雷偉娟,徐之良

武漢大學(xué)人民醫(yī)院兒科(武漢 430060)

熱毒寧注射液聯(lián)合阿奇霉素治療小兒過敏性紫癜療效觀察*

雷偉娟,徐之良△

武漢大學(xué)人民醫(yī)院兒科(武漢 430060)

目的：探討阿奇霉素聯(lián)合熱毒寧注射液治療小兒過敏性紫癜的機制。方法：選取過敏性紫癜患兒65例，隨機分為觀察組和對照組，其中觀察組35例，常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予阿奇霉素和熱毒寧注射液進行治療，對照組30例，給予阿奇霉素和常規(guī)治療，2周為1個治療療程，所有患者均給予2個療程治療。治療前后均檢測患者血清IL-12、1L-17、血常規(guī)、T淋巴細胞亞群，對上述治療進行統(tǒng)計學(xué)分析。結(jié)果：與治療前相比，兩組治療后1、2個療程后，血沉、CRP、IL-17血清水平下調(diào)，但觀察組上述指標(biāo)均低于對照組。治療2個療程后，觀察組的血清IL-12水平顯著升高，T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+顯著降低，觀察組的治療總有效率(91.6%)明顯高于對照組(76.7%)。結(jié)論：阿奇霉素聯(lián)合熱毒寧注射液治療小兒過敏性紫癜療效顯著，能夠明顯改善患兒的臨床癥狀，降低復(fù)發(fā)率，其機制可能是與改善免疫及降低炎癥有關(guān)。

小兒過敏性紫癜是兒童期最常見的血管性炎癥疾病[1]，發(fā)病率在17歲以下兒童為10/10萬～30/10萬[2]，絕大多數(shù)患兒年齡在6歲以下，男女發(fā)病率無差異，而且發(fā)病有明顯的季節(jié)性，多在冬春季節(jié)發(fā)病。近年來，小兒過敏性紫癜有逐年上升趨勢。該病嚴(yán)重影響了患兒的健康，易復(fù)發(fā)，而且較易累及腎臟，是兒科中較為棘手的一個疾病。目前對于小兒過敏性紫癜的發(fā)病機制并不清楚，但既往大量研究證實，它與小兒體內(nèi)免疫系統(tǒng)的異常相關(guān)[3]，而且中西醫(yī)治療效果肯定[4]，基于此，本研究通過分析小兒過敏性紫癜患兒阿奇霉素聯(lián)合熱毒寧注射液治療后相關(guān)指標(biāo)的改變，探討中西醫(yī)結(jié)合治療對其免疫功能的調(diào)節(jié)作用。

資料與方法

1 一般資料 選取我院兒科2014年1月至2015年12月收治的過敏性紫癜患兒65例，將患兒隨機分為觀察組和對照組，其中觀察組35例，男18例，女17例，年齡3.5～15.2歲，平均(7.8±3.8)歲；對照組30例，男18例，女12例，年齡3.7～14.5歲，平均(7.5±4.1)歲。兩組年齡、性別、病程、表現(xiàn)分型等均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員批準(zhǔn)，所有患兒及其監(jiān)護人均簽署了知情同意書。所有患兒均符合過敏性紫癜的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，而且發(fā)病前均有上呼吸道感染病史，血清支原體抗體檢查陽性或者伴有咽喉腫痛癥狀。臨床分型分別為皮膚型(觀察組16例，對照組14例)、腎炎型(觀察組10例，對照組8例)、腹型(觀察組6例，對照組4例)、關(guān)節(jié)型(觀察組3例，對照組4例)。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：患兒表現(xiàn)為皮膚紫癜、血熱妄行、氣虛等癥狀，辨證：血熱妄行型(觀察組15例，對照組14例)；風(fēng)熱傷絡(luò)證(觀察組11例，對照組9例)；濕熱痹阻證(觀察組9例，對照組7例)。

