熊 燕

α?硫辛酸聯(lián)合依帕司他治療糖尿病周圍神經(jīng)病變臨床療效的Meta分析

熊 燕

目的 客觀評(píng)價(jià)α?硫辛酸聯(lián)合依帕司他治療糖尿病周圍神經(jīng)病變（DPN）的療效。 方法 通過檢索CNKI、VIP、萬方數(shù)據(jù)庫(kù)，收集近十年來以α?硫辛酸聯(lián)合依帕司他為治療組的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，運(yùn)用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3.5軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，評(píng)價(jià)α?硫辛酸聯(lián)合依帕司他治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的療效。結(jié)果 共納入7篇文獻(xiàn)，包含570例病例，其中治療組261例，對(duì)照組309例。Meta分析發(fā)現(xiàn)，治療組顯效率明顯高于對(duì)照組，MD＝2.26，95%CI［1.56，3.25］，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.000 1）。此外，治療組改善感覺正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)、運(yùn)動(dòng)正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)傳導(dǎo)速度優(yōu)于對(duì)照組。 結(jié)論 α?硫辛酸聯(lián)合依帕司他能夠緩解DPN患者癥狀，改善感覺及運(yùn)動(dòng)神經(jīng)的傳導(dǎo)速度，效果明顯優(yōu)于單用α?硫辛酸或依帕司他。

硫辛酸；依帕司他；糖尿病周圍神經(jīng)病變

糖尿病是一個(gè)日益嚴(yán)重的全球性健康問題，預(yù)估到2035年全球?qū)⒂?.92億人患有糖尿?。?］。同時(shí)研究數(shù)據(jù)表明，其中有50%的患者同時(shí)合并有糖尿病周圍神經(jīng)病變（diabetic peripheral neuropathy，DPN）［2］。目前國(guó)內(nèi)有學(xué)者進(jìn)行了α?硫辛酸聯(lián)合依帕司他治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的臨床療效觀察，但是單個(gè)研究樣本量少，研究結(jié)論的可信度尚待斟酌，α?硫辛酸聯(lián)合依帕司他是否能作為糖尿病周圍神經(jīng)病變的常規(guī)治療，尚且無定論。本研究運(yùn)用Meta分析方法，搜集國(guó)內(nèi)相同研究主題的文獻(xiàn)，從大樣本量來分析α?硫辛酸聯(lián)合依帕司他治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的療效，以期從循證醫(yī)學(xué)角度為臨床醫(yī)學(xué)用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型：公開雜志上已發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），不限制是否盲法，文獻(xiàn)語種限定中文、英文；②研究對(duì)象：2型糖尿病周圍神經(jīng)病變患者，診斷標(biāo)準(zhǔn)符合 1999年世界衛(wèi)生組織（WHO）糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)以及糖尿病周圍神經(jīng)病變?cè)\斷標(biāo)準(zhǔn)；③干預(yù)措施：治療組在糖尿病基礎(chǔ)治療上加用α?硫辛酸和依帕司他，α?硫辛酸為600 mg＋等滲生理鹽水250 mL靜脈滴注qd，依帕司他50 mg口服tid，對(duì)照組在糖尿病基礎(chǔ)治療上單用α?硫辛酸或依帕司他治療，用藥療程不限；④觀察指標(biāo)：神經(jīng)傳導(dǎo)速度（nerve conduction velocity，NCV）以及根據(jù)多倫多評(píng)分進(jìn)行療效評(píng)定。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①非RCT試驗(yàn)，干預(yù)措施不一致；②論文基線資料及評(píng)價(jià)指標(biāo)不全面；③動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、綜述、文摘、會(huì)議；④重復(fù)發(fā)表的文章。

1.3 檢索策略 以“硫辛酸”、“依帕司他”、“糖尿病周圍神經(jīng)病變”為中文檢索詞，“a?lipoic acid”、“epalrestat”、“diabetic peripheral neuropathy”為英文檢索詞，在CNKI、VIP、萬方全文數(shù)據(jù)庫(kù)檢索至2015年7月31日近10年的相關(guān)文獻(xiàn)。

1.4 資料提取、質(zhì)量評(píng)價(jià) 提取研究對(duì)象的基本特征，并分別從隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法、失訪／退出四個(gè)方面進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)估偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3.5軟件進(jìn)行Meta分析。通過I2檢驗(yàn)異質(zhì)性，計(jì)數(shù)資料用危險(xiǎn)差（RD）分析效應(yīng)量，計(jì)量資料用加權(quán)均數(shù)差（WMD）分析效應(yīng)量。

