調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合與不聯(lián)合卡培他濱加順鉑同步化療治療中晚期食管癌患者的臨床療效※

目前在全球惡性腫瘤中，食管癌的發(fā)病率居于第5位，并且已經(jīng)成為我國癌癥患者病死原因的第4 位[1]。新診斷的食管癌患者中70%為Ⅲ和Ⅳ期病變，其5年生存率不超過10%[2]。因此，相當(dāng)部分患者就診時(shí)已失去了手術(shù)切除機(jī)會(huì)。而針對(duì)這類患者，傳統(tǒng)治療干預(yù)方式為單純放療，但隨著醫(yī)學(xué)研究的不斷深入，放化綜合治療已廣泛應(yīng)用于臨床[3]。目前，在食管癌患者的同步放化療中推薦的常用化療方案是順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶[4]，但該方案因氟尿嘧啶的黏膜反應(yīng)較重，使其應(yīng)用受限。隨著新的化療藥物的出現(xiàn)，近年來，有大量同步放療聯(lián)合不同化療藥物治療局部晚期食管癌的報(bào)道，均顯示能提高局部控制率和生存率[3-5]。卡培他濱是新一代氟尿嘧啶類藥物，本研究就調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合與不聯(lián)合卡培他濱加順鉑同步化療治療中晚期食管癌患者的臨床療效進(jìn)行比較分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年5月至2014年1月我院收治的 60例中晚期食管癌患者作為研究對(duì)象，所有患者均經(jīng)臨床癥狀、食管鋇餐造影、胸部增強(qiáng)CT、內(nèi)鏡活檢證實(shí)為鱗癌，且拒絕手術(shù)或無手術(shù)指征，排除嚴(yán)重肝腎功能不全、心腦血管疾病、放化療禁忌證及穿孔前征像。其中男33例，女27例，年齡42～75歲，美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）體力狀況評(píng)分＜2分。按治療方式將患者分為觀察組（調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合卡培他濱加順鉑同步化療）和對(duì)照組（單純調(diào)強(qiáng)放療），各30例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 治療方法

1.2.1 調(diào)強(qiáng)放療 體模固定或頭頸肩面罩固定，并使用德國西門子64排螺旋CT行增強(qiáng)掃描，設(shè)置掃描范圍為環(huán)甲膜水平處至肋膈角下方5 cm，層厚為5 mm。將圖像傳輸至Varian Eclips計(jì)劃系統(tǒng)，根據(jù)食管鋇餐、增強(qiáng)CT、內(nèi)鏡提示病灶范圍進(jìn)行靶區(qū)勾畫，結(jié)合相關(guān)測(cè)量及輻射規(guī)定，包括腫瘤靶區(qū)（GTV）、臨床靶區(qū)（CTV）以及計(jì)劃靶區(qū)（PTV），其中CTV為食管原發(fā)病灶上下均外擴(kuò)3 cm，前后左右均外擴(kuò)0.5 cm，并且包括轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)及相關(guān)引流區(qū)；PTV則為在CTV基礎(chǔ)上向外均勻擴(kuò)展0.5 cm；同時(shí)對(duì)周圍正常組織器官進(jìn)行勾畫。以計(jì)劃靶區(qū)的幾何中心作為射野中心，使用6MV-X射線進(jìn)行照射，并將其定義為劑量歸一點(diǎn)。然后根據(jù)靶區(qū)劑量、劑量體積直方圖以及適形度對(duì)治療方案進(jìn)行評(píng)估和優(yōu)化。治療方案：以 95%等劑量線對(duì)計(jì)劃靶區(qū)進(jìn)行包繞，并將計(jì)劃靶區(qū)內(nèi)的劑量差異設(shè)置為±5%，將其作為滿意標(biāo)準(zhǔn)。雙肺V20≤27%，脊髄≤45 Gy，心臟V40≤30%。GTV：DT60～66 Gy/30～33 f，CTV：DT50.4 Gy/28 f，GTV中位劑量64 Gy。采用常規(guī)分割，1周照射5 d，每天1次，6～6.6周完成。

1.2.2 化療 在放療第 1天進(jìn)行卡培他濱聯(lián)合順鉑化療，卡培他濱，800 mg/m2，口服，2次/d，每周第1～5天，順鉑，30 mg/m2，靜脈滴注，d1。治療與放療同步。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 完全緩解：所有目標(biāo)病灶均消失；部分緩解：基線病灶最大徑之和至少減少30%；病情穩(wěn)定：基線病灶最大徑之和有所減少，但未達(dá)部分緩解或有增加但未達(dá)病變進(jìn)展；病情進(jìn)展：基線病灶最大徑之和至少增加20%或出現(xiàn)新病灶[4]?？傆行剩?）=（完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)）/總例數(shù)×100%。同時(shí)，統(tǒng)計(jì)兩組患者生存情況。