2 治療方法 對照組：采用常規(guī)治療，給予阿奇霉素抗感染治療，并給予調(diào)整飲食、避免大幅度運動、口服維生素C及抗組胺藥物等對癥支持治療，對于腹型紫癜患兒進行胃腸道減壓，酌情加用腎上腺皮質(zhì)激素治療；伴有紫癜性腎炎的患兒給予加用阿魏酸哌嗪治療。

觀察組：在上述治療的基礎(chǔ)上，加用熱毒寧注射液治療(組成：青蒿、金銀花、梔子，國藥準(zhǔn)字Z200517)，規(guī)格10 ml/支，用法為將熱毒寧注射液用0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液稀釋后靜脈滴注，滴速為每分鐘30～40滴，2周為1療程，所有患兒均給予連續(xù)2個療程治療。

3 觀察指標(biāo) 所有患兒均給予血生化、血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、胸部X線等常規(guī)檢查。均采集清晨空腹靜脈血，EDTA抗凝，4℃2000轉(zhuǎn)/分離心10 min，留取血清存于-20℃保存?zhèn)溆谩２捎每谷薎L-2、IL-17單克隆抗體，應(yīng)用ELISA試劑盒采用酶聯(lián)法檢測，嚴(yán)格按照說明書規(guī)定的流程進行操作。并檢測血清血沉、C反應(yīng)蛋白(CRP)，采用流式細胞儀(FACSCalibur,美國BD公司)檢測T淋巴細胞亞群，CD3和CD4抗體均采用美國BD公司產(chǎn)品，檢測治療前及治療1個療程后、2個療程后的上述指標(biāo)，對上述治療進行統(tǒng)計學(xué)分析。

4 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 痊愈：紫癜消退，腹痛、關(guān)節(jié)腫脹等癥狀消失，血、尿化驗指標(biāo)均正常。有效：紫癜明顯減少但未消失，腹痛、關(guān)節(jié)痛等癥狀較前有所緩解，血、尿化驗指標(biāo)較前好轉(zhuǎn)；無效：紫癜未見減少甚至擴大，腹痛、關(guān)節(jié)痛等癥狀較前緩解不明顯，血、尿化驗指標(biāo)無變化甚至加重。總有效率=(痊愈+有效)/總例數(shù)×100%。

5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計學(xué)軟件，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以率(%)表示，采用卡方檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1 兩組患者臨床療效的比較 觀察組患者治療后臨床療效情況分別為：痊愈22例，有效11例，無效1例，復(fù)發(fā)1例，總有效率94.29%；對照組治療后臨床療效情況分別為：痊愈13例，有效11例，無效4例，復(fù)發(fā)4例，總有效率80%。結(jié)果顯示，與治療前相比，治療后觀察組的總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，而且觀察組的復(fù)發(fā)率低于對照組(P<0.05)。提示阿奇霉素聯(lián)合中藥熱毒寧注射液治療效果要優(yōu)于阿奇霉素治療效果，而且加用熱毒寧注射液能降低小兒過敏性紫癜的復(fù)發(fā)率。

2 兩組患者治療前后血清CRP及血沉的比較 治療1個療程后，兩組患者的CRP及血沉均較治療前有所降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P值均<0.05),治療2個療程后，觀察組血清CRP及血沉基本降至正常參考值水平，對照組血清CRP及血沉仍稍高于正常水平，見表1。提示治療后血清炎癥指標(biāo)有降低，患兒體內(nèi)的炎癥有改善。

表1 兩組患者治療前后的CRP及血沉的比較±s)

3 兩組患者治療前后血清IL-2、IL-17水平的比較 與治療前相比，兩組治療患兒治療后血清IL-12水平均上調(diào)，IL-17水平均有所降低，P值均小于0.05，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，而且在治療無效及復(fù)發(fā)的患者中，治療前血清IL-12水平偏低，IL-17水平偏高，在治療后上述兩項指標(biāo)無明顯改變。見表2-3。該結(jié)果提示血清IL-12與患兒過敏性紫癜嚴(yán)重程度及復(fù)發(fā)成負相關(guān)，而血清IL-17水平與患兒過敏性紫癜嚴(yán)重程度及復(fù)發(fā)成正相關(guān)。即患兒病情越重，血清IL-17水平越高，IL-12水平越低，而且越容易復(fù)發(fā)。