2 結(jié) 果

2.1 檢索結(jié)果 初步檢索獲得454篇文獻(xiàn)，排除重復(fù)文獻(xiàn)58篇，與研究目的不相關(guān)以及綜述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、病例報(bào)告、會(huì)議、文摘368篇，干預(yù)措施不符合16篇，評(píng)價(jià)指標(biāo)不全面1篇，非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)1篇，觀察性研究2篇，組內(nèi)比較1篇，最終納入7篇。納入的7篇文獻(xiàn)中，治療組均符合干預(yù)措施，對(duì)照組中有3篇文獻(xiàn)為依帕司他組，3篇為α?硫辛酸組，1篇為依帕司他、α?硫辛酸兩組對(duì)照組?？偣舶?70例，無中途退出或失訪，總共完整參加實(shí)驗(yàn)的有570例。其中治療組261例，對(duì)照組309例，療程為2～4周，各研究在病程、年齡等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其中有3篇描述了有無不良反應(yīng)。最終納入研究的文獻(xiàn)基本特征見表1。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 治療組和對(duì)照組的感覺正中神經(jīng)療效比較 7篇文獻(xiàn)均描述了感覺及運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度的變化（正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)），其中1篇文獻(xiàn)設(shè)立了α?硫辛酸、依帕司他兩組對(duì)照組，取α?硫辛酸組為對(duì)照進(jìn)行分析（下同）。共有546例，其中治療組273例，對(duì)照組273例。I2＝99%，P＜0.00001。結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.004），MD＝6.71，95%CI（2.17，11.25），說明治療組改善感覺正中神經(jīng)的效果優(yōu)于對(duì)照組。見圖1。

表1 納入研究文獻(xiàn)基本特征

圖1 α?硫辛酸聯(lián)合依帕司他治療DPN患者的感覺正中神經(jīng)變化森林圖

2.2.2 治療組和對(duì)照組的感覺腓總神經(jīng)療效比較 I2＝96%，P＜0.000 01，結(jié)果顯示兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.000 1）。MD＝5.21，95%CI（2.90，7.53），說明治療組改善感覺腓總神經(jīng)的效果仍優(yōu)于對(duì)照組。見圖2。

2.2.3 治療組和對(duì)照組的運(yùn)動(dòng)正中神經(jīng)療效比較 I2＝98%，P＜0.000 01，結(jié)果顯示兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.001）。MD＝6.94，95%CI（2.82，11.07），說明治療組改善運(yùn)動(dòng)正中神經(jīng)的效果優(yōu)于對(duì)照組。見圖3。

圖2 α?硫辛酸聯(lián)合依帕司他治療DPN患者的感覺腓總神經(jīng)變化森林圖

2.2.4 治療組和對(duì)照組的運(yùn)動(dòng)腓總神經(jīng)療效比較 I2＝97%，P＜0.000 01，顯示兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.000 01）。MD＝6.27，95%CI（3.58，8.96），說明治療組改善運(yùn)動(dòng)腓總神經(jīng)的效果優(yōu)于對(duì)照組。見圖4。

2.2.5 治療組和對(duì)照組的顯效率比較 其中有6篇文獻(xiàn)進(jìn)行了臨床癥狀療效判定，共計(jì)498例，其中治療組249例，對(duì)照組249例。I2＝4%，P＝0.39，結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.000 1），MD＝2.26，95%CI（1.56，3.25），說明α?硫辛酸聯(lián)合依帕司他運(yùn)用效果優(yōu)于單用α?硫辛酸或依帕司他。見圖5。

圖3 α?硫辛酸聯(lián)合依帕司他治療DPN患者的運(yùn)動(dòng)正中神經(jīng)變化森林圖

圖4 α?硫辛酸聯(lián)合依帕司他治療DPN患者的運(yùn)動(dòng)腓總神經(jīng)變化森林圖

圖5 α?硫辛酸聯(lián)合依帕司他治療DPN患者顯效率比較的森林圖

2.3 發(fā)表偏倚 根據(jù)納入文獻(xiàn)各組的臨床療效及顯效率繪制的漏斗圖，可以看出對(duì)稱性不明顯，存在一定的偏態(tài)分布，因此可能存在一定的發(fā)表偏倚。

3 討 論

糖尿病周圍神經(jīng)病變（DPN）可累及感覺、運(yùn)動(dòng)、自主神經(jīng)，其中以感覺神經(jīng)最為常見。其主要臨床表現(xiàn)為四肢麻木、刺痛、乏力，呈對(duì)稱性，尤以下肢為著［10］。關(guān)于該病的發(fā)生機(jī)制目前尚不明確，可能與氧化應(yīng)激、多元醇通路激活、糖基化終末產(chǎn)物增多、組織缺血缺氧等相關(guān)，其中氧化應(yīng)激可能是導(dǎo)致DPN的最根本原因［11］。它主要通過蛋白激酶C、非酶促糖基化途徑、多元醇通路、己糖胺通路來發(fā)揮作用。α?硫辛酸被稱為“萬能抗氧化劑”，能夠通過多種機(jī)制減弱氧化應(yīng)激反應(yīng)，增加神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)血管的血流量，臨床研究也表明α?硫辛酸能夠通過抗氧化作用，增加神經(jīng)傳導(dǎo)速度［12］。依帕司他是醛糖還原酶抑制劑，它能夠抑制細(xì)胞內(nèi)山梨醇的積累，抑制醛糖還原酶的活性，阻斷多元醇通路來減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)。有研究表明依帕司他亦能改善糖尿病周圍神經(jīng)病變患者的神經(jīng)傳導(dǎo)速度［13］。

