王輝輝

國際新藥進(jìn)入中國的腳步正在加快

下午5點，接受了新藥臨床試驗第四次用藥后，齊軍很快辦理好了所有手續(xù)，從中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院（以下簡稱中山腫瘤醫(yī)院）順利出院。

作為一名晚期肺癌患者，齊軍對新的治療手段保持著謹(jǐn)慎的樂觀。

“前面兩次用藥的結(jié)果都不錯，但愿今天這第三次檢查也能有一個好結(jié)果?！彼嬖V《瞭望東方周刊》。

就在4個月之前，齊軍還曾因大出血收到病危通知書，掙扎在死亡線上。如今他的信心和希望，來自于全球制藥巨頭美國默沙東公司的一款PD-1藥物，目前其正在中國進(jìn)行上市前的臨床試驗。

事實上，早在2014年，這款名為Keytruda（中文名：派姆單抗）的藥物就被美國食品藥品監(jiān)督管理局（以下簡稱FDA）授予“突破性治療藥物”資格，批準(zhǔn)用于治療局部晚期的或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。2016年10月，Keytruda獲得FDA批準(zhǔn)，用于治療肺癌患者。

在中國，像齊軍這樣罹患癌癥急需新藥的患者不在少數(shù)，而像他一樣能在生死存亡的緊急時刻，通過藥物臨床試驗，提前使用新藥，控制病情，延長生存周期的幸運兒則少之又少。

“在新的一年里，我們要繼續(xù)深化藥品器械醫(yī)療審評審批的制度改革，全面解決積壓的矛盾，進(jìn)一步激發(fā)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的活力?！?017年2月27日，國家食品藥品監(jiān)督管理總局局長畢井泉在全國兩會新聞發(fā)布會上公開講到。

一個事實是，國際新藥進(jìn)入中國的腳步正在加快，國產(chǎn)創(chuàng)新藥物的研發(fā)也在不斷加強(qiáng)，對于許多重癥患者來說，通過試藥獲得新生的機(jī)會正在增加。

嘗遍了所有的藥

2014年10月，偶爾咳幾聲的齊軍竟然在咳出痰中發(fā)現(xiàn)了血絲，一股不祥的預(yù)感向他襲來，讓他覺得情況可能不太好。

30日，齊軍到當(dāng)?shù)氐尼t(yī)院就診，被診斷為肺癌。醫(yī)生告訴齊軍，病情已經(jīng)發(fā)展到了中晚期，無法再通過手術(shù)治療了，只能化療。

對于剛過花甲之年的齊軍來說，這個消息無異于一個晴天霹靂，“當(dāng)時整個人一下子就懵掉了，不知道該怎么辦?！?/p>

由于錯過了最佳手術(shù)治療時期，齊軍的病情能不能得到有效控制，甚至能活多長時間，都要依靠化療藥物了。

根據(jù)自己的經(jīng)濟(jì)狀況，齊軍的首選用藥肯定是在醫(yī)保目錄的藥物。但是，藥物用上之后，醫(yī)生很快發(fā)現(xiàn)效果不好，建議換更好的藥。

“新藥不在醫(yī)保目錄，價格又很貴，好在效果還可以?！饼R軍告訴本刊記者。

懸著的心還未放下，齊軍很快就對新藥產(chǎn)生了耐受性，效果越來越不明顯。他不得不再換其他的藥。

幾次三番下來，齊軍幾乎試遍了市面上所有對癥的抗肺癌藥物，前后一共換了七八種藥。

盡管如此，還是發(fā)生了極為兇險的情況。2016年12月，齊軍服用了新?lián)Q的藥物之后，突然出現(xiàn)了大出血，當(dāng)時情況特別危險，搶救的過程中，醫(yī)院已經(jīng)下達(dá)了病危通知書。