表2 兩組患者治療前后血清IL-12、IL-17的比較(pg/ml)

注：與治療前相比，第1療程后以及第2療程后ΔP均<0.05

表3 治療無效及復(fù)發(fā)患者與治療有效患者 血清IL-12、IL-17的比較(pg/ml)

注：與治療前相比，治療無效及復(fù)發(fā)患者P均>0.05

4 兩組患者T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+的比較 觀察組患者治療前CD3+、CD4+分別為(48.5±10.74)%、(25.27±12.47)%，治療兩個療程后CD3+、CD4+分別為(30.90±13.21)%、(20.31±10.27)%；對照組患者治療前CD3+、CD4+分別為(47.33±13.06)%、(24.98±9.12)%，治療兩個療程后CD3+、CD4+分別為(43.12±11.25)%、(22.13±9.29)%；結(jié)果顯示，與同組治療前相比，T淋巴細胞亞群相關(guān)指標(biāo)均較治療前下降(P<0.05)。與對照組相比，觀察組治療后CD3+、CD4+降低更明顯(P<0.05)。提示治療前過敏性紫癜患兒體內(nèi)存在相對免疫功能亢進，而經(jīng)過治療后患者免疫功能亢進情況有所改善，而且這種改善效果在觀察組更為明顯。

5 兩組患者不同證型的治療效果比較 觀察組各型治療有效率分別為外感風(fēng)熱型92.34%，血熱妄行型98.51%，濕熱痹阻型90.45%；對照組各型治療有效率分別為外感風(fēng)熱型83.01%，血熱妄行型83.21%，濕熱痹阻型82.98%。結(jié)果顯示阿奇霉素聯(lián)合熱毒寧注射液與阿奇霉素常規(guī)治療對照組相比，阿奇霉素聯(lián)合熱毒寧注射液治療組患兒血熱妄行的療效顯著高于外感風(fēng)熱型、風(fēng)熱傷絡(luò)等、濕熱痹阻證等(P<0.05)，對照組無此差別。

討 論

過敏性紫癜是免疫介導(dǎo)的小血管炎癥[1]，可累及多個器官，如皮膚、黏膜、胃腸道、關(guān)節(jié)、腎臟等，是一種常見的毛細血管變態(tài)反應(yīng)性疾病，病變主要造成皮膚、黏膜、胃腸、關(guān)節(jié)及腎臟等部位的毛細血管壁滲透性和脆性增加，從而導(dǎo)致相應(yīng)部位的出血。如前所述，它多見于6歲以下學(xué)齡前兒童[5]，冬春等寒冷季節(jié)發(fā)病率較高。臨床主要表現(xiàn)為皮膚紫癜、血尿、發(fā)熱、四肢酸痛，嚴(yán)重者可導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形、腎功能損害等。小兒過敏性紫癜主要由食物、藥物、感染等誘發(fā)，其發(fā)病機制目前并不清楚，既往研究證實，它與小兒體內(nèi)免疫系統(tǒng)的異常有關(guān)系[6-7]，病理學(xué)上主要表現(xiàn)為大量的抗原如IgA等沉積于體內(nèi)各處組織[8]，造成相應(yīng)部位的病變，是機體對外界致敏原的一種相對亢進的免疫反應(yīng)造成的。中醫(yī)認為過敏性紫癜為血證[9-11]，屬于斑疹范疇，其主要病機為外感風(fēng)邪或者食用動風(fēng)、厚膩之品，而致風(fēng)熱相搏、熱毒熾盛，迫血妄行，風(fēng)濕之邪外襲，與氣血相搏，熱傷脈絡(luò)，使血不循經(jīng)，溢于脈外，滲于肌膚而成。簡言之，該病發(fā)病條件有兩個，其一，有明確誘因，多見于外感風(fēng)邪也就是感染；其二，機體給出過度的免疫反應(yīng)以應(yīng)對風(fēng)邪侵入。根據(jù)反應(yīng)程度的不同，病情嚴(yán)重程度累及器官也不相同。