1.3.2 不良反應(yīng)評(píng)價(jià) 放射反應(yīng)按美國腫瘤放射治療協(xié)作組（RTOG）急性放射反應(yīng)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，分為0～4度；藥物不良反應(yīng)按美國國家癌癥協(xié)會(huì)（NCI）部分常常用藥物毒性標(biāo)準(zhǔn)（CTC）分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，分為0～4級(jí)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用 χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效比較 觀察組患者近期療效明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者近期療效比較

2.2 生存率比較 兩組患者均隨訪至2016年1月，中位隨訪時(shí)間34.6個(gè)月，隨訪率100.0%。觀察組患者治療后 1年生存率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者治療后2年生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組患者生存率比較[例(%)]

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組患者的主要不良反應(yīng)包括放射性食管炎、胃腸道反應(yīng)及白細(xì)胞減少等，均以1～2級(jí)為主，偶見3級(jí)反應(yīng)，無4級(jí)反應(yīng)發(fā)生。但觀察組患者惡心、嘔吐及白細(xì)胞下降、手足綜合征、血小板減少發(fā)生率均明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較(例,Wilcoxon秩和檢驗(yàn))

3 討論

食管癌是四川地區(qū)常見惡性腫瘤之一，對(duì)于不適合手術(shù)切除的食管癌（T4b和IVa期或因內(nèi)科原因不能手術(shù)治療的、患者不愿意手術(shù)的），同期放化療已成為標(biāo)準(zhǔn)治療方案[6]。

RTOG85-01[6]試驗(yàn)確定了同步放化療在食管癌中的地位：放療聯(lián)合順鉑+氟尿嘧啶（PF）方案同步化療，顯著提高了腫瘤的局部控制率、總生存率，5年總生存率達(dá)26%，與手術(shù)相近。早期三維適形放療聯(lián)合同步化療較常規(guī)放療聯(lián)合同步化療臨床療效顯著，袁堃和劉文其[7]報(bào)道三維適形同步放化組治療的總有效率明顯高于常規(guī)同步放化組，1、2年生存率均明顯高于常規(guī)同步放化組。目前，食管癌同期放化療的標(biāo)準(zhǔn)方案是PF方案，但由于氟尿嘧啶黏膜反應(yīng)較重，需要持續(xù)靜脈滴注，患者依從性較差，且需要深靜脈置管，易引起導(dǎo)管相關(guān)性感染、血栓形成等并發(fā)癥，因此在臨床應(yīng)用時(shí)有一定困難。

需注意的是，調(diào)強(qiáng)放療不但能夠提高靶區(qū)劑量，同時(shí)還能夠降低周圍正常組織的受量，因此能夠降低常規(guī)放療可能導(dǎo)致的并發(fā)癥發(fā)生率，從而提高患者的生命質(zhì)量[8]。Lin等[9]報(bào)道用IMRT治療676例食管癌患者，其總生存率、局部控制率較3 D-CRT治療有所提高，并減少了非癌癥相關(guān)病死。目前，食管癌同步化療方案的選擇與強(qiáng)度，尚無標(biāo)準(zhǔn)公認(rèn)的理想模式。卡培他濱是新一代口服氟尿嘧啶氨甲酸酯，口服后在體內(nèi)活化，經(jīng)胸腺嘧啶磷酸化酶催化，并轉(zhuǎn)化為5-FU在腫瘤中選擇性激活，由于胸腺嘧啶磷酸化酶在腫瘤組織當(dāng)中的活性度較高，而5-FU能夠在腫瘤部位選擇性釋放，因此有助于提高療效，同時(shí)還能夠降低藥物不良反應(yīng)[10]。值得注意的是，來自大腸癌的研究證明卡培他濱等效于氟尿嘧啶。順鉑是治療食管癌最具活性的藥物之一，單藥有效率穩(wěn)定在 20%及更高[11]，而且可以上調(diào)胸腺嘧啶磷酸化酶，提示與卡培他濱聯(lián)合治療具有協(xié)同作用。由于放射線能夠使腫瘤組織中胸腺嘧啶磷酸化酶的活性得到顯著上調(diào)，但同時(shí)不會(huì)對(duì)正常組織中的胸腺嘧啶磷酸化酶產(chǎn)生影響，因此卡培他濱與放療具有較好協(xié)同作用[12]。韓國的Ⅱ期研究，對(duì)45例晚期食管鱗癌采用順鉑（60 mg/m2靜滴d 1，q 21 d）聯(lián)合卡培他濱（2500 mg/m2分兩次口服d 1～d 14，q 21 d），總緩解率57.8%，中位緩解期4.6個(gè)月，中位疾病進(jìn)展時(shí)間為4.7個(gè)月，中位OS為11.2個(gè)月[13]。