為了有一個好的養(yǎng)病環(huán)境，齊軍甚至還曾跑到峨眉山上住了兩個月，并通過中藥調(diào)理身體，希望增強(qiáng)自身免疫力。

“可以說，從2014年查出來，兩年多的時間里，醫(yī)院換了好幾家，錢花了幾十萬，藥也基本上用遍了，但始終沒有找到效果顯著的治療方法?！睂Υ?，齊軍非常無奈。

事實上，在中國，每年都有70萬像齊軍一樣罹患肺癌的患者。他們中有超過66%之眾，在初診時就已經(jīng)失去手術(shù)機(jī)會，只能通過化學(xué)藥物控制病情，延長生存時間。

2013年，全國腫瘤登記中心發(fā)布的《2012中國腫瘤登記年報》顯示：肺癌居全國腫瘤登記地區(qū)惡性腫瘤發(fā)病第一位。

北京市腫瘤防治辦公室的公開資料則顯示：2012年北京市共報告肺癌新發(fā)病例8220例，占惡性腫瘤新發(fā)病例的20.39%。

“從上個世紀(jì)90年代中期開始，肺癌已經(jīng)成為中國發(fā)病率和死亡率都是最高的腫瘤?！敝袊R床腫瘤學(xué)會（CSCO）秘書長、中國人民解放軍第八一醫(yī)院副院長秦叔逵接受《瞭望東方周刊》采訪時稱。

對于眾多的肺癌病人來說，新藥是其生存的重大希望。

該不該信任新藥

就在齊軍束手無策的時候，一條新藥臨床試驗的消息傳來，令他重燃希望。

2016年12月的那次大出血發(fā)生之后，齊軍曾轉(zhuǎn)到四川大學(xué)華西醫(yī)院就醫(yī)。

“醫(yī)生了解到我的情況之后，建議我參加新藥臨床試驗，尋找新的有效藥物?！饼R軍說。

當(dāng)時除了試用新藥，已經(jīng)沒有其他的辦法了。

“與其等死，不如賭一把，死馬當(dāng)成活馬醫(yī)吧?！饼R軍抱著試一試的心態(tài)報名參加了華西醫(yī)院的一項新藥臨床試藥。

而就在此時，廣州的親戚告訴齊軍，中山腫瘤醫(yī)院一項已經(jīng)在境外上市的藥物正在做國內(nèi)上市前的新藥臨床試驗，建議他也去試試。

齊軍了解到，中山腫瘤醫(yī)院參與臨床試驗的Keytruda已在境外上市銷售，在香港就可以買得到。這大大減輕了他的顧慮。因此，他決定先去廣州試用更加安全、效果也更明確的新藥。

同樣罹患癌癥的張?zhí)m在更早的治療階段就遇到了這種機(jī)會。

2016年，張?zhí)m總覺得鼻子不太舒服，但也沒有太在意。“自己感覺平時身體挺好的，就以為是感冒了，吃了點藥?！彼嬖V《瞭望東方周刊》。

但鼻塞的問題一直不見好轉(zhuǎn)，張?zhí)m心里不免有些狐疑，于是就到醫(yī)院作了全面的身體檢查，結(jié)果被診斷是患了淋巴癌。

張?zhí)m的主治醫(yī)師告訴她，剛好有一款的新藥在腫瘤醫(yī)院的血液科作臨床試驗，通過微信公眾號“找藥神器”可以了解詳情及報名，非常適合她的病情。

第一次聽醫(yī)生介紹新藥臨床試驗時，張?zhí)m和家人非常猶豫，“擔(dān)心新藥本身不安全，也擔(dān)心新藥沒有效果耽誤了病情?！?/p>

但是醫(yī)生告訴張?zhí)m，雖然這在中國是一種新藥，還在做臨床試驗，沒有被批準(zhǔn)上市，但它在美國已經(jīng)非常成熟了。張?zhí)m最終決定參加臨床試驗。