研究顯示，阿奇霉素聯(lián)合熱毒寧注射液的效果明顯優(yōu)于只應(yīng)用阿奇霉素組，而且隨著癥狀緩解，血液炎癥指標(biāo)有所下降，提示阿奇霉素的應(yīng)用起到了很好的抗感染效果，究其原因，我們的入選患者發(fā)病前均有上呼吸道感染或者咽喉腫痛的病史，對于小兒來說，最常見的病原體感染為支原體及鏈球菌，而廣譜抗生素對于上述兩種病原體都是敏感的。因此，阿奇霉素對于這一類的抗感染效果極佳?？垢腥居行?，觸發(fā)因素解除或者得到控制后，癥狀得以改善。

我們還發(fā)現(xiàn)，同組治療前相比，T淋巴細胞亞群相關(guān)指標(biāo)均較治療前下降。與對照組相比，觀察組治療后CD3+、CD4+降低更明顯。這提示我們治療前過敏性紫癜患兒體內(nèi)確實存在相對免疫功能亢進，而經(jīng)過治療后患者免疫功能亢進情況有所改善，而且這種改善效果在觀察組更為明顯。這應(yīng)該與應(yīng)用的熱毒寧注射液有關(guān)。熱毒寧注射液主要成分有三種，青蒿、金銀花和梔子。其中青蒿含倍萜內(nèi)酯、黃酮類、青蒿酮等成分，具有殺菌、抗流感病毒、解熱鎮(zhèn)痛作用，還具有免疫抑制作用和細胞免疫促進等作用；金銀花含有揮發(fā)油、有機酸類、三萜皂苷類和黃酮類等成分，能夠抗病原微生物，抑制多種致病菌；梔子含有熊果酸、梔子苷等成分，具有鎮(zhèn)靜、降溫作用，能夠抑制金黃色葡萄球菌、腦膜炎奈瑟菌等，發(fā)揮抗炎、抗真菌的作用。這三種藥所含有效成分在藥效上相互協(xié)同，具有解熱降溫、抗病毒、抗細菌、調(diào)節(jié)免疫等藥理作用。其抗微生物感染的作用與阿奇霉素有協(xié)同作用，尤其值得注意的是，它的調(diào)節(jié)免疫功能的作用可能是治療過敏性紫癜得到更好療效的原因。觀察發(fā)現(xiàn)阿奇霉素聯(lián)合熱毒寧注射液在中醫(yī)分型血熱妄行患兒中療效更好，而血熱妄行的患兒體內(nèi)存在更為亢進的免疫反應(yīng)，更加驗證了我們的推測：即過敏性紫癜的發(fā)病感染等觸發(fā)因素是始動因素，隨之而發(fā)生免疫功能亢進才是疾病進展的關(guān)鍵，而且這種改變可能在兒童身上表現(xiàn)得更為明顯，因此，不僅要針對病因治療，還要對其進行免疫功能的調(diào)節(jié)，才能達到更好的治療效果，這一點通過抑制免疫功能的糖皮質(zhì)激素治療重癥過敏性紫癜效果較好也可以佐證此觀點。

當(dāng)然，我們的研究由于樣本量較小，隨訪時間較短，還存在一定局限性，將來還可以通過動物實驗以及大樣本、多中心的臨床試驗來進一步探討。

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(收稿：2016-08-15)

*湖北省自然科學(xué)基金資助項目(813015)

過敏性紫癜/中西醫(yī)結(jié)合療法 兒童 阿奇霉素 @熱毒寧注射液

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10.3969/j.issn.1000-7369.2017.04.023

△通訊作者