本文運(yùn)用Meta分析的方法對(duì)臨床上α?硫辛酸聯(lián)合依帕司他治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的療效進(jìn)行了分析。Meta分析是一種二次研究，通過將多個(gè)具有相同研究主題的研究進(jìn)行定量綜合分析，用明確的方法學(xué)限制在納入和排除研究過程中出現(xiàn)的各種偏倚，增大了研究樣本量，提高了研究結(jié)論的可信度和精確度。本研究共納入了7篇文獻(xiàn)，其中7篇都描述了感覺和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)的傳導(dǎo)速度變化，共納入了546例，治療組273例，對(duì)照組273例。通過Meta分析發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合運(yùn)用α?硫辛酸和依帕司他能夠改善DPN患者感覺及運(yùn)動(dòng)神經(jīng)的傳導(dǎo)速度，效果明顯優(yōu)于單用α?硫辛酸或依帕司他，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其中有6篇文獻(xiàn)描述了臨床癥狀療效，同樣說明聯(lián)合組的顯效率更高。因此無論從改善DPN患者神經(jīng)傳導(dǎo)速度，還是顯效率方面來看，聯(lián)合運(yùn)用兩藥改善DPN患者癥狀都更具優(yōu)勢(shì)。

各研究均是隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，其中只有一篇明確描述了隨機(jī)方法，大部分隨機(jī)方法不明確，無法判斷隨機(jī)方法是否正確。各文獻(xiàn)均未交代是否分配隱藏，導(dǎo)致可能出現(xiàn)選擇及測(cè)量偏倚。各文獻(xiàn)是否盲法也不清楚，可能出現(xiàn)實(shí)施偏倚，試驗(yàn)設(shè)計(jì)不夠嚴(yán)謹(jǐn)，隨訪、失訪未交代。其中有2篇清楚描述了不良反應(yīng)，其余研究均未描述。這些問題都在一定程度上使研究結(jié)果產(chǎn)生偏倚，影響結(jié)論的真實(shí)性和可信性。

2.1 康復(fù)醫(yī)療服務(wù)能力不斷增強(qiáng) 隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)文化、社會(huì)保障以及醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)的發(fā)展，康復(fù)醫(yī)學(xué)的發(fā)展得到了越來越多的關(guān)注，各級(jí)政府和社會(huì)各界對(duì)康復(fù)支持力度逐年加大，康復(fù)服務(wù)能力不斷增強(qiáng)，表現(xiàn)在：全國(guó)三級(jí)以上綜合性醫(yī)院成立了康復(fù)醫(yī)學(xué)科，用多種形式開展康復(fù)人才培養(yǎng)，康復(fù)醫(yī)學(xué)隊(duì)伍不斷壯大，國(guó)家級(jí)、省級(jí)、地市級(jí)、縣級(jí)康復(fù)中心以及大量的社區(qū)康復(fù)機(jī)構(gòu)數(shù)量不斷增加，康復(fù)醫(yī)療服務(wù)能力不斷增強(qiáng)。

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A meta?analysis of clinical efficacy of a?lipoic acid joint epalrestat treat diabetic peripheral neuropathy

XIONG Yan

（Department of Traditional Chinese Medicine，Chongqing Three Groges Central Hospital，Chongqing404000，China）

Objective The effect of a?lipoic acid joint epalrestat in treating diabetic peripheral neuropathy was evaluated ob?jectively. Methods By retrieving CNKI，VIP，Wanfang Database，the randomized controlled trial with a?lipoic acid joint Epalrestat treatment was collected over the past decade.The quality of included studies were evaluated and the data was analyzed using the Co?chrane Collaboration software provides RevMan5.3.5，then assessed the effect of them. Results Seven randomized controlled trial（570 cases）were included.Efficiency of improving the symptoms of DPN in combination group was significantly higher（MD＝2.26，95%CI［1.56，3.25］，P＜0.000 1）.In improving nerve conduction velocity，the effect of combination group was better than the con?trol group. Conclusion The meta?analysis on this group shows that a?lipoic acid joint epalrestat can improve the clinical symptoms in patients with diabetic peripheral neuropathy，and the effects are better than control group in improving nerve conduction velocity.

A?lipoic acid；Epalrestat；Diabetic peripheral neuropathy

R587.2

A

1672?271X（2017）01?0058?04

10.3969／j.issn.1672?271X.2017.01.016

2016?10?15；

2016?12?22）

（本文編輯：葉華珍； 英文編輯：王建東）

404000 重慶，重慶三峽中心醫(yī)院中醫(yī)科

熊 燕.α?硫辛酸聯(lián)合依帕司他治療糖尿病周圍神經(jīng)病變臨床療效的Meta分析［J］.東南國(guó)防醫(yī)藥，2017，19（1）：58?61.