招募難不難

對藥企來說，新藥臨床試驗申請通過之后，才能進(jìn)行志愿者的招募。通常，臨床試驗參與者的招募主要有兩種途徑，一種是通過醫(yī)生對相關(guān)患者的推薦，參與到臨床試驗中來。一般而言，承擔(dān)某一新藥臨床試驗的醫(yī)院，都是在試驗藥物所治療的病種方面有專業(yè)特長，病源充足，因此參與臨床試驗的醫(yī)生也會在接診的過程中，推薦合適的患者參加試驗。

另一種則是通過各種傳播渠道，面向大眾更廣泛地招募參與者，比如微博、微信、網(wǎng)站等自媒體；醫(yī)院的招募廣告；以及通過中介機(jī)構(gòu)進(jìn)行招募。

“能夠做成的臨床試驗，肯定都是按照計劃招滿的。但是因為創(chuàng)新藥針對的病種不同，有時招募也會碰到問題?！?阿斯利康（中國）臨床研究部總監(jiān)顧娟紅告訴本刊記者，因為單個藥企或醫(yī)院能夠觸及的資源有限，不少制藥公司會委托諸如上海捷信醫(yī)藥科技股份有限公司（以下簡稱捷信醫(yī)藥）這樣的第三方機(jī)構(gòu)，更廣泛地招募參與者。

實際上，對多數(shù)藥企來說，捷信醫(yī)藥這樣的第三方機(jī)構(gòu)能撬動更多的醫(yī)院醫(yī)生資源，也擁有更廣泛的患者數(shù)據(jù)庫資源，并且有更多傳播渠道資源。

秦叔逵強(qiáng)調(diào)，對于一些對人體損傷不大的藥物，各方會按照自愿參加的原則，招募一些健康的受試者，并支付一定的報酬。但是對于抗腫瘤類的藥物，本身具有一定的毒性，一般不會對健康人使用，除非已經(jīng)明確知道同類藥物或者之前的試驗證明其對正常人的身體影響不大。在臨床試驗開始前，與臨床試驗參與者相關(guān)的權(quán)益、安全和健康問題都需要經(jīng)過當(dāng)?shù)貍惱砦瘑T會的審查后才可開展。

“所以抗腫瘤類新藥的臨床試驗中，基本上沒有健康的受試者。且參與試藥的病人通常是經(jīng)過常規(guī)治療效果不好的，而新藥一般在安全性、有效性方面要明顯優(yōu)于傳統(tǒng)藥物?！鼻厥邋诱f。

而不管通過哪種途徑，并不是所有招募來的志愿者最終都能夠順利參加臨床試驗，還要看各項身體檢查指標(biāo)是否符合試驗的受試者入選標(biāo)準(zhǔn)。

“只有符合入選標(biāo)準(zhǔn)的志愿者才有機(jī)會參與試藥。這也是對受試者的生命健康負(fù)責(zé)?！鼻厥邋咏忉屨f。

臨床試驗也是一種治療方式

“許多參與臨床試驗的患者確實會有顧慮?！敝猩侥[瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科醫(yī)生方文峰在接受《瞭望東方周刊》采訪時稱。

在他看來，主要是因為社會普遍對臨床試驗缺乏必要的了解，尤其是當(dāng)醫(yī)生主動介紹病人參加時，很多人會錯誤地認(rèn)為是要把病人當(dāng)作“小白鼠”進(jìn)行試驗。事實上，在歐美國家臨床試驗已經(jīng)成為了一種新的治療方式。

“2014年我們招募過一個臨床Ⅰ期的項目，在中國招募12名健康的白人作試驗，一開始以為很難，沒想到我們接觸的外國人還挺愿意參與的，都是些普通人，像舞蹈老師、白領(lǐng)等等，甚至還有來中國玩的游客參與了這個項目?！苯菪裴t(yī)藥總經(jīng)理林峰告訴《瞭望東方周刊》，他本人目前也參與了上海第六人民醫(yī)院的脂肪肝臨床試驗。