本研究應(yīng)用調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合卡培他濱加順鉑同步化療治療中晚期食管癌，完全緩解率、總有效率及1年生存率均高于單純調(diào)強(qiáng)放療，但兩組患者2年生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組患者2年生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮與入組病例數(shù)太少、觀察時(shí)間較短有關(guān)。不良反應(yīng)方面，觀察組患者的胃腸道反應(yīng)及骨髓抑制高于對(duì)照組，但均以1～2級(jí)為主。其中放射性食管炎主要發(fā)生在放療開始2～3周后，惡心、嘔吐主要發(fā)生化療2周期以后，這可能與同期發(fā)生的放射性食管炎有關(guān)。血液學(xué)毒性主要發(fā)生在化療3周期后，這與化療藥物的毒性累積有關(guān)。在治療中應(yīng)積極予以消炎止痛、靜脈營(yíng)養(yǎng)支持、口服止痛合劑等減輕不良反應(yīng)，并糾正骨髓抑制，患者均能完成治療，耐受性良好。因此，卡培他濱聯(lián)合順鉑同步化療不良反應(yīng)相對(duì)較輕，與放療合用時(shí)兩者的不良反應(yīng)未見明顯疊加。

采用調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合卡培他濱加順鉑同步化療治療中晚期食管癌是臨床可以選擇的治療方案之一，可顯著提高患者的局部控制率及近期療效，且不良反應(yīng)較輕，具有臨床應(yīng)用價(jià)值。但由于本研究屬于回顧性研究，且研究中病例數(shù)較少，因此難免存在偏倚，需要進(jìn)行更大樣本量、更進(jìn)一步的前瞻性研究。

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戴剛毅 楊雪梅 曾守群 張正偉 黃遠(yuǎn)東 陳遠(yuǎn)航
薛志紅 孟又勝 崔丹丹 李芷茹 徐 毅

目的 探討調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合與不聯(lián)合卡培他濱加順鉑同步化療治療中晚期食管癌患者的臨床療效。方法 選取2012年5月至2014年1月成都市第五人民醫(yī)院收治的60例中晚期食管癌患者作為研究對(duì)象，按治療方式分為觀察組（調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合卡培他濱加順鉑同步化療）和對(duì)照組（單純調(diào)強(qiáng)放療），比較兩組患者的近期療效與 1年、2年生存率及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 觀察組患者近期療效明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組患者治療后1年生存率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組患者惡心、嘔吐及白細(xì)胞下降、手足綜合征、血小板減少發(fā)生率均明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。結(jié)論 在中晚期食管癌患者治療過程中，調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合卡培他濱加順鉑行同步化療能夠使患者獲得更佳療效，并提高1年生存率，不良反應(yīng)可耐受。

食管癌；調(diào)強(qiáng)放療；卡培他濱；順鉑

Clinical efficacy of intensity modulated radiotherapy combined with capecitabine and cisplatin in patients with advanced esophageal cancer

Dai Gangyi Yang Xuemei Zeng Shouqun Zhang Zhengwei Huang Yuandong Chen Yuanhang Xue Zhihong Meng Yousheng Cui Dandan Li Zhiru Xu Yi

Objective To investigate the clinical efficacy of intensity modulated radiotherapy combined with capecitabine and cisplatin in the treatment of advanced esophageal cancer.Methods 60 patients with advanced esophageal cancer were selected from May 2012 to January 2014 of the fifth Chengdu Municipal People's Hospital as the research object,the patients were divided into observation group(intensity-modulated radiotherapy combined with capecitabine plus cisplatin chemotherapy) and control group(simple IMRT),the occurrence of relatively recent curative effect of two groups of patients with 1 and 2 years survival rate and adverse reaction.Results The curative effect of patients was significantly higher than the control group,the difference was statistically significant(P＜0.05);patients in the observation group after treatment,1 year survival rate was significantly higher than the control group,the difference was statistically significant(P＜0.05);the patients in the observation group were nausea,vomiting and leukopenia,hand foot syndrome,the incidence of thrombocytopenia were significantly higher than the control group,the differences were statistically significant(P＜0.05).Conclusion Intensity modulated radiation therapy with capecitabine and cisplatin concurrent chemotherapy for patients with advanced esophageal cancer improved the short-term efficacy and 1 year survival rate,while the side effects were tolerable.

Esophageal cancer;Intensity Modulated Radiation Therapy;Capecitabine;Cisplatin

成都市第五人民醫(yī)院，四川成都 611130

四川省科技廳應(yīng)用基礎(chǔ)研究（編號(hào)：2013JY0163）

戴剛毅，碩士學(xué)位，主治醫(yī)師。研究方向：腫瘤放化療治療

楊雪梅，E-mail：1228273245@qq.com

【DOI】10.12010/j.issn.1673-5846.2017.04.011