL-6),interleukin -8 (IL-8),tumor necrosis factor-α(TNF-α)] and liver function indexes [alanine aminotransferase (ALT),aspartate aminotransferase (AST)]and adverse drug reactions.Results 3d after operation,the IL-6,IL-8,TNF-α,ALT and AST increased significantly in the two groups compared with those before operation, and the control group increased more significantly;7d after operation,the IL-6,IL-8,TNF-α,ALT and AST decreased significantly in the two groups compared with those 3d after operation,and the study group decreased more significantly;7d after operation,the IL-6,IL-8,TNF-α, ALT and AST increased significantly in the two groups compared with those before operation,and their differences were statistically significant(P＜0.05);The incidence of adverse drug reactions in the study group was 11.8% higher than that in the control group (5.9%),and the difference was not statistically significant(P＞0.05).Conclusion Ulinastatin has not only obvious inhibitory effect on perioperative inflammatory factors, but also certain protective effect on the liver function in patients undergoing hepatectomy,Is a reliable, safe and reliable drug regimen.

Hepatectomy;Ulinastatin;Inflammatory factors;Liver function肝切除術(shù)是目前治療肝臟惡性腫瘤的首選和最有效的手段，但肝切除術(shù)不僅手術(shù)本身給患者帶來(lái)創(chuàng)傷，且術(shù)中肝門(mén)阻斷導(dǎo)致的缺血-再灌注損傷等，術(shù)后患者肝功能會(huì)受到不同程度的損傷，對(duì)患者的預(yù)后及生活質(zhì)量造成嚴(yán)重影響[1]。炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致肝臟缺血-再灌注損傷的重要機(jī)制，唐光華[2]的研究亦證實(shí)了這一點(diǎn)，肝切除術(shù)圍術(shù)期炎癥反應(yīng)所致的不同程度肝功能損傷及相關(guān)腎、肺功能障礙是目前肝膽外科醫(yī)師共同關(guān)注的焦點(diǎn)。烏司他丁可以有效抑制肝切除術(shù)后過(guò)量氧化物，對(duì)缺血-再灌注損傷具有保護(hù)作用[3]，但有關(guān)烏司他丁對(duì)肝切除術(shù)患者圍術(shù)期炎癥因子及肝功能影響的相關(guān)研究較少。本研究選取肝切除術(shù)患者68例進(jìn)行研究，分析烏司他丁對(duì)肝切除術(shù)患者圍術(shù)期炎癥因子及肝功能的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

北京大學(xué)深圳醫(yī)院肝膽胰外科，廣東深圳 518032

謝勇（1973.8-），碩士，副主任醫(yī)師。研究方向：肝臟腫瘤、肝內(nèi)外膽管結(jié)石

【DOI】10.12010/j.issn.1673-5846.2017.04.018