“通過這次試驗，我對臨床試驗有了切身的體會，也真正地感受到了研究醫(yī)生無微不至的關(guān)懷和定期的隨訪提醒，而我自己的脂肪肝有了大幅改善。”林峰說，他還讓自己的兒子參與了自閉癥康復(fù)治療健康兒童對比組數(shù)據(jù)采集的臨床研究。

“兒子去了，接受了很多認(rèn)知評分，玩了不少玩具，也緊張地接受了腦電波的檢查。這是一個有趣的體驗，醫(yī)生發(fā)現(xiàn)兒子的精細(xì)能力有待提高時，還主動送給我們一些貼紙書，兒子很喜歡。我們也從更加專業(yè)的角度認(rèn)識了兒子，從而更好地幫助他成長。”他說。

捷信醫(yī)藥提供給本刊記者的數(shù)據(jù)顯示：少于1%的美國人正在參加臨床試驗，但72%美國人表示非常樂意參加。

方文峰也認(rèn)為，在腫瘤治療中，參加新藥臨床試驗應(yīng)該成為新的治療選擇。 美國NCCN癌癥治療指南對于任意腫瘤治療也是首先推薦參與臨床研究?！耙驗閷τ诎┌Y患者來說，能夠提前使用新藥，就是跟時間賽跑?！?/p>

對林峰來說，帶兒子參加臨床研究的目的，一方面是基于對臨床的認(rèn)知和對項目的好奇，另一方面也希望兒子能從小為醫(yī)學(xué)進(jìn)步作點貢獻(xiàn)。在他看來，人類生存壽命的延長和生活質(zhì)量的提升在很大程度上是由于醫(yī)學(xué)的進(jìn)展，甚至在某種程度上說是由于新藥的研發(fā)，而新藥的研發(fā)是離不開在少數(shù)特定人群作臨床試驗，從而證明藥物是安全有效的，繼而推廣到廣大人群，造福大多數(shù)。

“很難想象，沒有這些‘臨床試驗受試者的參與，我們的癌癥如何能攻克？我們將來老了，老年癡呆癥又如何能有效治療？”林峰說。

嚴(yán)格篩選受試者

而國家和醫(yī)院有一整套的程序和方法規(guī)避臨床試驗的風(fēng)險，確保試驗安全。

目前，在中國進(jìn)行臨床試驗的新藥包括國產(chǎn)的創(chuàng)新藥、仿制藥和在國外已經(jīng)得到驗證有效或已經(jīng)上市的新藥。

“按照我國的法律規(guī)定，即便是已經(jīng)在國外上市的藥在中國上市之前，也需要通過臨床試驗來證明同樣對中國患者有效?！鼻厥邋诱f。

按照有關(guān)規(guī)定，每款新藥在進(jìn)行臨床試驗之前，都必須向國家食品藥品監(jiān)督管理總局（以下簡稱國家食藥監(jiān)總局）提交臨床前研究資料，“這些資料包括藥品處方組成、制造工藝和質(zhì)量檢驗結(jié)果，首先確保其安全?！鼻厥邋咏忉尩?。

同時，具體的臨床試驗機(jī)構(gòu)也必須經(jīng)過國家藥品質(zhì)量監(jiān)控部門的批準(zhǔn)和認(rèn)定。

“目前能在硬件和軟件上同時滿足國家規(guī)定試驗要求的多數(shù)是醫(yī)療和科研水平都比較高的三甲醫(yī)院，能夠在試驗的過程中提供最大的安全保障?！鼻厥邋訌?qiáng)調(diào)。

藥品創(chuàng)新企業(yè)在新藥通過國家的臨床試驗審批之后，要在全國選擇多家臨床試驗中心，同時分期進(jìn)行臨床試驗。比如，目前默沙東公司正在全國39家具有臨床試驗資質(zhì)的醫(yī)院，開展關(guān)于Keytruda治療肺癌的臨床試驗。

“一般的臨床試驗分為三期，每一期的試驗?zāi)康亩疾煌?，有的?cè)重于測試藥品的安全性，有的側(cè)重于測試有效性?！狈轿姆褰忉尩?。

在發(fā)布臨床試驗志愿者招募書之前，承擔(dān)臨床試驗任務(wù)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)和藥企必須制定出詳細(xì)的試驗方案、試驗的監(jiān)查、稽查和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程以及試驗中的職責(zé)分工。

“試驗方案從試驗?zāi)康牡绞茉囌叩娜脒x標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)和剔除標(biāo)準(zhǔn)，選擇受試者的步驟，再到具體的給藥標(biāo)準(zhǔn)、臨床觀察和隨訪的操作規(guī)范、各項試驗數(shù)據(jù)的紀(jì)錄，都規(guī)定得非常詳細(xì)。而且每個參與試驗項目的醫(yī)生、護(hù)士都必須經(jīng)過培訓(xùn)。”方文峰介紹道。

以齊軍為例，他到中山腫瘤醫(yī)院報名參加臨床試驗之后，醫(yī)生對他的身體狀況進(jìn)行了全面檢查，詳細(xì)了解了此前的治療和用藥情況，認(rèn)為他符合PD-1的受試者入選標(biāo)準(zhǔn)，可以參與試驗。

“在這個過程中，有大量報名的志愿者會因為不符合入選標(biāo)準(zhǔn)而被排除。有時候可能幾千人里面才有一個人適合。”林峰告訴本刊記者。

免費的“餡餅”

在簽訂了臨床試驗知情同意書后，2017年1月30日，齊軍第一次接受試驗用藥。此后每隔21天，他都要到中山腫瘤醫(yī)院檢查腫瘤的變化情況，并按照協(xié)議要求，配合完成抽血化驗，并接受下一輪的藥品注射。

在整個試驗的過程中，試驗藥品和各項檢查都是免費的，每次抽血還會發(fā)幾百塊錢的營養(yǎng)補(bǔ)助。

“我們要求藥企不能因為試驗結(jié)束了就給受試者停止供藥。只要藥品對患者的病情繼續(xù)有效，試驗用藥就不會停?！狈轿姆鍙?qiáng)調(diào)。

到目前為止，齊軍已經(jīng)完成了第四次注射，前面的幾次都非常順利，檢查結(jié)果也很好，他又重新燃起了對生命的希望。

而張?zhí)m則已經(jīng)停止用藥，“現(xiàn)在我已經(jīng)感覺不到不舒服。停藥前的檢查結(jié)果顯示腫瘤已經(jīng)消失了。前兩天我剛做了第一次復(fù)查，還在等結(jié)果，我希望會好?！?/p>

對于經(jīng)濟(jì)條件一般的齊軍來說，臨床試驗的免費用藥，大大減輕了他的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

“住院幾天就花了1萬多元，再加上平時用的藥大部分不在醫(yī)保報銷范圍之外，壓力很大?！饼R軍告訴本刊記者，在前期兩年多的治療中，除去醫(yī)保報銷，他自己已經(jīng)花費了30多萬元，幾乎到了極限。

在齊軍看來，如果沒有臨床試驗的機(jī)會，即便是他知道了國外有效果特別好的新藥，自己也沒有能力去買。他向本刊記者透露，他的朋友也剛被診斷出患了同樣的病，“也是肺癌，他現(xiàn)在也在用Keytruda這個藥。”

但與齊軍不同的是，朋友家里經(jīng)濟(jì)條件要好一些，因此就托人自費從香港帶藥，每瓶（100克）2.9萬元。

“不知道多少瓶才能把病徹底治好，但這個花費肯定不低，如果自費我可能會承受不起?！饼R軍說。

張?zhí)m也向本刊記者表示，如果不是參加了新藥臨床試驗，獲得了免費用藥的機(jī)會，她的家庭也很可能會因病背上沉重的債務(wù)負(fù)擔(dān)。

（應(yīng)采訪者要求，齊軍、張?zhí)m為化名）